Teil Ⅱ: Biomarker für akute und chronische Nierenerkrankungen

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Die Fortschritte bei der Identifizierung dieser Serum- und Urin-Biomarker, die die tubuläre Gesundheit repräsentieren, wurden bei AKI umfassend untersucht und können das Serum-Kreatinin ergänzen, um das Patientenmanagement zu verbessern. Biomarker können den Anstieg des Serumkreatinins ergänzen und in einen mechanistischen Kontext stellen und das klinische Management von Nierenerkrankungen in verschiedenen Umgebungen verbessern (Abbildung 4).

Früherkennung eines subklinischen AKI nach einer Herzoperation.—Herzchirurgie ist eine der Hauptursachen für ischämische AKI bei Krankenhauspatienten und ist stark mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Das Serumkreatinin steigt jedoch spät im Krankheitsverlauf 48–72 h nach der Operation an und schränkt die Möglichkeiten zur Früherkennung und Intervention dieser Fälle von AKI ein. Die Sinnlosigkeit des Versuchs, Patienten nach Erkennung einer Nierenschädigung auf der Grundlage von Serumkreatinin zu behandeln, wurde mit dem Beginn der Behandlung eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls 48 Stunden nach Beginn der Ischämie verglichen. Präklinische Modelle haben globale Veränderungen in der renalen Genexpression während einer frühen ischämischen Verletzung gezeigt (79, 80), einschließlich der Produktion von Proteinen, die seitdem als Biomarker von AKI identifiziert wurden (81). Die Verwendung dieser Biomarker kann die klinische Fähigkeit erweitern, Fälle von Nierenschäden zu erkennen, die Risikostratifizierung verbessern und Einblicke in therapeutische Ziele geben (82). Biomarker für renale tubuläre Verletzungen, einschließlich IL-18, NGAL und KIM-1, die innerhalb von 6 h nach einer Herzoperation gemessen wurden, haben gezeigt, dass sie das AKI-Risiko lange vor dem Anstieg des Serumkreatinins vorhersagen. Zum Beispiel waren die höchsten Quintile der Serum-IL-18 innerhalb von 6 h nach der Operation sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit einem siebenfach erhöhten AKI-Risiko verbunden, verglichen mit den jeweils niedrigsten Quintilen (83, 84). In ähnlicher Weise waren die höchsten Quintile von Plasma-NGAL und Urin-KIM-1 mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AKI verbunden, verglichen mit dem ersten Quintil (angepasstes OR 5,0, 95-Prozent-KI: 1,6–15,3; angepasstes OR 4,8, 95-Prozent-KI : 1,6–14,6) (40, 83).

Cistanche-Kraut zur Behandlung chronischer Nierenerkrankungen

Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was associated with duration of AKI >7 Tage (adjustiertes OR 2,90, 95-Prozent-KI: 1,80–4,68) (87, 88). In ähnlicher Weise entwickelten diejenigen mit dem höchsten Quintil von Plasma-NGAL fast achtmal häufiger eine progressive AKI (OR 7,72, 95-Prozent-KI: 2,65–22,49) als diejenigen in den ersten beiden Quintilen. Das höchste Quintil von KIM-1 im Urin war auch mit einer längeren AKI-Dauer verbunden (angepasstes OR 2,3, 95-Prozent-KI: 1,51–3,53) (88). L-FABP war mit der Dauer von AKI assoziiert, und sowohl das vierte als auch das fünfte Quintil waren mit einer längeren Dauer von AKI assoziiert (angepasstes OR 1,77, 95-Prozent-KI: 1,17–2,67; angepasstes OR 1,92, 95-Prozent-KI: 1,26–2,93 ) (88).

