Methoden zur Generierung und Bewertung von Zebrafischmodellen menschlicher Nierenerkrankungen, Teil 2

Histologische Analyse

Die Mutanten zeigen möglicherweise nicht immer ausreichend aussagekräftige morphologische Veränderungen. Eine histologische Analyse dieser Embryonen oder Organe der Erwachsenen kann erforderlich sein, um den Unterschied zwischen mutierten und wildtypischen Tieren festzustellen. Histologische Analysemethoden sowohl für Larven als auch für erwachsene Zebrafische sind gut etabliert und können im Hochdurchsatzverfahren durchgeführt werden (Sabaliauskas et al., 2006). Zebrafischembryonen oder erwachsenes Gewebe können in Paraffin oder JB-4-Harz eingebettet werden, gefolgt von Mikrotomschnitten, um die Gewebearchitektur zu untersuchen (Sullivan-Brown et al., 2011; Copper et al., 2018). Kryoschnitte können auch bei Zebrafischembryonen durchgeführt werden (Ferguson und Shive, 2019). Diese Gewebeschnitte werden dann für Immunfluoreszenzfärbungen, immunhistochemische Untersuchungen oder H&E-Färbungen verwendet. Die H&E-Färbung erwachsener Nierenschnitte zeigte, dass die apikale Seite des proximalen Tubulus dunkelrosa gefärbt war und ein breites Lumen aufwies, während der distale Tubulus eine hellrosa Färbung mit schmalem Lumen aufwies, was deutlich das unterschiedliche Färbemuster zwischen den Segmenten markierte ( McCampbell et al., 2015). Die Periodic Acid-Schiff (PAS)-Färbetechnik, die Polysaccharide in Geweben nachweist, hat eine Affinität zum Bürstensaumepithel des proximalen Tubulus (McCampbell et al., 2015; McKee und Wingert, 2015). Methenaminsilber färbt die Basalmembranen und kann zur Färbung der Basalmembranen von Nierentubuli und Glomeruli verwendet werden (McCampbell et al., 2015). Ein AKI-Modell von Zebrafischen durch Gentamicin-Insult zeigte eine Abflachung des Epithels, einen Verlust des apikalen Bürstensaums, eine röhrenförmige Ausdehnung und eine Ansammlung von Ablagerungen im Lumen, was den Nutzen der Histologie bei der Analyse von Zebrafisch-Krankheitsmodellen unterstreicht (Cianciolo Cosentino et al., 2013). .

In den letzten Jahren hat die Forschung zur Verwendung von Stammzellen und einem chinesischen Kräuterheilmittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen große Aufmerksamkeit erlangt. Der Hauptmechanismus der beiden Therapien besteht darin, die Reparatur verletzter Nierengewebe zu fördern und diese zu schützenverbleibende Nierenfunktionen.

Das chinesische Kräuterheilmittel Cistanche wird in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetztchronische Nierenerkrankungenseit antiken Zeiten. Es wird berichtet, dass Cistanche das Potenzial hat, Entzündungen zu reduzieren,Nierenfibrose reduzierenund fördern die Synthese extrazellulärer Matrixkomponenten. Es hat sich herausgestellt, dass diese Effekte auf seine bioaktiven Bestandteile zurückzuführen sind, darunter viele phenolische Substanzen, Triterpenoide und Cumarine.

Andererseits hat die Stammzelltechnologie eine Revolution in der medizinischen Praxis ausgelöst. Untersuchungen haben gezeigt, dass Stammzellen sich in verschiedene Arten von Nierenzellen differenzieren und therapeutische Aktivitäten durchführen können, darunter den Schutz des verbleibenden funktionsfähigen Nierengewebes, die Verlangsamung der Gewebefibrose und die Reparatur von SchädenNierengewebe.

