Teil Ⅰ Katalytische Antioxidantien in der Niere
Apr 19, 2023
Abstrakt
Reaktiver Sauerstoff und reaktiver Stickstoff stehen in engem Zusammenhang mit Nierenschäden, einschließlich akuter Nierenschädigung, chronischer Nierenerkrankung, hypertensiver Nephropathie und diabetischer Nephropathie. Daher sind Antioxidantien wichtig bei der Behandlung von Nierenerkrankungen. Katalytische Antioxidantien sind definiert als kleine Moleküle, die antioxidative Enzyme wie Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase nachahmen, von denen einige wirksame Entgifter von Lipidperoxiden und Peroxynitrit sind. Mehrere katalytische Antioxidantien haben sich in verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Krankheitsmodellen im Zusammenhang mit oxidativem Stress, einschließlich Nierenerkrankungen, als wirksam erwiesen. In diesem Artikel wird die Rolle antioxidativer Enzyme bei Nierenerkrankungen, die Klassifizierung katalytischer Antioxidantien und ihre derzeitige Verwendung bei Nierenerkrankungen untersucht.
Schlüsselwörter
Katalase; Glutathionperoxidase; Hyperventilieren; katalytische Antioxidantien; Niere;Cistanche-Vorteile.
Klicken Sie hier, um zu gelangenCistanche-Effekte auf die Niere
Einführung
Oxidativer Stress beschreibt das Ungleichgewicht zwischen der Bildung reaktiver Substanzen und der Abwehr von Antioxidantien, wenn die Redoxsignalisierung oder molekulare Schäden gestört sind. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und reaktive Stickstoffspezies (RNS) sind toxische Nebenprodukte des essentiellen Sauerstoffstoffwechsels in lebenden Organismen. Zu diesen freien Radikalen gehört Superoxid (O2-), Wasserstoffperoxid (H2O2), Stickoxid (NO-), Hydroxylradikale (OH-), Peroxynitrit (ONOO-) und Lipidperoxylradikale (LOO-). Während der Atmung wird intrazelluläres O2- wird endogen in Mitochondrien produziert, und ROS werden durch Komplexe in der Elektronentransportkette und durch teilweise reduzierte Metaboliten von molekularem Sauerstoff, die in biologischen Systemen gebildet werden, produziert. Eine übermäßige ROS-Produktion erfolgt durch die Aktivierung spezifischer oxidativer Enzyme, einschließlich Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidase (NOX), Xanthinoxidase, ungekoppelter Stickoxidsynthase (NOS) und Arachidonsäure metabolisierender Enzyme. ROS führt zu Schäden an zellulären Proteinen und Lipiden , Kohlenhydrate und DNA, was letztendlich zu einer zellulären Dysfunktion führt. Daher gelten sie seit jeher als wichtige Regulatoren vieler zellulärer Signalwege (Abbildung 1). Antioxidative Abwehrmechanismen sind komplex und kompartimentiert und können die ROS-Spiegel im Zytoplasma, in den Mitochondrien und im Zellkern unabhängig regulieren. In lebenden Systemen werden die ROS-Werte durch eine Vielzahl antioxidativer Enzyme reguliert, darunter Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), Glutathionperoxidase (GPx), Peroxiredoxin (Prx), Thioredoxin (Trx) und Cytochrom-C-Oxidase.