Darüber hinaus haben diese Biomarker für tubuläre Verletzungen sogar das Potenzial gezeigt, eine langfristige Mortalität nach einer Herzoperation anzudeuten. Selbst bei Patienten ohne AKI war das höchste Tertil von IL-18 im Vergleich mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,0 Jahren [Interquartilbereich (IQR) 2,2 bis 3,6] verbunden mit dem ersten Tertil [adjustierte Hazard Ratio (HR) 1,23, 95-Prozent-KI: 1,02–1,48]. Dieser Effekt war bei Patienten mit perioperativem AKI verstärkt (angepasste HR 3,16, 95-Prozent-KI: 1,53–6,53) (89). In ähnlicher Weise war das höchste Tertil der perioperativen Urin-KIM-1 mit einer erhöhten Sterblichkeit (angepasste HR 1,83, 95-Prozent-KI: 1,44–2,33) bei denjenigen assoziiert, die keine AKI entwickelten, sowie bei denen, die eine AKI entwickelten (angepasste HR 2,01, 95-Prozent-KI: 1,31–3,1) (89). Diese Befunde können besonders kritisch sein, weil die Assoziation von Troponin mit Mortalität in Verbindung mit seiner Gewebespezifität ein wichtiger Bestandteil seiner Aufnahme in die Myokardinfarktdiagnose war (90). Angesichts der langen Latenzzeit zwischen einer Episode von Nierenschädigung und Mortalität kann es im Gegensatz zu einem Myokardinfarkt jedoch schwierig sein, eine Kausalität zu bestimmen. Nichtsdestotrotz legen diese Daten nahe, dass die Wiederherstellung der Serum-Kreatininspiegel möglicherweise nicht die verbleibende Verletzung und Fibrose in der Niere erfasst, die für eine erhöhte Morbidität und Mortalität prädisponiert. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass erhöhte Urin-Nieren-Biomarker für tubuläre Schäden, einschließlich 1 M, PIIINP und NGAL, unabhängige Risikofaktoren sowohl für kardiovaskuläre Erkrankungen als auch für die Mortalität über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 12,4 Jahren bei älteren Personen mit erhaltener Ausgangsnierenfunktion in a sind Fallkohortenstudie der Health, Aging, and Body Composition (ABC) Study (91).

Cistanche beugt Nierenschäden vor

Unterscheidung unterschiedlicher Ätiologien von AKI bei kardiorenalen und hepatorenalen Syndromen.—Eine Nierenschädigung im Rahmen eines kardiorenalen und hepatorenalen Syndroms (CRS, HRS) kann eine unterschiedliche zugrunde liegende Pathophysiologie haben. Sowohl kardiale Dysfunktion als auch Zirrhose können die Nierendurchblutung durch verringerten Vorwärtsfluss und erhöhte venöse Stauung verringern, was Patienten für eine prärenale Nierenschädigung und eine intrinsische Tubulusschädigung prädisponiert. Eine Vielzahl von Komorbiditäten und Behandlungen kann die Interpretation der Bedeutung steigender Serum-Kreatinin-Konzentrationen weiter erschweren. Biomarker für tubuläre Verletzungen haben sich als nützlich erwiesen, um diese unterschiedlichen pathologischen Prozesse zu unterscheiden.

Beispielsweise ist im Rahmen von CRS eine aggressive Diurese die Hauptstütze der Behandlung, um eine Stauung zu lindern und die kardiovaskuläre Hämodynamik wiederherzustellen, ist aber auch mit einem Anstieg des Serumkreatinins verbunden, einem Phänomen, das in der kardiologischen Literatur als Verschlechterung der Nierenfunktion bekannt ist und oft als AKI angesehen wird (92, 93). Aufgrund dieser wahrgenommenen Nierenschädigung, von der angenommen wird, dass sie mit unerwünschten Ereignissen einhergeht (94, 95), werden Diurese und zusätzliche Behandlungen häufig eingestellt (96). Ein Anstieg des Serum-Kreatinins muss jedoch nicht zwangsläufig mit einer intrinsischen Nierenschädigung und unerwünschten Folgen einhergehen. In einer prospektiven Kohortenstudie von Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zeigten diejenigen, die nach einer diuretischen Therapie eine AKI entwickelten, keinen signifikanten Anstieg der NGAL-Spiegel im Urin (97). Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Zusatzstudie der klinischen Studie Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF) unter Verwendung von Biomarkern der tubulären Gesundheit bei 283 Teilnehmern, die sich einer aggressiven Diurese unterzogen, dass eine Verschlechterung der Nierenfunktion nicht mit einem Anstieg der Biomarker einer Nierentubulusverletzung verbunden war , einschließlich NGAL und KIM-1, noch mit unerwünschten Folgen (98). Die Ergebnisse zeigten, dass der Anstieg des Kreatinins klinisch gutartige Infiltrationsveränderungen widerspiegeln könnte, und legen nahe, dass ein solcher Anstieg des Kreatinins möglicherweise nicht das Absetzen vorteilhafter Therapien rechtfertigt.