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Letztendlich könnte die Kombination traditioneller chinesischer Medizin mit moderner Wissenschaft der Schlüssel zur Behandlung verschiedener Krankheiten seinNierenerkrankungen. Diese Strategie wurde von der medizinischen Gemeinschaft nach und nach akzeptiert und Studien haben bereits gezeigt, dass die kombinierte Therapie vonCistancheund die Behandlung mit Stammzellen kann die Sterblichkeitsrate bei Nierenerkrankungen erheblich senken.

Abschließend ist die Verwendung vonCistancheund Stammzellenbehandlung bei der Behandlung von Nierenerkrankungen weist großes Potenzial auf und bedarf weiterer Forschung. Die kombinierte Therapie beider Behandlungen könnte eine verbesserte Behandlungsoption für Menschen mit Nierenerkrankungen darstellen.

Identifizierung von Pronephros-Segmentierungsdefekten

Der Pronephros ist in verschiedene Segmente unterteilt, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. Der Mechanismus hinter dieser Segmentierung ist nicht klar geklärt, obwohl viele Transkriptionsfaktoren als Regulatoren der Segmentierung identifiziert wurden. Die Unterschiede im Segmentmuster lassen sich leicht durch WISH-Analyse mit Ribosonden identifizieren, die verschiedene Segmente des Pronephros gezielt markieren. Die genaue Position der Pronephros-Segmente kann durch die Implementierung einer doppelten In-situ-Hybridisierung segmentspezifischer Marker und einer Antisense-Ribosonde, die den Somiten markiert (wie smyhc1 und xirp2a), markiert werden. Die häufigsten segmentspezifischen Marker sind slc20a1a für PCT, trpm7 für PST, slc12a1 für DE, stc1 für CS und slc12a3 für DL (Abb. 2). Mutationen in menschlichem HNF1b sind mit Nierenanomalien wie Nierendysplasie, glomerulozyktischer Niere, Oligomeganephronie und einzeln funktionierender Niere verbunden (Lindner, 1999; Bingham et al., 2002; Bohn et al., 2003). Naylor et al. (2013) analysierten die Pronephros-Segmentierung durch WISH in hnf1b-knock-out-Zebrafischembryonen unter Verwendung segmentspezifischer Markergene und stellten fest, dass proximale und distale Tubulusmarker in den Mutanten fehlten. Mithilfe ähnlicher Experimente wurde festgestellt, dass der Transkriptionsfaktor Empty Spiracles Homeobox Gene 1 (emx1) das distale Spätstadium während der Nephrogenese fördert und das distale Frühstadium hemmt (Morales et al., 2018). Wingert et al. (2007) führten eine WISH-Analyse von mit RA und DEAB behandelten Embryonen durch und stellten fest, dass die DEAB-Behandlung zu einem Verlust der proximalen Segmente und einer Ausdehnung der distalen Segmente führte, während eine exogene RA-Behandlung diesen Phänotyp umkehrte. Sie stellten auch einen Zusammenhang zwischen dem kaudalen Transkriptionsfaktor (cdx) und RA bei der Regulierung der Nephronposition und -segmentierung her (Wingert et al., 2007). Wir haben gezeigt, dass die EF-Hand-Domäne, die 2 (efhc2)-Knockdown enthält, zur Erweiterung der distalen frühen Segmente und zur Reduzierung des CS und der distalen späten Segmente führt. Die Expression von odf3, das mehrfach bewimperte Zellen pronephrischer Tubuli markiert, war auch in efhc2-Morphanten reduziert (Barrodia et al., 2018).