Abbildung 1. Schematischer Überblick über endogene Quellen von oxidativem Stress und antioxidativen Reaktionen bei Nierenschäden. Exogene (Umweltfaktoren wie Luft- und Wasserverschmutzung, Rauchen, Drogen und Strahlung) und endogene (normale Stoffwechselprozesse in lebenden Organismen) Quellen oxidativen Stresses erzeugen reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Endogen werden ROS als Produkte biochemischer Reaktionen in den Mitochondrien (Elektronentransportsystem; ETS), der Plasmamembran, dem Zytoplasma (einschließlich Peroxisomen und Lysozymen) und der Membran des endoplasmatischen Retikulums erzeugt. Das mitochondriale ETS, die Adenindinukleotidphosphatoxidase (NADPH), die Xanthinoxidase, die Myeloperoxidase und die endotheliale Stickoxidsynthase (eNOS) sind die Hauptquellen der zellulären ROS-Bildung. Eine wichtige Reaktion bei der Bildung freier Radikale sind die Fenton- und Fenton-ähnlichen Reaktionen zur Bildung von ROS, bei denen Fe2 plus und Cu plus mit H2O2 unter Bildung von OH reagieren. Zum Schutz und zur Reparatur der durch ROS verursachten molekularen Schädigung nutzen Zellen ein Abwehrsystem, das aus enzymatischen Antioxidantien besteht, darunter Superoxiddismutase (SOD), Katalase, Peroxidase und nichtenzymatischen Antioxidantien, die vom Glutathionsystem hergestellt werden. Der Hauptort der O2·−-Erzeugung ist die innere Mitochondrienmembran während ETS-Prozessen. Die Zersetzung von H2O2 in Wasser und Sauerstoff erfolgt durch SOD, das Glutathionsystem und Katalase (in dieser Reihenfolge). Überschüssige ROS verursachen Lipidperoxidation, Nitrooxidation, Glykoloxidation und oxidative DNA-Schäden, die zusammen Proteinveränderungen, DNA-Schäden, Zellalterung und Apoptose verursachen können. All diese Veränderungen führen schließlich zu Glomerulosklerose und tubulointerstitieller Fibrose.
Oxidativer Stress ist an der Pathogenese mehrerer Nierenerkrankungen beteiligt, darunter akutes Nierenversagen (AKI), chronisches Nierenversagen (CKD), hypertensive Nephropathie und diabetische Nephropathie. Daher sind Antioxidantien wirksame Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen. Katalytische Antioxidantien sind kleine Moleküle, die antioxidative Enzyme ähnlich wie SOD, CAT und GPx nachahmen, von denen einige als Entgiftungsmittel für Lipidperoxide und ONOO- wirken können. Da diese Verbindungen katalytisch wirken und nicht nur freie Radikale fangen, zeigen sie eine stärkere antioxidative Aktivität als andere Nahrungsergänzungsmittel. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Rolle antioxidativer Enzyme bei Nierenerkrankungen, die Klassifizierung katalytischer Antioxidantien und den aktuellen Stand ihrer Anwendung bei Nierenerkrankungen.
Antioxidative Enzyme und Nierenerkrankungen
Zellen verfügen über wichtige antioxidative Abwehrmechanismen, um sich vor den toxischen Schäden freier Radikale zu schützen. Antioxidantien können endogene oder exogene Quellen haben, wobei die endogene Synthese Enzyme und kleine Moleküle produziert oder die Nahrung wichtige exogene Abwehrkräfte bereitstellt. Abhängig von ihrer Aktivität können Antioxidantien als enzymatisch oder nicht-enzymatisch klassifiziert werden. Die wichtigsten enzymatischen Antioxidantien sind SOD, CAT und GPx. Zu den endogenen nicht-enzymatischen Antioxidantien gehören L-Arginin, Liponsäure, Coenzym Q10, Melatonin, Albumin und Harnsäure. Zu den exogenen nicht-enzymatischen Antioxidantien zählen Medikamente wie Ascorbinsäure (Vitamin C), Alpha-Tocopherol (Vitamin E), phenolische Antioxidantien, Lecithinöl und Acetylcystein. In der Niere sind auch mehrere Antioxidantiensysteme vorhanden, die das Nierengewebe und die damit verbundenen Zellen vor oxidativem Stress schützen.
Cistanche-Ergänzungsmittel
1. Superoxiddismutase und Nierenerkrankungen
Superoxidradikalanion ist eine potenziell schädliche Substanz, die durch die Ein-Elektronen-Reduktion von molekularem Sauerstoff während der Atmung entsteht. SOD ist das wichtigste antioxidative Enzymsystem und die meisten Organismen, die in der Gegenwart von Sauerstoff leben, exprimieren mindestens ein SOD. Das Ligandenmetall des aktiven Zentrums ermöglicht die Klassifizierung von SOD: Kupfer-Zink-SOD (Cu/Zn-SOD), Mangan-SOD (Mn-SOD), Eisen-SOD (Fe-SOD) und Nickel-SOD (NiSOD). SOD ist eine Gruppe von Metalloenzymen, die die Spaltungsreaktion zur Entgiftung von ROS katalysieren, wodurch die Spaltung von zwei O katalysiert wird2- um H zu erzeugen2O2und molekulares O2, die durch CAT in Wasser und Sauerstoff zerlegt werden.
