Akute Nierenschädigung

Die Prävalenz der akuten Nierenschädigung (AKI) nimmt weiter zu und bei wiederholter Schädigung gilt die AKI als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) [67].

Hypoxie oder unzureichende Sauerstoffversorgung des Gewebes ist eine der Hauptursachen für AKI. Dieser Zustand wird normalerweise durch eine Herz- und/oder Lungenerkrankung verursacht und kann in präklinischen Tiermodellen durch i/R-Verletzungen modelliert werden. Nach einer i/R-Verletzung ist eine verringerte HA-Expression mit einer verringerten Entzündung und einer verbesserten Erholung der Nieren verbunden. Obwohl angenommen wurde, dass HA in den oben genannten I/R-Modellen ein entzündungsförderndes Umfeld fördert, bleibt die Beteiligung von MW-Varianten von HA am Fortschreiten der Verletzung unklar. Eine ähnliche Studie mit dem I/R-Verletzungsmodell ergab jedoch, dass sich HMW-HA einen Tag nach der Verletzung ansammelte, im Laufe der Zeit jedoch in kleinere Fragmente abgebaut wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass LMW-HA ein Vermittler des entzündungsfördernden Milieus sein könnte, das zu AKI führt. Zur Untermauerung dieser Hypothese haben wir gezeigt, dass il -10-induziertes HMW-HA nach einer I/R-Verletzung zytoprotektive und antifibrotische Wirkungen hat.

Nierenfibrose und CKD

CKD betrifft überproportional viele Kinder, da es sich um eine unheilbare, lebenslange Krankheit handelt. Die Ätiologie der pädiatrischen CKD unterscheidet sich deutlich von der bei Erwachsenen, wobei angeborene Nieren- und Harnwegsanomalien bei Kindern unter 12 Jahren und Glomerulonephritis bei älteren Kindern vorherrschen [68].

Wiederholte AKI führen häufig zu einer anhaltenden Aktivierung von Fibroblasten und letztendlich zu einer tubulären interstitiellen Fibrose, einer unvermeidlichen Folge einer CKD. Han et al. berichteten über eine erhöhte Expression von HA, CD44 und LYVE-1 in Bereichen mit fibrotischem Gewebe und stellten fest, dass die Akkumulation von HA mit erhöhtem -SMA verbunden war [69], was in Tiermodellen zu einer entzündungsfördernden und fibrotischen Umgebung führte CKD.

Obwohl das Endergebnis einer CKD eine interstitielle Fibrose ist, die zu Nierenversagen führt, ist die Identifizierung von Patienten mit fortschreitender Erkrankung mangels Hochrisiko-Biomarkern eine Herausforderung. Angesichts der mutmaßlichen Rolle von HA als Hauptmediator der Fibrose bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung können HA-Serumspiegel Ärzten dabei helfen, eine definitivere Diagnose zu stellen. eine Studie von Akin et al. zeigten, dass die mittleren HA-Serumspiegel bei Patienten mit CKD signifikant höher waren als bei Patienten mit AKI. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die HA-Serumkonzentrationen in der CKD-Gruppe selektiv mit den Serumalbuminkonzentrationen und der Proteinurie korrelierten [70]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die HA-Konzentration im Serum als Biomarker zur Unterscheidung zwischen CKD und AKI bei urämischen Patienten mit unbekannter Nierenfunktion verwendet werden kann.

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Eins der wichtigstenWirkung von Cistancheauf die Nieren ist seine Fähigkeit, die Nierenfunktion zu verbessern. In mehreren Studien erhielten Patienten mit Nierenerkrankungen Cistanche-Ergänzungsmittel. Die Ergebnisse zeigten, dass Cistanche dazu beitrug, Entzündungen zu reduzieren, die Durchblutung der Nieren zu verbessern und die Ausscheidung von Abfallprodukten aus dem Körper zu steigern.

Obstruktive Uropathie

Die obstruktive Uropathie beim Menschen ist eine häufige Erkrankung, die meist durch Nierensteine, Infektionen, Blutgerinnsel oder Tumore verursacht wird. In einer Studie wurden ähnliche Veränderungen des Hämagglutininspiegels zwischen verstopften und normalen Nieren festgestellt, da unverletzte Nieren den nicht gedeckten Hämagglutininbedarf geschädigter Nieren ausgleichen. Die interstitiellen HA-Spiegel waren nach Obstruktion aufgrund der Stimulierung der HA-Synthese durch papilläre mesenchymale Zellen erhöht [71].

Ähnlich wie bei AKI trägt HMW-HA dazu bei, die Fibrose nach Obstruktion abzuschwächen [22], was darauf hindeutet, dass HA MW eine lindernde Rolle bei der Krankheit spielen könnte. In unserer jüngsten Veröffentlichung stellten wir fest, dass HMW-HA im Interstitium unmittelbar nach Beginn der UUO signifikant erhöht war und 3 Tage nach der Induktion seinen Höhepunkt erreichte, was auf eine anfängliche proregenerative und zytoprotektive Reaktion auf eine Verletzung hinweist. Mit der Zeit stiegen die LMW-HA-Spiegel jedoch an – wahrscheinlich aufgrund unkontrollierter Entzündungen und erhöhter HYALs (Abbildung 2) – was letztendlich zu Fibrose führte. Ein schematisches Diagramm zeigt, wie HMW-HA die UUO-induzierte interstitielle Fibrose abschwächt (Abbildung 3).

