TEIL Ⅱ: Confounder für Nierenkarzinogenität und Nierentubulustumoren
Mar 13, 2022
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Gordon C. Hard
Einbeziehung von Tumoren spontanen Ursprungs in die endgültige Tumorzählung:
Das Ziel der Durchführung von 2--Jahres-Bioassays besteht darin, die Langzeitsicherheit eines Testartikels zu bestimmen, insbesondere um die Möglichkeit einer Exposition des Menschen gegenüber Stoffen mit krebserzeugender Wirkung auszuschließen. Dabei ist es auch wichtig, die Einbeziehung von Neoplasmen spontanen Ursprungs in die endgültige Tumorzählung zu vermeiden, was zu einer ungenauen Zahl führen würde, da Tumore eingeschlossen würden, die nicht mit einer chemischen Behandlung in Zusammenhang stehen. Dementsprechend wird auf einen phänotypisch ausgeprägten Tumor bei Ratten und eine Veranlagung zur Bildung zystischer Tubuli hingewiesen, die der Autor bei CD-1-Mäusen angetroffen hat. Amphophil-vakuolärer Tumor der Ratte: Bei Ratten kommt es zu einer spontanenNieren- TubulusTumordie erst in den letzten 20 Jahren vollständig erkannt wurde. Dieses Neoplasma hat eine charakteristische Epithelmorphologie, die seine Abtrennung ermöglichtNiereNeubildungendie durch Nierenkarzinogene induziert werden. Dies spontanNieren- TubulusTumor, genannt amphophil-vakuolärer (AV) Tumor, wurde in Langzeitstudien in den USA, Europa, Großbritannien und Japan festgestellt. Es tritt bei Ratten verschiedener Stämme auf, einschließlich der Stämme Fischer 344, Sprague-Dawley und Wistar9,10, und betrifft beide Geschlechter. Der Autor wurde erstmals 1994 in 90--tägigen Toxizitätsstudien11 auf dieses charakteristische Neoplasma aufmerksam, obwohl es auch von anderen Gruppen berichtet worden war12. Der Bericht von Thurman et al.12 war von größter Bedeutung, da er feststellte, dass diese Neoplasmen bei Wurfgeschwistern auftreten könnten, was darauf hindeutet, dass diese Proliferation eine genetische Grundlage haben könnte.
Cistanche ist gut für Nierentubulustumoren
Die charakteristische Morphologie umfasst gut entwickelte, oft große Epithelzellen mit eosinophiler oder amphophiler Färbung und zytoplasmatische Vakuolen. Die Vakuolen können intrazelluläre Vakuolen sein oder eine Minilumenbildung darstellen, wo der Umfang der Vakuole von mehreren benachbarten Zellen beigetragen wird. Die Kerne sind oft ziemlich groß und können einen hypertrophen Nukleolus enthalten. Die Tumoren können Adenome oder Karzinome sein. Sie scheinen im Kortex aus Herden atypischer Hyperplasie zu entstehen. Mit dem Wachstum entwickeln sich Karzinome als gut definierte Läppchen von Tumorzellen, häufig mit einem zentralen Bereich der Zelldegeneration. Karzinome ragen aus der herausNiereOberfläche, und ihre breiteste Stelle ist in der Rinde. Typischerweise erstreckt sich der Tumor spitz zulaufend keilförmig nach unten in die äußeren und inneren Streifen der äußeren Medulla. Gelegentlich entwickeln sich basophile Läppchen, aber die Untersuchung des gesamten Tumorbereichs zeigt normalerweise den charakteristischen, fleckigen und vakuolären Charakter in Teilen. Es gibt keine Aufzeichnungen darüber, dass dieser Tumorphänotyp metastasieren kann.
Nutzen von Cistanche: Verbesserung der Nierenfunktion
Das Vorkommen dieser Tumorart wurde im Archiv eingehend untersuchtNieren-Gewebeim NTP-Archiv aufbewahrt9. Dieses Archiv enthielt 150 Langzeitstudien, in denen Nierentubulus-Tumoren aufgezeichnet wurden, was einen Pool von etwa 90 000 Ratten darstellt, überwiegend Fischer 344-Stamm. Bei 1012 dieser Ratten wurde aNieren-TubulusTumor. Die histologische Nachuntersuchung jedes dieser Tumore zeigte, dass die Hälfte der Studien mit dieser Diagnose (74) mindestens einen Tumor mit dem AV-Phänotyp aufwies. Daher ist das Neoplasma mit einer Inzidenz von etwa 0,1 Prozent in 2--Jahresstudien ungewöhnlich, tritt jedoch relativ häufig in etwa 50 Prozent der diagnostizierten Langzeitstudien aufNieren- TubulusTumore. Keine der Läsionen in dieser Übersicht von 74 Studien hatte Metastasen gebildet. Die meisten Studien mit AV-Tumoren hatten ein einzelnes Neoplasma dieses Typs, aber die Anzahl der AV-Tumoren in einer Studie variierte von 1 bis 5. Diese Verteilung legte wiederum nahe, dass ein einzelner Wurf in der Studie möglicherweise einen genetischen Defekt hatte. Die statistische Analyse der Daten aus dieser histologischen Überprüfung zeigte, dass der charakteristische Tumortyp spontan war und keinen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Chemikalien hatte 9 Daher sollten Tumore dieses charakteristischen Phänotyps nicht in aufgenommen werdenNiereTumorzählt in Krebs-Bioassays, sollte aber separat erfasst werden.