In ähnlicher Weise haben Biomarker die Fähigkeit, die Differenzialdiagnose bei Zirrhose zwischen den beiden häufigen Ätiologien HRS und akuter tubulärer Nekrose einzugrenzen. Die Fähigkeit, zwischen hepatorenaler Physiologie und intrinsischer tubulärer Verletzung zu unterscheiden, ist von entscheidender Bedeutung, da sich die Behandlungen erheblich unterscheiden. HRS kann mit der Wiederherstellung der Nierendurchblutung durch systemische Vasokonstriktortherapie zusätzlich zu einer intravenösen Albuminbehandlung und anschließender Lebertransplantation rückgängig gemacht werden. Im Gegensatz dazu sollten Patienten mit intrinsischer Tubulusverletzung mit Dialyse behandelt und für eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation in Betracht gezogen werden (99–102). Das derzeitige klinische Paradigma zur Diagnose von HRS basiert jedoch weitgehend auf Serumkreatinin. Biomarker der tubulären Gesundheit können Ursachen von AKI unterscheiden und schnellere Diagnosen und geeignete Behandlungen ermöglichen. In einer Studie an Patienten mit Zirrhose, die AKI entwickelten, waren die Urinspiegel von NGAL, IL-18 und L-FABP bei Patienten mit klinisch festgestellter akuter tubulärer Nekrose erhöht, nicht jedoch bei Patienten mit HRS oder prärenalen Ätiologien (103). Darüber hinaus wurden die höchsten Biomarkerwerte bei Patienten mit akuter tubulärer Verletzung gefunden, gefolgt von HRS bzw. prärenaler Azotämie, was mit der Physiologie des Ausmaßes der tubulären Verletzung übereinstimmt (100, 104). Die Kombination mehrerer Biomarker, darunter NGAL, L-FABP und IL-18, wurde auch bei der Diagnose des AKI-Typs bei Patienten mit Zirrhose bewertet, wobei die Wahrscheinlichkeit, dass eine akute tubuläre Verletzung diagnostiziert wird, schrittweise zunahm mit der Anzahl der Biomarker, die über den optimalen diagnostischen Grenzwerten lagen. Zum Beispiel hatten Patienten mit Zirrhose, die mindestens einen Biomarker über dem Cutoff-Level hatten, eine fünfmal höhere Wahrscheinlichkeit, eine akute tubuläre Verletzung zu haben, und Patienten mit allen positiven Markern hatten eine 13-mal höhere Wahrscheinlichkeit, eine akute tubuläre Verletzung zu haben (105).