SOD wird entsprechend seiner Lokalisierung in subzellulären Kompartimenten auch in drei Hauptisoformen unterteilt: SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) und SOD3 (extrazelluläres SOD, EC-SOD), die normalerweise in der Niere vorkommen .SOD1 ist konstitutiv im Zytoplasma und im Membranspalt von Mitochondrien vorhanden, während SOD2 in den Mitochondrien eukaryontischer Zellen vorhanden ist. SOD3 ist ein Cu/Zn-SOD, das in den extrazellulären Raum sezerniert wird. Von diesen drei SODs ist SOD1 in den meisten Geweben reichlich vorhanden und macht 60-80 Prozent der SOD-Aktivität im Nierengefäßsystem und etwa 30 Prozent der SOD-Aktivität im Nierengefäßsystem aus. SOD2 wird auch in den meisten Gewebezellen exprimiert, z Magen, Lunge, Skelettmuskel, Milz, Herz, Leber, Niere und Gehirn. SOD3 wird im Gefäßsystem, in der Niere, in der Lunge und im Herzen stark exprimiert. Obwohl SOD1 den höchsten Prozentsatz der renalen SOD-Aktivität ausmacht, sind die mit SOD2-Mangel und SOD1-Mangel verbundenen pathologischen Veränderungen schwerwiegender, da ROS und RNS hauptsächlich in Mitochondrien gebildet werden.
Alle drei SOD-Isoformen spielen eine entscheidende Rolle bei der Progression und Remission verschiedener Nierenerkrankungen. Mehrere experimentelle Studien liefern Hinweise darauf, dass die Entfernung oder Überexpression von Grasnarben durch Genmanipulation oder Medikamente den oxidativen Stress und die Schwere der Erkrankung bei AKI oder CKD verändern kann. Der Abbau von SOD1 führt zu einem signifikanten Anstieg der durch den Nuclear Factor Light Chain Enhancer (NF-κB) vermittelten renalen Signalübertragung und oxidativen DNA-Schäden in aktivierten B-Zellen. Tatsächlich war die Nierenfunktion nach einer Verletzung durch renale Ischämie-Reperfusion (I/R) bei SOD1-Knockout-Mäusen stark eingeschränkt, und die Behandlung mit rekombinantem humanem SOD1 reduzierte die ROS signifikant und verbesserte die Nierenfunktion durch Verringerung des Tumornekrosefaktors (TNF) und des Interleukins (IL){ {7}}-Spiegel in Nieren-I/R-geschädigtem Gewebe. Bei Mäusen mit einseitiger Harnleiterobstruktion (UUO) verstärkte ein SOD1-Mangel die salzempfindliche Hypertonie und die tubulointerstitielle Fibrose, wohingegen bei Mäusen mit einseitiger Harnleiterobstruktion b eine SOD1-Überexpression oder eine chronische Temporallappenbehandlung diese Befunde zunichte machte. sOD1 moduliert auch den mikrovaskulären Umbau der Nieren, die Reaktivität kleiner Arterien und die Empfindlichkeit gegenüber Angiotensin II (Ang II). sOD1-Knockout-Mäuse zeigten während der Ang-II-Infusion einen erhöhten Blutdruck und einen verringerten Durchmesser der afferenten kleinen Arterie, wohingegen diese Veränderungen bei transgenen SOD1-Mäusen abgeschwächt waren. Bei der diabetischen Nephropathie verstärken fortgeschrittene Glykosylierungsendprodukte (AGEs) den oxidativen Stress durch die NOX-Erzeugung von ROS in Mitochondrien, und Wechselwirkungen zwischen AGEs und Rezeptoren für AGEs (RAGE) verstärken die Auslösung der damit verbundenen Signalübertragung. Antioxidative Enzyme wie SOD und CAT hemmen die altersbedingte ROS-Produktion. Im Vergleich zu diabetischen Kontrollmäusen zeigten transgene SOD1-db/db-Mäuse und mit STZ-Streptozotocin behandelte transgene SOD1-Mäuse eine verringerte Proteinurie, die Expression von transformierendem Wachstumsfaktor (TGF)- 1 und Kollagen IV sowie eine Expansion der Thylakoidmatrix und verringerte Marker von oxidativen Stress.