Das einzige Karzinom bei den Männern mit hoher Dosis in der NTP-Quercetin-Studie war unbestreitbar vom AV-Phänotyp (Abbildung 5) und daher spontanen Ursprungs. Bei der Zusammenfassung der Zahlen von Quercetin-bedingten neoplastischen Läsionen, mit Ausnahme der CPN-Proliferationsherde, und der AV-Läsionen, gab es einen bescheidenen Anstieg der Herde von Präneoplasie und Adenomen, aber keine Karzinome bei männlichen Hochdosis-Ratten. Diese bescheidene Zunahme der Herde von atypischer Tubulushyperplasie und Adenomen war mit einer CPN-Exazerbation verbunden.
Abb. 5. Ein typischer Querschnitt des Karzinoms bei den hochdosierten Männern der Quercetin-Studie. Der Tumor ist durch gut definierte Läppchen amphophiler und vakuolisierter Zellen mit zentraler Degeneration gekennzeichnet. Es handelt sich zweifellos um einen AV-Tumor, der aus der durch den Testgegenstand induzierten Tumorzählung ausgeschlossen werden sollte. (Mit freundlicher Genehmigung und angepasst von Hard et al., 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Zystische Tubuli in der CD-1-Maus:Bei mehreren Gelegenheiten ist dieser Autor bei der CD-1-Maus auf eine Prädisposition für die Entwicklung einzelner oder sporadischer Zysten gestoßenNieren-Tubuliim Cortex (Hard GC, unveröffentlichte Beobachtungen). Diese Situation scheint zur Entwicklung von Adenomen der Nierentubuli und banalen Karzinomen zu führen. Die Tumoren sind schwach basophil und zunächst in der Rinde lokalisiert, wo sich die sporadischen zystischen Tubuli befinden. In einer Studie gab es Zwischenstadien von Hyperplasie und früher Adenombildung in zystischen Tubuli, was eine eindeutige Verbindung zwischen zystischen Tubuli und Nierentubuli-Neoplasie liefert. Das Auftreten von zystischen Tubuli korrelierte jedoch nicht mit der Exposition gegenüber dem Testartikel, sondern trat spontan in allen Gruppen auf, einschließlich Kontrollmäusen. Die Tumoren traten am häufigsten bei den männlichen Hochdosis-Mäusen auf, aber dies war eine sehr hohe Dosis, die die Richtlinien der Regulierungsbehörden für die Auswahl hoher Dosen überschritt. Eine so hohe Exposition würde sehr wahrscheinlich zu einer Sättigung von Stoffwechselwegen führen, was zu sehr unterschiedlichen Stoffwechselprofilen führen würde, die sich von denen unter realistischen Expositionsbedingungen unterscheiden, und somit zu biologischem Stress prädisponieren13,14,15. Darüber hinaus induzierte der Testartikel zu keinem Zeitpunkt, einschließlich Expositionen nach 4 Wochen, 52 Wochen und 104 Wochen, irgendwelche pathologischen Anzeichen einer Schädigung der Zellen der Nierentubuli. Es gab auch keine erhöhte mitotische Reaktion inNieren-Tubuli, was eingetreten wäre, wenn es irgendeine chemisch induzierte kompensatorische Aktivität gegeben hätte, um chemisch geschädigtes Tubulusepithel zu ersetzen. Es wurde der Schluss gezogen, dass die Neoplasmen der Nierentubuli in dieser Mausstudie auf die spontane Entwicklung von zystischen Tubuli mit abnormaler Zellauskleidung zurückzuführen waren, wahrscheinlich als Ergebnis einer genetischen Aberration. Dieser Fall stellt ein weiteres Beispiel für die spontane Entwicklung von Nierentubulustumoren dar, die nicht auf eine Testartikelreaktion zurückgeführt werden sollte.