Abgrenzung der Prognose von AKI bei Nierentransplantation verstorbener Spender.—Eine durch Ischämie-Reperfusionsverletzung verursachte AKI wird häufig bei verstorbenen Spendernieren beobachtet, die anschließend höhere Verwerfungsraten aufweisen. Angesichts des erheblichen Mangels an Nieren für die Transplantation ist die Rettung jeder lebensfähigen Niere unerlässlich. Das Serum-Kreatinin erfasst jedoch möglicherweise keine Nierenschädigung und liefert keine Informationen über die Leistung nach der Transplantation. Tatsächlich ergab eine Analyse einer Biopsieserie, dass mehr als 20 Prozent der Fälle von durch Biopsie nachgewiesener akuter tubulärer Verletzung nicht der Serumkreatinin-basierten AKI-Definition von Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) entsprachen (106). Biomarker der tubulären Verletzung können Aufschluss über die Qualität verstorbener Spendernieren geben. Beispielsweise zeigte eine Studie an verstorbenen Nierenspendern, dass das Serum-Kreatinin eine begrenzte Genauigkeit für die Diagnose einer akuten tubulären Nekrose hatte, während die NGAL-Spiegel im Urin die Diagnose einer akuten tubulären Verletzung übertrafen (107). Darüber hinaus können diese Biomarker der tubulären Gesundheit prognostische Informationen liefern. Eine große Studie an verstorbenen Spendern mit Nierenschädigung zeigte, dass erhöhte Harnspiegel von NGAL, KIM-1, IL-18 und L-FABP stark mit Spender-AKI assoziiert waren, aber nicht mit verzögerter Transplantatfunktion (107) . Interessanterweise berichtete die Studie, dass höhere Werte von Biomarkern für Nierenverletzungen mit höheren 6--Monats-eGFRs bei Empfängern mit verzögerter Transplantatfunktion assoziiert waren. Es wird angenommen, dass die schützenden Wirkungen der intrinsischen Nierenschädigung durch AKI auf eine ischämische Vorkonditionierung zurückzuführen sind, die die Hochregulierung von antiischämischen Mediatoren beinhaltet. In Übereinstimmung mit diesen Befunden wurde gezeigt, dass die ischämische Präkonditionierung in Mausmodellen über unterschiedliche Signalwege sowohl akuten als auch verzögerten Schutz vor renaler Ischämie-Reperfusionsschädigung bietet (108).

Darüber hinaus hat sich YKL{{0}}, ein Biomarker der adaptiven Reparatur nach Nierenverletzung, als zytoprotektiv im Rahmen einer Nierentransplantation erwiesen. Verstorbene Nierenspender mit den höchsten YKL-40-Spiegeln hatten nach 6 Monaten höhere eGFRs im Vergleich zu Patienten, deren Spender die niedrigsten YKL-40-Spiegel aufwiesen, nach Anpassung an Spender- und Empfängerfaktoren sowie den Grad der Nierenverletzung. Darüber hinaus hatten Empfänger mit den höchsten Spender-YKL-40-Spiegeln auch ein um 50 Prozent geringeres Risiko eines Transplantatversagens (angepasste HR 0.50, 95-Prozent-KI: 0,27–0,94) (109) .

Behandlung von CNE: CISTANCHE

Chronisches Nierenleiden

In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >25-prozentiger Rückgang der eGFR gegenüber dem Ausgangswert (111).

Wenn jedoch die Nierenfiltrationsreserve verloren geht, korrespondiert jede Schädigung der Niere mit einer zusätzlichen Abnahme der glomerulären Filtration, und daher kann das Serumkreatinin ebenso viele Informationen liefern wie Biomarker für tubuläre Verletzungen. Beispielsweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie an Teilnehmern der Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) mit CKD zu Studienbeginn, dass die KIM-1-, NGAL- und L-FABP-Spiegel im Urin in nicht angepassten Analysen signifikant mit dem Fortschreiten der CKD assoziiert waren; Sobald jedoch die Serum-Kreatinin-basierte eGFR und das Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis, zwei traditionelle Marker der Nierenfunktion, kontrolliert wurden, waren diese Biomarker nicht mehr unabhängig mit dem Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung assoziiert. Darüber hinaus verbesserte keiner der Biomarker die Risikostratifizierung des klinischen Modells für die CKD-Progression, was darauf hindeutet, dass Tubusverletzungs-Biomarker bei Patienten mit verminderter Nierenreserve möglicherweise nur begrenzt nützlich sind (112). Zusätzliche Studien an Personen mit CKD haben auch gezeigt, dass tubuläre Verletzungsmarker nicht zur Risikovorhersage des Krankheitsverlaufs beitragen, nachdem traditionelle Marker der Nierenfunktion berücksichtigt wurden (113–115).