Färbung und Bildgebung der pronephrischen Zilien

Zilien sind auf Mikrotubuli basierende Organellen, die entweder beweglich oder unbeweglich sind. Menschliche Erkrankungen, die durch Defekte in der Struktur und Funktion der Zilien verursacht werden, werden Ziliopathien genannt. Defekte in den Zilien im Pronephros des Zebrafisches führen häufig zu einer Kräuselung des Körpers, zur Bildung von Zysten und zur Erweiterung der Tubuli (Sullivan-Brown et al., 2008). In Zebrafisch-Pronephros vorhandene multizilierte Zellen können durch WISH oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) unter Verwendung von Antisense-odf3b- oder rfx2-Ribosonden sichtbar gemacht werden (Liu et al., 2007; Barrodia et al., 2018). Zilien in Zebrafischembryonen können mit a-acetyliertem Tubulin gefärbt werden und g-Tubulin kann zur Markierung der Basalkörper verwendet werden (Jaffe et al., 2010; Zaghloul und Katsanis 2011). Die Bewegung beweglicher Zilien kann mithilfe eines Mikroskops mit einer Hochgeschwindigkeitskamera durch den Einsatz transgener Zebrafische wie Tg(Foxj1a: GFP) aufgezeichnet werden (Tavares et al., 2017). Zur Markierung von multizilierten Zellen, Zilien und Basalkörperchen wurde eine kombinierte Technik aus FISH und Immunfluoreszenzassay entwickelt (Marra et al., 2017). Verschiedene Zebrafischmutanten mit Ziliendefekten wie Locke, SWT und Curly wurden im Detail untersucht und es wurde festgestellt, dass sie eine Reihe von Zilienbewegungsdefekten aufwiesen (Sullivan-Brown et al., 2008). Die Ziliarbewegung war bei der Locke-Mutante reduziert und die Zilien waren im SWT unbeweglich, wohingegen die Zilienbewegungen im Curly von bewegungslos bis zu unregelmäßigen Bewegungen reichten. Eine Immunfärbung mit a-acetyliertem Tubulin zeigte, dass die Länge der Zilien bei SWT und Curly normal war, während bei Locke kürzere Zilien auftraten (Sullivan-Brown et al., 2008). Die hier beschriebenen Methoden wurden ausgiebig zur Identifizierung von Ziliendefekten bei Nierenerkrankungen mit Zilienbeteiligung eingesetzt.

Beurteilung der Glomerulusfunktion

Die Hauptfunktion der Niere besteht darin, Blut zu filtern, Abfallstoffe und überschüssige Flüssigkeiten aus dem Körper zu entfernen und gleichzeitig den Verlust von Makromolekülen im Urin zu verhindern. Der Glomerulus kann Moleküle von 5 kDa herausfiltern, erlaubt jedoch nicht die Ausscheidung größerer Moleküle wie Serumalbumin (Chang et al., 1976). Diagnostische Methoden, die üblicherweise zur Beurteilung von Nierenfunktionsstörungen beim Menschen eingesetzt werden, können aufgrund ihrer geringen Größe nicht auf Zebrafische angewendet werden. Allerdings können Fluoreszenzfarbstoffe mit unterschiedlichen Molekulargewichten, die die Moleküle nachahmen, die üblicherweise in der menschlichen Niere vorkommen, in Zebrafische injiziert werden, und die Beurteilung ihrer Clearance oder Retention kann als Ersatz zur Bestimmung der Nierenfunktion verwendet werden (Christou-Savina et al., 2015). ). Es wurde nachgewiesen, dass die Injektion von 10 kDa fluoreszierendem Dextran in die Herzbeutelhöhle von Zebrafischembryonen innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion (HPI) zu einem Verlust von etwa 85 Prozent des Farbstoffs durch Sekretion aus der Niere führt (Christou-Savina et al. , 2015). Farbstoffe mit höherem Molekulargewicht wie 70 kDa oder mehr müssen in das Gefäßsystem injiziert werden und bleiben in Wildtyp-Embryonen erhalten. Allerdings konnte 70 kDa Dextran in der proximalen Tubuluswand nachgewiesen werden, wenn es in das Gefäßsystem von Cystinose (ctn) mutierten Zebrafischen injiziert wurde, was darauf hinweist, dass die Integrität der Glomerulusfilterschlitze bei Cents-/--Larven beeinträchtigt ist (Elmonem et al., 2017) . Kramer-Zucker et al. (2005) injizierten 500 kDa FITC-Dextran in die Kardinalvene von 84-hpf-Wildtyp- und Nephrin- und Podocin-Morphant-Zebrafischembryonen und entdeckten den Farbstoff im Pronephros, was auf eine Funktionsstörung der Nephrone in diesen Morphanten hinweist.