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Karyomegalie:Ein deutlich vergrößerter Kern in aNieren-TubulusZelle (Abbildung 6), die als Karyomegalie bekannt ist, wurde lange Zeit als nachteiliger Befund angesehen, der die Entwicklung einer Krebserkrankung vorhersagen könnteNieren-TubulusTumoreund Identifizierung der auslösenden Chemikalien als potenzielle Nierenkarzinogene16, 17, 18, 19, 20. Eine Literaturrecherche zur Karyomegalie bei Labortieren und Menschen wurde 2018 vom Autor durchgeführt21. Es wurde berichtet, dass mindestens 50 Chemikalien/Substanzen diese Kernveränderung bei Ratten induzieren, aber bei Mäusen und anderen Labortieren tritt sie viel seltener auf21. Eine Reihe von Chemikalien, die diese Veränderung bei Ratten hervorrufen, haben bei anderen Arten nicht die gleiche Wirkung. Von besonderer Wirksamkeit bei der Ratte sind der Futterbestandteil Lysinoalanin und das Mykotoxin Ochratoxin A. Beide Verbindungen wurden mit negativen Ergebnissen an anderen Labortierarten getestet. Die Verfütterung einer übermäßig hohen Dosis von Lysinoalanin, 10,000 ppm an Swiss-Mäuse, war erforderlich, um eine minimale Karyomegalie-Reaktion bei dieser Spezies hervorzurufen, verglichen mit 50 ppm bei der Ratte 22. Eine Überprüfung der Literatur zeigt, dass die Ratte hat eine Veranlagung zur Entwicklung einer Karyomegalie als Reaktion auf chemische Toxizität21. Diese Literaturrecherche zeigte auch, dass Karyomegalie in der Rattenniere kein zuverlässiger Indikator für istNieren-TumorEntwicklung.
Abb. 6. Karyomegalie der Nierentubuluszellen ist ein abnormal vergrößerter Zellkern der Tubuli. Es wird empfohlen, diese Diagnose Kernen von octoploid oder höher vorzubehalten. (Mit freundlicher Genehmigung und angepasst von Hard et al., 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Die geringfügige Zunahme der Kerngröße der Nierentubuli ist nicht auf die Exposition gegenüber Chemikalien beschränkt, sondern tritt auch unter einigen physiologischen Bedingungen auf. Es ist seit vielen Jahrzehnten bekannt, dass sich das Kernvolumen im Allgemeinen mit jedem Anstieg des Ploidieniveaus verdoppelt 23. Während des Zellzyklus gibt es eine Änderung der Ploidie von 2n auf 4n in der Phase der DNA-Synthese (S), die bis in die Phase andauert G2-Phase. Auch bei pathologischen Zuständen wie vorübergehender renaler Ischämie 24 und nach einseitiger Nephrektomie25 kommt es zu einer Zunahme der Kerngröße (bis zur Verdoppelung). Daher muss der Schwellenwert für die Diagnose einer Nierentubuli-Karyomegalie auf ein Ploidieniveau festgelegt werden, das das Abnormale vom Normalen unterscheidet. Es wird empfohlen, dass dieser Schwellenwert mindestens das 4-fache der normalen Größe des Tubuluskerns (octoploid) beträgt, um eine Nierentubuli-Karyomegalie zu diagnostizieren.
Karyomegalie ist in menschlichen Nieren selten, und die gelegentlich bei Nierenbiopsien oder Autopsiegeweben beobachteten Fälle stammen von Patienten mit einer genetischen Erkrankung, die als karyomegale interstitielle Nephritis (KIN) bezeichnet wird. Zhou und 43 Co-Autoren26 haben gezeigt, dass dieser Zustand durch eine autosomal-rezessive Mutation des FAN1-Gens verursacht wird, das Protein, das bei der Reparatur interstitieller DNA-Vernetzungen innerhalb des DNA-Schadensreaktionsweges der Fanconi-Anämie fungiert. Karyomegalie in der menschlichen Niere wurde gelegentlich auch bei HIV-Patienten beobachtet, die das antivirale Medikament Tenofovir erhalten hatten, aber dieser Zusammenhang scheint widersprüchlich zu sein27. Obwohl die Ratte in einzigartiger Weise prädisponiert ist, auf eine chemisch induzierte toxische Verletzung mit einer Nierentubulus-Karyomegalie zu reagieren, ist die Nierentubulus-Karyomegalie bei der Ratte nicht konsequent mit der Entwicklung von Nierentubulus-Tumoren oder deren Vorläufern assoziiert21. Daher wird die Karyomegalie in der Rattenniere als ungenauer Prädiktor für das renal karzinogene Potenzial von Chemikalien angesehen.
Cistanche Flavonoide Anti-Tumor und Anti-Krebs
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