Behandlung von CNE:Cistanche-Extrakt

Diabetische Nephropathie.-Diabetes ist ein Hauptrisikofaktor und die Hauptursache für CKD und ESRD. Allerdings haben 20–30 Prozent der Menschen mit Diabetes selbst unter optimaler Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern eine schnell abnehmende Nierenfunktion. Das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Diabetes ist multifaktoriell und kann unter anderem durch anhaltende Entzündungen, intrinsische tubuläre Verletzungen oder eine maladaptive Reparatur verursacht werden (116, 117), und Biomarker können helfen, die zugrunde liegenden Ursachen zu erkennen (Abbildung 5). Die Beantwortung dieser zentralen klinischen Frage mit Biomarkern der tubulären Gesundheit kann die Risikostratifizierung verbessern und eine wirksame Behandlung der fortschreitenden diabetischen Nierenerkrankung ermöglichen.

Beispielsweise wurde festgestellt, dass Biomarker für tubuläre Verletzungen mit Nierenerkrankungen bei Diabetikern assoziiert sind, was auf eine zugrunde liegende intrinsische tubuläre Verletzung hinweist. Plasma-KIM-1 wurde bei Probanden aus den Kohorten Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) und US Veterans Administration Nephropathy in Diabetes (VA-NEPHRON-D) gemessen. In der ACCORD-Kohorte wiesen diejenigen, die später eine CNE entwickelten, höhere KIM-1-Ausgangswerte auf. In ähnlicher Weise hatten in der VA-NEPHRON-D-Studie diejenigen, die später eine progressive CKD entwickelten, höhere Ausgangswerte (118). In diesen beiden Studien traten bei denjenigen mit dem höchsten Quartil von KIM-1-Konzentrationen mit größerer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf, verglichen mit denen im niedrigsten Quartil von KIM-1-Konzentrationen (119, 120).

In diesen beiden Kohorten wurde auch festgestellt, dass Plasma-TNFR1 und TNFR2 bei Patienten mit fortgeschrittener diabetischer Nierenerkrankung höher waren als bei Patienten mit der Erkrankung im Frühstadium zu Studienbeginn, und höhere Spiegel dieser beiden Zytokinrezeptoren prognostizierten eine Abnahme der eGFR, selbst nach Anpassung für Baseline-eGFR und Albuminurie (118). Diese Biomarker wurden mit einem Entzündungsweg in Verbindung gebracht, der eine anhaltende Endothelentzündung darstellt, eine bekannte Ätiologie der diabetischen Nierenerkrankung (121). In Übereinstimmung mit dieser Vorstellung wurde der TNF-Weg mit diabetischer Nierenerkrankung in Verbindung gebracht: Genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass Transkripte umgekehrt mit GFR korrelieren, die sich um TNF- gruppieren, das direkt auf Podozyten einwirkt, um die Entzündungskaskade über TNFRs zu verbreiten (122). Darüber hinaus haben mehrere Studien herausgefunden, dass Plasma-TNFR1 und TNFR2 mit dem Auftreten von diabetischer Nierenerkrankung und ESRD bei Diabetikern assoziiert sind (59, 60, 123, 124). Interessanterweise können TNFR1 und TNFR2 unterschiedliche Wege darstellen, aber die Nuancen werden noch aufgeklärt (125).

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass MCP-1 im Urin bei Patienten mit diabetischer Nephropathie signifikant erhöht ist, und diese Werte korrelieren signifikant mit Albuminurie beim Menschen sowie bei experimenteller diabetischer Nephropathie (126–129). In einer prospektiven Beobachtungsstudie an Patienten mit diabetischer Nephropathie waren die MCP-1-Spiegel im Urin mit Makroalbuminurie assoziiert und korrelierten mit der anschließenden Rate des eGFR-Abfalls über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von sechs Jahren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MCP-1 mit einer Krankheit im späteren Stadium assoziiert ist und möglicherweise einen Weg der maladaptiven Reparatur darstellt (130).