Bewertung der Reabsorption von Metaboliten

Der transmembranöse endozytische Rezeptor Megalin/LRP2, sein Adapter deaktiviert2 (dab2) und der Korezeptor Dublin spielen eine zentrale Rolle bei der Endozytose-vermittelten Clearance von Metaboliten aus dem glomerulären Filtrat (Anzenberger, 2006). Die Injektion von 70 kDa fluoreszierend markiertem Dextran oder fluoreszierend konjugiertem Rezeptor-assoziiertem Protein (RAP), einem Protein, das physikalisch mit Megalin/LRP2 im Blutkreislauf von Zebrafischembryonen assoziiert, führt zur Aufnahme dieser Moleküle zur Reabsorption. Dies dient als praktische Methode zur Beurteilung der Metaboliten-Reabsorptionsfunktion der Niere. In Übereinstimmung mit ihrer zentralen Rolle bei der Reabsorption von Metaboliten führt der Abbau von Megalin/LRP2 oder Dab2 zu einem vollständigen Versagen der rezeptorvermittelten endozytischen Aufnahme von Tracern in Morphanten (Anzenberger, 2006).

Beurteilung der Tubulusdilatation

Der pronephrische Tubulus ist von einer einzigen Schicht polarisierter Epithelzellen ausgekleidet. Die Morphologie des pronephrischen Tubulus und seine Umwandlung in verschiedene Segmente werden durch die Proliferation differenzierter Epithelzellen in der Nähe des distalen Endes und deren Wanderung zum Glomerulus gesteuert. Diese Ereignisse werden wiederum durch die im Pronephros fließende Flüssigkeit gesteuert und stellen so einen Zusammenhang zwischen Organmorphologie und -funktion her (Vasilyev et al., 2009). Die Zellen am proximalen Ende sind gewunden und eher säulenförmig, während die Zellen am distalen Ende quaderförmig sind (Vasilyev et al., 2009). Eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, eine Verstopfung des Tubulus oder Defekte in der Zilienentwicklung und -motilität hemmen diese kollektive Zellmigration von der posterioren nach anterioren Richtung. Allerdings vermehren sich die Zellen am distalen Ende weiter, was zu einer Erweiterung der pronephrischen Tubuli führt (Naylor und Davidson, 2017). Die Tubuluserweiterung kann entweder durch direkte Beobachtung ganzer Embryonen unter dem Mikroskop oder durch histologische Analyse beurteilt werden. Mithilfe der DIC-Optik kann der Durchmesser des Pronephroskanälchens von Zebrafischembryonen abgebildet und berechnet werden. Sullivan-Brown et al. (2008) verglichen die Tubulusdilatation bei Wildtyp- und Curly-Mutanten mit Defekten in den Zilien und stellten fest, dass beim Wildtyp der mediale Tubulus im Vergleich zum hinteren Tubulus einen größeren Durchmesser hatte und dass der Durchmesser von Die medialen Tubuli nahmen mit der Zeit ab. Bei Curly-Mutanten war der Durchmesser der medialen und hinteren Tubuli bei 26-30 hpf ähnlich wie beim Wildtyp, bei diesen Mutanten wurde jedoch ab 48 hpf ein konstanter Anstieg des medialen Tubulusdurchmessers beobachtet. Es wurde außerdem beobachtet, dass die Anzahl der Zellen, die den medialen Tubulus umgeben, auch in mutierten Embryonen zunahm (Sullivan-Brown et al., 2008). Mutationen im menschlichen MNX1-Gen (Motorneuron und Pankreas-Homöobox 1) verursachen das Currarino-Syndrom, eine seltene angeborene Krankheit, die durch Sakralagenese und urogenitale und renale Anomalien wie Hufeisenniere, Einzelniere, Hydronephrose und anorektale Stenose gekennzeichnet ist (Currarino et al., 1981; Lee et al., 2018; Dworschak et al., 2021). Ott et al. (2016) erzeugten mnx2b-Morphanten in einem Tg(-8cldnb.1:lynEGFP)zf106-Hintergrund, um Epithelzellen in sich entwickelnden Pronephrosen abzubilden, und stellten fest, dass die Morphanten im Vergleich zu Wildzellen vergrößerte proximale Tubulusdurchmesser aufwiesen -Typ-Steuerelemente bei 4 PDF. Weitere Analysen ergaben, dass diese Morphanten veränderte Nierenfunktionen, desorganisierte pronephrische Zilien und deformierte apikale Mikrovilli aufwiesen (Ott et al., 2016). Eine solche Analyse mithilfe von Zebrafischen würde uns zweifellos helfen, den zugrunde liegenden Mechanismus menschlicher Krankheiten zu verstehen.