Es wurde berichtet, dass eine SOD2-Dysfunktion eine Nierenfunktionsstörung, tubulointerstitielle Fibrose, Entzündungen und Nierenapoptose verschlimmert. Parajuli et al. fanden heraus, dass nierenspezifische Mäuse mit SOD2--Mangel leichtere und kleinere Nieren hatten als Wildtyp-Mäuse mit erhöhtem oxidativem Stress und tubulärer Schädigung, einschließlich distaler tubulärer Dilatation, Bildung von Proteinablagerungen und Schwellung der distalen tubulären Epithelzellen. Bei einer Nieren-I/R-Verletzung war die SOD2-Expression in der distalen Niereneinheit verringert und die Nierenfunktion verschlechterte sich bei SOD2-Knockout-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen. In einem Rattenmodell für radiokontrastinduzierte AKI erhöhte die rekombinante SOD2-Vorbehandlung die SOD-Aktivität signifikant und verbesserte die verminderte Nierenfunktion und tubuläre Nekrose. Darüber hinaus führte eine salzreiche Ernährung bei Mäusen mit Grasnarbenmangel zu einem signifikanten Anstieg des arteriellen Drucks und der Albuminausscheidung im Urin durch die Hochregulierung von NOX und die Aktivierung von NF-κB. Eine andere Studie zeigte auch, dass ein SOD2-Mangel interstitielle Entzündungen verschlimmert und Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Verletzungen und salzempfindliche Hypertonie beschleunigt, insbesondere bei älteren Mäusen. Der von diesen Autoren vorgeschlagene Mechanismus für die beeinträchtigte mikrovaskuläre Funktion besteht darin, dass ein SOD2-Mangel den O erhöht2--niveaus und beeinträchtigt den Fluss und die durch Agonisten induzierte Vasodilatation in isolierten Mesenterialarterien.
Übermäßiger mitochondrialer O2- Die Produktion und die damit verbundene mitochondriale Dysfunktion sind mit der Pathogenese der diabetischen Nephropathie verbunden. Mehrere Experimente haben über eine verringerte SOD2-Aktivität in Tiermodellen der diabetischen Nephropathie Typ 1 und Typ 2 berichtet. Im Gegensatz dazu berichteten andere Studien über keinen signifikanten Unterschied in der SOD2-Expression zwischen Diabetiker- und Kontrollmäusen. Dugan et al. fanden einen erhöhten renalen ROS bei diabetischen Mäusen mit SOD2--Mangel, fanden jedoch keine Hinweise auf eine erhöhte Proteinurie oder eine Thylakoid-Stroma-Expansion. Daher ist die Rolle von SOD2 bei diabetischer Nephropathie umstritten und weitere Studien sind erforderlich, um den Mechanismus der SOD2-Aktivität bei diabetischer Nephropathie zu bestimmen.
Wie bei SOD1 und SOD2 wurden in mehreren Studien SOD3-Knockout-Tiermodelle verwendet, um die Rolle von SOD3 beim Schutz oder der Beschleunigung von Nierenschäden als Reaktion auf oxidativen Stress zu demonstrieren. Nach dem Abschneiden der Nierenarterie bei SOD3-Knockout-Mäusen führt die Behandlung mit Ang II zu einem erhöhten Blutdruck und induziert eine endotheliale Dysfunktion, und die Behandlung mit rekombinantem SOD3 senkt selektiv den Blutdruck bei hypertensiven SOD3-Knockout-Mäusen [44]. Eine andere Studie berichtete, dass SOD3 überwiegend im proximalen Tubulus lokalisiert ist und zusammen mit Erythropoietin (EPO) lokalisiert ist. Im Vergleich zu Kontrolltieren zeigten Hypoxie-exponierte SOD3-Knockout-Mäuse einen geringeren Anstieg der EPO-Spiegel und eine geringere Akkumulation des nuklearen Translokations-Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-1. In Übereinstimmung mit diesem Befund verzögerte die SOD3-Deletion die Wiederherstellung des renalen Blutflusses nach renaler Ischämie und erhöhte die tubuläre Nekrose und die Bildung tubulärer Zylinder nach Reperfusion signifikant. SOD3-Knockout-Mäuse zeigten auch eine erhöhte Proteinurie, Nierenfibrose und Podozytenschädigung nach Adriamycin-Behandlung, einem experimentellen Modell der fokalen Erkrankung Segmentale Glomerulosklerose (FSGS), ein Befund im Zusammenhang mit dem NOX2- und -Catenin-Signalweg, war mit einer Hochregulierung der NOX2- und -Catenin-Signalwege verbunden. Daher spielt SOD3 eine entscheidende Rolle beim Nierenschutz bei einer Vielzahl von Nierenerkrankungen.