HIV-assoziierte chronische Nierenerkrankung.—HIV-infizierte Personen sind einem erheblichen Risiko einer Nierenerkrankung ausgesetzt, da bekannt ist, dass das Virus den Wirt aufnimmt und tubuläre Nierenzellen schädigt, selbst bei Patienten mit kontrollierter Virämie (131). Darüber hinaus weist die HIV-infizierte Bevölkerung zahlreiche metabolische und vaskuläre Komorbiditäten und behandlungsbedingte Risikofaktoren auf, die das Risiko einer Nierenerkrankung erhöhen. Serumkreatinin kann nicht zwischen den vielen potenziellen Ätiologien von Nierenerkrankungen unterscheiden, was die klinische Behandlung behindert. Biomarker für tubuläre Dysfunktion und Verletzung waren in diesem Zusammenhang besonders vielversprechend, um frühe, auf das Virus zurückzuführende Verletzungen zu erkennen. Zum Beispiel waren 1M-Spiegel bei Frauen, die mit HIV infiziert waren, sowohl mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion als auch mit der Sterblichkeit verbunden (132). Im Vergleich zu denjenigen mit den niedrigsten 1-Millionen-Werten hatten diejenigen mit den höchsten Werten ein erhöhtes Risiko, an CKD zu erkranken (angepasstes OR 2,1, 95 Prozent-KI: 1,3–3,4) und ein 2,7--faches Risiko einer Abnahme um 10 % in eGFR. Diese Korrelation in der CKD-Entwicklung und -Progression war getrennt vom 1,6--fach angepassten Mortalitätsrisiko, das sowohl die Ausgangsnierenfunktion als auch das Vorhandensein von Albuminurie berücksichtigte (132). Darüber hinaus war Urin-IL-18 in einer Kohorte der Women's Interagency HIV Study mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion im Laufe der Zeit verbunden. IL-18 war bei HIV-infizierten Frauen höher als bei nicht infizierten Frauen und war signifikant mit höheren HIV-RNA-Spiegeln und niedrigeren CD4-Zahlen, einem geringeren Anteil an Hepatitis-C-Infektionen und niedrigeren HDL-Cholesterinspiegeln assoziiert ( 133, 134). Ähnliche Ergebnisse mit IL-18 wurden auch in einer Querschnittsstudie mit 1.144 Männern der Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) berichtet, die erhebliche Erhöhungen von IL-18, KIM-1, PIIINP und Albumin/Kreatinin-Verhältnis bei HIV-infizierten Männern im Vergleich zu nicht infizierten Männern (135).

Diese Biomarker können auch Nierenschäden durch Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) identifizieren, ein weit verbreitetes antiretrovirales Mittel der ersten Wahl, von dem bekannt ist, dass es über proximale tubuläre Pathologien Nierenerkrankungen verursacht (136, 137). Querschnittsstudien haben gezeigt, dass die kumulative TDF-Exposition bei HIV-infizierten Männern, die in MACS eingeschrieben waren, unabhängig mit Erhöhungen der Konzentrationen von 1M, IL-18, KIM-1 und PIIINP im Urin, aber nicht mit Albuminurie, assoziiert war , was mit der Vorstellung übereinstimmt, dass TDF ein proximales tubuläres Toxin ist (138, 139). Diese Tubulusverletzungs-Biomarker können eine subklinische Verletzung vor dem Einsetzen einer offenkundigen, irreversiblen Erkrankung identifizieren und eine Nierenschädigung unterscheiden, die auf die Verwendung von TDF zurückzuführen ist. Laufende Arbeiten untersuchen die Fähigkeit von Biomarkermustern und -signaturen, verschiedene Ätiologien von Nierenschäden bei HIV-infizierten Personen zu erkennen.