Beurteilung der Polarität von Epithelzellen

Die Polarität der Epithelzellen des pronephrischen Tubulus wird durch Proteinkomplexe aufrechterhalten, die die Zellmembran in apikale und basolaterale Domänen aufteilen und Membransubdomänen für spezifische Funktionen wie Sekretion, Filtration, Absorption und sensorische Stimulation organisieren (Pieczynski und Margolis, 2011). Die Dislokation mehrerer Rezeptoren, Transporter und Kanäle wurde bei vielen Krankheitszuständen wie Na plus K plus -ATPase, Na plus K plus 2Cl−-Cotransporter und EGFR bei PKD und H plus -ATPase bei Morbus Dent festgestellt (Wilson, 2011). . Die Polarität von Epithelzellen kann durch Immunfluoreszenzfärbung ganzer Embryonen unter Verwendung eines Antikörpers gegen Na plus /K plus -ATPase, Tight Junction Marker ZO-1 oder alkalische Phosphatase (AP) überprüft werden, um die Defekte in der Polarisation zu identifizieren Tubulusepithelien in Mutanten im Vergleich zu Wildtyp-Embryonen. Na plus /K plus -ATPase ist eines der am häufigsten vorkommenden Proteine ​​in tubulären Epithelzellen, das die Natrium-Kalium-Homöostase aufrechterhält und die Funktionen anderer in Epithelzellen vorhandener Transporter reguliert (Fernández und Malnic, 1998). Es ist auf der basolateralen Plasmamembran lokalisiert und wichtig für die Polarisation der Epithelzellen sowie die Bildung und Aufrechterhaltung von Tight Junctions (Rajasekaran et al., 2001). ZO-1 und AP werden verwendet, um die apikalen Oberflächen der pronephrischen Epithelzellen zu markieren. Drummond et al. (1998) analysierten eine Gruppe von Mutanten mit leichtem bis schwerem Defekt im Pronephros. Sie überprüften die Polarität von Epithelzellen in 2,5-pdf-Embryonen durch Immunfluoreszenzfärbung mit monoklonalem Anti-Na plus /K plus -ATPase-Alpha-Untereinheit-Antikörper (a6F) und anschließendem Gewebeschneiden. Diese Analyse zeigte, dass die Lokalisierung von Na plus /K plus -ATPase in den meisten Mutantenlinien im Vergleich zu ihrer normalen basolateralen Expression verändert war. In den Mutanten double bubble (bb) und fleer (flr) wurde die Na plus / K plus -ATPase in der apikalen Oberfläche exprimiert, während die basolaterale Oberfläche eine verringerte Färbung aufwies. Andere Mutanten zeigten eine stärkere laterale Färbung mit ungefärbten apikalen und basolateralen Oberflächen (Drumond et al., 1998).