Herba Cistanche
Um die Rolle von SOD-Isoformen bei diabetischer Nephropathie zu beurteilen, haben Fijuta et al. untersuchten die SOD-Aktivität und die SOD-Isoform-Expression in der Niere eines diabetischen Mausmodells und stellten fest, dass SOD1 und SOD3 in diabetischen Nieren herunterreguliert waren, SOD2 jedoch nicht. Dieselbe Gruppe berichtete über die Verwendung von SOD1-- und sod3-Knockout-Diabetikermäusen, um die einzigartige Rolle von SOD-Isoformen bei diabetischer Nephropathie zu bestätigen. Sie kamen zu dem Schluss, dass bei diabetischen C57BL/6-Akita-Mäusen ein SOD1-Mangel, aber kein SOD3-Mangel den renalen O2 - erhöht und eine erhebliche Nierenschädigung verursacht – und dass SOD1 eine wichtigere Rolle als SOD3 bei der Pathogenese von Diabetikern spielt Nephropathie. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass SOD3 eine unabhängige Rolle beim Schutz vor diabetischer Nephropathie spielt. Unsere Studie zeigte, dass die SOD3-Expression in den glomerulären und tubulären Regionen von db/db-Mäusen nach rekombinanter humaner SOD3-Supplementierung signifikant erhöht war. In Tiermodellen der diabetischen Nephropathie Typ 1 und Typ 2 verbesserte die rekombinante humane SOD3-Supplementierung die Expression von SOD3 durch Hemmung der Phosphorylierung von ROS und der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK)1/2 oder dem intrarenalen 5'-Amp-aktivierten Proteinkinase-Peroxisomen-Proliferator -aktivierter Rezeptorkoaktivator (PGC)-1 -Kernfaktor Erythroid 2-verwandter Faktor (Nrf)2 Aktivierung von Signalwegen zur Verbesserung der diabetischen Nephropathie. Daher sind weitere Experimente erforderlich, um die unabhängige Rolle von SOD3 beim Schutz vor diabetischer Nephropathie aufzuklären.
2. Katalase und Nierenerkrankungen
CAT ist ein 240 kDa großes Häm-haltiges homotetrameres Protein, das sich hauptsächlich im Peroxisom befindet und in Leber, Lunge und Niere reichlich vorhanden ist. In der Niere ist CAT hauptsächlich im Zytoplasma der proximalen Tubuli des paramedianen Kortex verteilt und wird in den proximalen Tubuli des oberflächlichen Kortex weniger exprimiert. Andererseits ist CAT nicht in den Glomeruli, distalen Tubuli, Kollateralen von Hench oder Sammelrohren vorhanden. Ein CAT-Mangel führt zu einer Überexpression von mitochondrialen ROS und einer funktionellen mitochondrialen Schädigung. CAT reduziert das von SOD produzierte H2O2 zu Sauerstoff und Wasser. Obwohl CAT H2O2 effizient reduziert, ist seine Rolle bei der Regulierung von H2O2 möglicherweise nicht von zentraler Bedeutung, da es hauptsächlich im Peroxisom lokalisiert ist.
Es wurde berichtet, dass ein CAT-Mangel die tubulointerstitielle Fibrose und die Lipidperoxidationsprodukte tubulointerstitieller Läsionen bei UUO-Mäusen erhöht. Kobayashi et al. zeigten, dass CAT die Nierenfunktion reduziert und die fortschreitende Nierenfibrose beschleunigt, indem es den Epithel-zu-Mesenchym-Übergang der Restnieren bei 5/6 nephrektomierten Mäusen hochreguliert. Darüber hinaus führten Adriamycin-behandelte Mäuse mit Blutverlust im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen zu schwerer Proteinurie, beschleunigter Glomerulosklerose und tubulointerstitieller Fibrose sowie einer erhöhten Lipidperoxidationsakkumulation.