Cistanche ist wirksam bei Nierenerkrankungen

ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN

Der Einsatz von Biomarkern in der Nephrologie hat erheblich an Zugkraft gewonnen; Es sind jedoch noch einige Schritte zu tun, bevor sie die Schwelle zur klinischen Anwendung überschreiten können. Da eine Vielzahl von Biomarkern der Nierengesundheit robuste Assoziationen mit unerwünschten Ergebnissen in verschiedenen klinischen Umgebungen gezeigt haben, haben sie begonnen, Licht auf einzigartige biologische Wege zu werfen, die Verletzungen und Reparaturen vermitteln. Die Untersuchung von Biomarkern in klinischen Modellen hat auch die Grenzen von Tiermodellen aufgezeigt, die die Komplexität sich überschneidender Komorbiditäten wie Diabetes, Bluthochdruck und Alterung nicht simulieren. Zukünftige Studien müssen Tiermodelle entwickeln, die eine solche Komplexität erfassen können. Dieses tiefere Verständnis kann zur Identifizierung und Individualisierung wirksamer therapeutischer Fenster und Ziele führen, die Verletzungen maximal begrenzen, die Reparatur fördern und Fibrose verhindern können, ohne eine angemessene Abwehr des Wirts zu behindern.

Diese Biomarker können als Hilfsmittel in klinischen Studien zur Bewertung neuartiger Therapeutika eingesetzt werden (Abbildung 6). Biomarker für tubuläre Verletzungen können in klinischen Studien verwendet werden, um die Population für echte Fälle von intrinsischer Verletzung im Vergleich zu hämodynamischen Verletzungen (als diagnostische Biomarker) anzureichern, Teilnehmer mit hohem Risiko für die damit verbundenen Ergebnisse auszuwählen (als prognostische Biomarker) und diejenigen zu identifizieren, bei denen dies der Fall sein könnte eher auf eine bestimmte Intervention ansprechen (als prädiktive Biomarker). Diese sensibleren und spezifischeren Metriken für die Studienregistrierung können die statistische Aussagekraft erhöhen, die erforderliche Stichprobengröße verringern und die Studienkosten senken. In einer Reihe von simulierten klinischen Studien, bei denen diagnostische Biomarker verwendet wurden, um Patienten mit hohem AKI-Risiko nach einer Herzoperation in die TRIBE-AKI-Kohorte aufzunehmen, zeigten die Forscher, dass die Studienkosten erheblich von 29 Prozent auf 64 Prozent gesenkt werden konnten, wobei der Kompromiss erforderlich war ein größerer Screening-Teilnehmerkreis und eingeschränkte Generalisierbarkeit (140). Wenn IL-18 und NGAL als Ergebnisse für eine simulierte Statinanwendung während der perioperativen Phase verwendet wurden, konnte AKI, definiert durch Erhöhungen von Biomarkern, signifikante Unterschiede in den Ergebnissen und renoprotektiven Wirkungen von Statinen erkennen, während AKI definiert durch Serum-Kreatinin konnte nicht (141). Diese Ergebnisse stellen in Frage, ob die zuvor fehlgeschlagenen Studien in der Nephrologie möglicherweise das falsche Ziel oder suboptimale Designs verwendeten.

Darüber hinaus können diese Biomarker als Sicherheitsbiomarker für die Überwachung von Toxizität oder Schaden in klinischen Studien verwendet werden. Tatsächlich hat die FDA gemeinsam mit ihren europäischen und japanischen Kollegen ein Panel von Urin-Biomarkern für Nierenschäden zugelassen, darunter KIM-1, Albumin, Gesamtprotein, Cystatin C, Clusterin, Kleeblattfaktor 3 und 1M zur Verwendung in präklinischen Nephrotoxizitätsmodellen (142–144).

Ähnlich wie die prädiktiven Biomarker, die das Feld der Therapeutika in der Onkologie vorangebracht haben, wie beispielsweise bei der Anwendung von Herceptin bei menschlichem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-positivem Brustkrebs, können gezielte Interventionen eine wichtige Rolle bei der wirksamen Behandlung von Nierenerkrankungen spielen Erkrankung. Beispielsweise kann ein Medikament, das über den Inflammasom-Komplex des nukleotidbindenden Oligomerisierungsdomänen-ähnlichen Rezeptorproteins 3 (NLRP3) auf den Apoptoseweg einwirkt, bei Patienten wirksam sein, bei denen dieser AKI-Weg aktiv ist. Ein Biomarker wie Urin-IL-18, der bei Aktivierung des NLRP3-Inflammasom-Signalwegs freigesetzt wird, könnte ein prädiktiver Biomarker für die Auswahl von Patienten für die Aufnahme in eine Studie mit einem solchen Medikament sein. Darüber hinaus können Personen mit diabetischer Nephropathie, die durch hohe TNFR1- und TNFR2-Spiegel verursacht werden, darauf hinweisen, dass entzündungshemmende Mittel zur Behandlung dieser Erkrankungen umfunktioniert werden könnten.