Erkennung von Nierensteinen

Nierensteine ​​sind Kristalle abgelagerter Salze, unter denen Kalziumsteine ​​am häufigsten vorkommen (Evan, 2010). Diese bestehen aus Calciumoxalat (CaOx) und Calciumphosphat (CaP) in unterschiedlichen Verhältnissen. Bei Zebrafischmutanten mit veränderter Calciumhomöostase ist mit Calciumsteinen zu rechnen. Vitalfarbstoffe wie Alizarinrot (rot fluoreszierend) und Calcein (grün fluoreszierend) können zum Nachweis von kalziumhaltigem Gewebe und Nierensteinen in Zebrafischlarven verwendet werden. Elizondo et al. (2010) zeigten, dass 57 - 97 Prozent der homozygoten trpm7-mutierten Embryonen bei 5 dpf Nierensteine ​​entwickelten, während nur 0-1,4 Prozent der Wildtyp-Geschwister solche Steine ​​entwickelten. Die Bildgebung von mit Alizarinrot gefärbten homozygoten trpm7-Mutantenembryonen zu verschiedenen Zeitpunkten zeigte, dass 2-4 dpf-Embryonen keine Steine ​​aufwiesen und die Steine ​​bei 5 dpf im Lumen und nicht im Epithel des pronephrischen Tubulus beobachtet wurden (Elizondo et al ., 2010).

Schlussfolgerungen und Ausblicke

Die Häufigkeit von Nierenerkrankungen nimmt weltweit alarmierend zu. Es besteht ein dringender Bedarf, die Ursachen dieser Krankheiten zu identifizieren und neue Methoden für ihre Diagnose und Heilung zu entwickeln. Die metanephrische Niere von Säugetieren ist komplex, was es schwierig macht, die Pathologie der Nierenerkrankung zu verstehen. Der Pronephros in Zebrafischlarven ist funktionsfähig und hat nur zwei Nephrone auf beiden Seiten der Chorda dorsalis, mit einem gemeinsamen Glomerulus am vorderen Ende und einer Kloake am hinteren Ende. In diesem Aufsatz haben wir verschiedene Methoden diskutiert, mit denen Zebrafischmodelle für menschliche Nierenerkrankungen erstellt werden können, und wie der Phänotyp dieser Krankheitsmodelle auf morphologischer, zellulärer und molekularer Ebene analysiert werden kann. Durch sorgfältige Forschung vieler Gruppen haben sich diese Methoden zur Erstellung und Analyse von Krankheitsmodellen im Laufe der Jahre etabliert. Diese Bemühungen haben nun gezeigt, dass die Embryonen und Erwachsenen von Zebrafischen als Modelle für menschliche Nierenerkrankungen verwendet werden können, die verschiedene Aspekte der beim Menschen beobachteten Nierenfunktionsstörung getreu wiedergeben können. Diese Bemühungen haben auch viele nützliche Werkzeuge und Ressourcen hervorgebracht, darunter mutierte und transgene Linien. Dies bietet die Möglichkeit, nicht nur die Mechanismen von Nierenerkrankungen mithilfe von Zebrafischen zu verstehen, sondern sie auch zur Entdeckung neuer Medikamente zur Behandlung von Nierenerkrankungen zu nutzen. Diabetes ist einer der Hauptverursacher nierenbedingter Komplikationen beim Menschen. Zebrafische bieten eine Möglichkeit, auch diabetesbedingte Nierenfunktionsstörungen zu untersuchen (Jörgens et al., 2012). Somit verfügen Zebrafische über eine hervorragende Grundlage als Krankheitsmodell und bieten ein enormes Potenzial, neue Lösungen für menschliche Krankheiten zu finden.

Danksagungen

Wir danken Tarique Anwar und Supriya Borah für ihre Diskussionen und Kommentare. SF ist Empfänger des DBT (DBT/2015/ILS/361) und UR ist Empfänger des DST-Inspire-Stipendiums. Die Forschung im RKS-Labor wird durch SERB-EMR (EMR/2016/003780) und interne Mittel des ILS unterstützt, einem autonomen Institut von DBT, der indischen Regierung.

Autorenbeitrag

SF konzipierte und schrieb das erste Manuskript. UN und RKS diskutierten und modifizierten das Manuskript.

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