Bei diabetischer Nephropathie hemmte die proximale Tubulus-spezifische CAT-Überexpression bei STZ-behandelten diabetischen Mäusen und db/db-Mäusen die renale ROS-Erzeugung und tubuläre interstitielle Fibrose sowie abgeschwächtes Angiotensinogen, p53 und proapoptotisches Bcl-2--assoziiertes x-Protein (BAX). ) Genexpression. In Übereinstimmung mit diesen Studien senkte die CAT-Überexpression bei Akita-Mäusen den systolischen Blutdruck signifikant, indem sie das intrarenale Renin-Angiotensin-System (RAS) regulierte, das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) 2 steigerte, die ACE- und Angiotensinogen-Expression hemmte oder den Kernfaktor Erythroid aktivierte 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2)-Häm-Oxygenase (HO)-1-Signalweg. Godin et al. verwendeten proximale Tubulus-spezifische CAT- und/oder Angiotensinogen-transgene Mäuse, um den Zusammenhang von CAT und intrarenaler RAS-Wirkung bei der Entwicklung von Bluthochdruck und Nierenschäden zu bestätigen. Ein anderer Forscher berichtete auch, dass ein CAT-Mangel die diabetische Nephropathie beschleunigt, indem er die Peroxisomen-/Mitochondrien-Biogenese und die Fettsäureoxidation beeinträchtigt. Somit spielt endogenes CAT eine wichtige Schutzfunktion bei diabetischer Nephropathie, indem es den intrarenalen RAS- und Peroxisomenstoffwechsel reguliert und oxidativen Stress reduziert.
3. Glutathionperoxidase und Nierenerkrankungen
Noch ein H2O2 Der Fänger GPx wandelt Peroxide und OH- in ungiftige Substanzen um, indem er reduziertes Glutathion (GSH) zu Glutathiondisulfid (GSSG) oxidiert, das dann durch Glutathionreduktase über NADPH zu Glutathion reduziert wird. GPx arbeitet mit CAT zusammen, um H abzubauen2O2zu H2O und oxidiert Glutathion, das dann durch Glutathionreduktase reduziert wird. GPx benötigt GSH als Wasserstoffdonor, um H zu katabolisieren2O2zu Wasser und Sauerstoff und benötigt Selen (Se) als Cofaktor, um an der Reaktion mit Peroxiden teilzunehmen.
Das GPx ist ein tetrameres Protein, in dem jedes Monomer ein Se-Atom an der katalytischen Stelle enthält. Jedes Monomer enthält Selenocystein, wobei der Schwefel im Cystein durch Selen (R-SeH) ersetzt wurde. Während des gesamten Katalysezyklus reagiert Selenol (Protein Se-) mit Wasserstoffperoxid (H2O2oder Lipidwasserstoffperoxid, LOOH) zur Herstellung von Selenit (Protein-SeOH). Selenige Säure regeneriert Selenol über zwei GSHs, die schließlich zu GSSG und LOOH oxidiert werden. LOOH wird zum entsprechenden Lipidalkohol (LOH) reduziert.
Bisher wurden bei Säugetieren acht verschiedene GPx identifiziert; Allerdings enthalten nur fünf Isoformen Selenocystein und erfordern die Verwendung von Glutathion als reduzierendem Cofaktor, um die Reduktion von H2O2 und LOOH zu katalysieren (GPx 1-4 und 6). In der Niere finden sich große Mengen an GPx in den proximalen und distalen Tubuli sowie in den glatten Muskelzellen der Nierenarterien. Unter den GPx-Isoformen werden GPx1 und GPx4 hauptsächlich in Podozyten und Thylakoidzellen exprimiert; GPx3 wird in der Basalmembran der proximalen und distalen Tubuli der Nierenrinde produziert; GPx2 und GPx5 werden in der Niere nicht nachgewiesen. GPx1, das am frühesten identifizierte Gen, weist eine hohe Expression auf und seine Rolle bei der Reduzierung von oxidativem Stress wurde umfassend nachgewiesen. GPx1 kommt überwiegend in normalen Nieren vor und ist für 96 Prozent der renalen GPx-Aktivität verantwortlich. Esposito et al. zeigten, dass GPx1 in den Mitochondrien der Nierenrinde reichlich exprimiert wird und dass ein GPx1-Mangel das Körpergewicht reduziert und einen endogenen, altersabhängigen Rückgang der gesamten Zellfunktion verschlimmert. Daher wird angenommen, dass die Regulierung von renalem GPx1 eine wichtige Rolle beim Schutz der Niere vor oxidativem Stress spielt.