Um diese Ziele zu erreichen, ist weitere Arbeit erforderlich, um diese Nierenerkrankungssyndrome mit Biomarkern für tubuläre Verletzungen und anderen biologischen Daten weiter zu phänotypisieren. Um die vielfältigen Manifestationen vollständig zu erfassen und zuverlässig auf das Design klinischer Studien anzuwenden, werden neue Strategien erforderlich sein, die auf einem Panel mehrerer neuartiger Biomarker beruhen, möglicherweise als zusammengesetzter Biomarker-Score. Die laufende Forschung arbeitet daran, mit dieser Komplexität fertig zu werden, indem Methoden wie Metabolomics Profiling (145) und die Untersuchung zirkulierender microRNAs verwendet werden, von denen gezeigt wurde, dass sie sich bei verschiedenen Nierenerkrankungen spezifisch verändern (146). Darüber hinaus werden groß angelegte Anstrengungen unternommen, um genau diese Wege der Nierenerkrankung aufzuklären und zu verfolgen. Das laufende vom National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) finanzierte Kidney Precision Medicine Project (147) zielt darauf ab, Nierenbiopsien von AKI und CKD zu erhalten und einen Nierengewebeatlas zu erstellen, um Krankheitsuntergruppen mit Genetik, Transkriptomik und entsprechendem Plasma zu definieren und Urin-Biomarker. Die Verfügbarkeit dieser gewebebasierten Atlanten wird Vergleiche von Biomarkern mit dem wahren Goldstandard von Nierenbiopsien und die Entdeckung neuartiger Biomarker ermöglichen. Diese zukünftigen Studien könnten den robusteren Nutzen von Biomarkern aufdecken, die aufgrund von Vergleichen mit dem unvollkommenen Standard von Serumkreatinin möglicherweise suboptimal erschienen. Ähnlich wie im Bereich der Onkologie kann die molekulare Phänotypisierung aus dieser Ressource zu personalisierten Behandlungen für Patienten mit Nierenerkrankungen führen, die auf unterschiedlichen Krankheitssignaturen basieren. Zusammen mit diesen Entwicklungen werden neue statistische Ansätze benötigt, um die Genauigkeit von Biomarkern bei der Risikovorhersage zu bewerten, insbesondere wenn diese Marker mit dem unvollkommenen Goldstandard des Serumkreatinins verglichen werden. Darüber hinaus müssen Biomarker angesichts der großen Anzahl von Biomarkern, die jetzt verfügbar sind, möglicherweise zu zusammengesetzten Scores kombiniert werden, um die Vorhersagefähigkeiten zu verbessern und die Durchführbarkeit der Implementierung in die klinische Praxis zu verbessern (148–150).

Behandlung von Nierenerkrankungen: Cistanche

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mehrere vielversprechende Biomarker der Nierengesundheit, die am pathophysiologischen Mechanismus der Nierenschädigung beteiligt sind, das Potenzial zur Verbesserung der klinischen Behandlung von Nierenerkrankungen gezeigt haben. Diese Biomarker haben die Fähigkeit bewiesen, frühe Schäden zu erkennen, Verletzungen zu lokalisieren und das Fortschreiten, den Schweregrad und die damit verbundene langfristige Sterblichkeit der Krankheit vorherzusagen. Zukünftige Arbeiten sind im Gange, um biologische Wege zu charakterisieren, die die Nierenreparatur und das langfristige Überleben fördern, was die Entwicklung neuartiger Therapeutika auf dem Gebiet der Nephrologie beeinflussen könnte.

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