Cistanche-Extrakt
In mehreren früheren Studien wurden die nephroprotektiven Wirkungen von GPx1 bei Nierenerkrankungen untersucht. Die Hemmung des GPx1-Gens verschlimmert die kokaininduzierte AKI durch Hemmung des Phosphoinositidkinase (PI3K)-Akt-Signalwegs zur Aktivierung des Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptors (AT1R). Darüber hinaus wird GPx1 Überexpression verbessert oxidativen Stress und mitochondriale ROS bei älteren Mäusen, indem sie die Glomerulosklerose abschwächt [74]. Bei diabetischer Nephropathie haben Chiu et al. berichteten, dass die GPx-Spiegel im Plasma und Urin bei Patienten mit diabetischer Glomerulosklerose signifikant niedriger waren als bei Patienten ohne Glomerulosklerose und dass die glomeruläre GPx-Expression bei diabetischen Ratten geringer war als bei normalen Kontrollratten. GPx1--defiziente Diabetikermäuse zeigten jedoch ein ähnliches Ausmaß an oxidativem Schaden, glomerulärem Schaden und Nierenfibrose wie diabetische Kontrollmäuse, und der GPx1-Mangel wurde nicht endogen durch einen Anstieg von CAT oder anderen GPx-Isoformen in den frühen Stadien des Diabetikers kompensiert Nephropathie. Eine erhöhte GPx-Aktivität und GPx-Carboxylierung gingen nicht mit einer erhöhten GPx-Expression in den Nieren junger diabetischer Mäuse einher. Auch die Expression und Aktivität von GPx1 und GPx4 unterschied sich in den Nieren alter diabetischer und nicht-diabetischer Mäuse nicht. Im Gegensatz dazu haben Chew et al. zeigten, dass ein GPx1-Mangel die Proteinurie bei diabetischen ApoE/GPx1-Double-Knockout-Mäusen erhöhte, was mit einer erhöhten glomerulären Thylakoidmatrixexpansion und einer Hochregulierung von Entzündungs- und Fibrosemediatoren verbunden war. Daher bleibt die nephroprotektive Wirkung von GPx1 bei diabetischer Nephropathie ungewiss.
GPx3 ist ein extrazelluläres antioxidatives Selenoprotein, auch bekannt als Plasma-GPx. GPx3 wird hauptsächlich im äußeren Lumen der Nierenbasis synthetisiert und bindet an die Basalmembran der Nierenrindenepithelzellen. GPx3 bindet über den Blutkreislauf auch an die Basalmembran extrarenaler Epithelzellen im Magen-Darm-Trakt, in der Lunge und im Nebenhoden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein durch eine Nierenschädigung verursachter GPx3-Mangel die distalen Organe beeinträchtigen kann. In einem chirurgisch induzierten CKD-Modell verringert ein GPx3-Mangel die Überlebensrate erheblich und fördert eine linksventrikuläre Dysfunktion, da die Ansammlung von ROS die Entzündungssignale und die Thrombozytenaktivierung verstärkt. Somit könnte GPx3 eine wichtige Rolle beim Crosstalk zwischen der Niere und anderen Organen spielen.
Kürzlich wurde berichtet, dass Ferroptose, ein eisenabhängiger programmierter Zelltod, der durch die Anreicherung von Lipidhydroperoxiden in tödlichen Mengen gekennzeichnet ist, an der Pathophysiologie mehrerer Nierenerkrankungen beteiligt ist. GPx4 ist das Hauptenzym, das Ferroptose blockiert, und GPx4-Inhibitoren induzieren Ferroptose Zelltod durch Bindung und Inaktivierung von GPx4. GPx4-Mangel verschlimmert auch AKI, indem es den intrazellulären LOOH erhöht und den durch Eisen verursachten Zelltod fördert, der AKI verschlimmert; Lipostatin-1 verhindert eine durch GPx4-Depletion verursachte Nierenschädigung. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte bei diabetischen Mäusen deutlich erhöhte Werte des Acyl-Coenzym-A-Synthase-Langkettenfamilienmitglieds 4 (ACSL4) und deutlich verringerte GPx4-Werte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein Eisenabbau an der Pathogenese der diabetischen Nephropathie beteiligt ist [85] . Bisher gab es keinen Zusammenhang zwischen GPx2 und GPx5 und Nierenerkrankungen.
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Yu Ah Hong1und Cheol Whee Park1,2,
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