HA ist für die obstruktive Uropathie besonders relevant, da es negativ geladene gelartige Matrizen bilden kann, die ihnen die Fähigkeit verleihen, Kristalle zu binden. Es wurde gezeigt, dass HA die Ausfällung von Calciumsalzen aus der Lösung wirksam verhindert und unter physiologischen Bedingungen mehrere Calcium-Carboxylgruppen binden und die Kristallisation verhindern kann [72]. Umgekehrt deuten andere Berichte über die Rolle von HA bei der Bildung von Nierensteinen darauf hin, dass es tatsächlich als Bindemittel für ausgefällte Kalziumsalze im Nierenmark und in der Nierenrinde fungiert, was schließlich zu Randall-Plaque und Nierensteinen führen kann. Entscheidend ist jedoch, dass in keiner dieser Studien der Einfluss des Molekulargewichts von HA auf die Pathogenese der Obstruktion untersucht wurde.

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Diabetische Nephropathie

Diabetische Nephropathie ist weltweit die häufigste Ursache für ckd5 und kann Patienten mit Typ-I-Diabetes (T1D) oder Typ-II-Diabetes (T2D) betreffen [73,74]. Obwohl T1D traditionell mit Kindern und Jugendlichen und T2D mit Erwachsenen in Verbindung gebracht wird, hat die Zunahme der Fettleibigkeit bei Kindern zu einer erhöhten Inzidenz von T2D in der Jugendbevölkerung geführt [75]. In beiden Fällen wurde HA in mehreren In-vitro-Studien, in denen in Tiermodellen für Diabetes erhöhte HA-Spiegel festgestellt wurden, konsistent mit der Entwicklung einer diabetischen Nephropathie in Verbindung gebracht. Obwohl HA als Mediator der interstitiellen Fibrose identifiziert wurde, weist es trotz seiner Überexpression in der Niere nicht auf das tatsächliche Fortschreiten der diabetischen Nephropathie hin [73].

Einer der pathologischen Prozesse, die zur diabetischen Nephropathie führen, ist eine Endothelschädigung, bei der HA ein Schlüsselbestandteil der Glykokalyxschicht ist und daher als empfindlicherer Biomarker für diabetische Nephropathie dienen könnte. Um die Auswirkung eines endothelialen HA-Mangels auf die diabetische Nephropathie zu bestimmen, wurde in einer Studie festgestellt, dass Mäuse, denen endotheliales HAS2 fehlte, eine abnormale glomeruläre Endothelstruktur aufwiesen. In ähnlicher Weise zeigte eine andere Studie, dass die HA-Spiegel in den Nieren diabetischer Ratten nach 8 Wochen abnahmen [76]. HA wurde auch zur Behandlung diabetischer Nephropathie getestet, da HMW-HA Entzündungen und Glomerulosklerose bei T2D-Mäusen linderte. Da es sich bei der diabetischen Nephropathie um eine fortschreitende Erkrankung handelt, kann die Früherkennung der Erkrankung durch die Bestimmung des Hämagglutininspiegels diagnostische und prognostische Vorteile haben.

IgA-Nephropathie

Die IgA-Nephropathie (IgAN) ist durch die Ansammlung von Immunglobulin A (IgA) gekennzeichnet, einem Antikörper, der eine Entzündung im Glomerulus auslöst. In schweren Fällen kann dieser Entzündungsprozess einen irreversiblen fibrotischen Halbmond bilden, der schließlich zu einer chronischen Nierenerkrankung führt [77].

Durch die Bindung an HA regulieren knochenüberbrückende Proteine ​​die Leukozytenaktivierung und -migration bei Bindung an CD44, und knochenüberbrückende Proteine ​​binden an denselben Rezeptor, um die Zellmigration und -adhäsion zu fördern. Da die Interaktion von HA und OPN mit CD44 mit der Halbmondbildung verbunden ist, untersuchte ein Forscherteam, ob diese Interaktion mit der Entwicklung von IgAN zusammenhängt. Ihre Studie zeigte eine Korrelation nicht nur zwischen der HA/CD44-Bindung und IgAN, sondern auch zwischen der interstitiellen Expression von Knochenbrückenproteinen und CD44 und dem Grad der tubulointerstitiellen Schädigung und chronischen glomerulären Läsionen. Anschließend untersuchte eine andere Gruppe die Rolle von -SMA als mit der Halbmondbildung assoziiertes Protein bei halbmondförmiger Glomerulonephritis und stellte fest, dass die Spiegel von -SMA, CD44, HA und Knochenbrückenprotein zu Beginn der Erkrankung hochreguliert waren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass CD44-HA- und cd44 --Knochenbrückenproteinkomplexe Zell-Matrix- und Myofibroblasten-Wechselwirkungen fördern, die möglicherweise Schlüsselsignale während der Halbmondentwicklung übertragen.

Diese gesammelten Daten legen nahe, dass Wechselwirkungen zwischen -SMA, CD44, HA und Knochenbrückenproteinen eine Rolle bei der Entwicklung einer halbmondförmigen Glomerulonephritis spielen und dass die gezielte Behandlung von HA-bezogenen Effekten therapeutische Vorteile bringen kann.

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Vesikoureteraler Reflux

Der vesikoureterale Reflux (VUR) ist eine Erkrankung, die bei etwa 1 Prozent der pädiatrischen Bevölkerung auftritt und bei der der Urin retrograd von der Blase in den Harnleiter und schließlich in die Niere fließt [78]. VUR, das durch einen unvollständigen Verschluss der Klappe am vesikoureteralen Übergang verursacht wird, wird als primär klassifiziert, während VUR, das durch intravesikale Hypertonie verursacht wird, als sekundär klassifiziert wird [79].

HA wurde als therapeutisches Mittel für diese Erkrankung getestet und mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass die Injektion von Dextran/Hyaluronsäure (Dx/HA) eine sichere und wirksame Behandlung für Patienten mit primärem VUR ist. Eine Studie zeigte, dass Dx/HA-Copolymer VUR-induzierte Harnwegsinfektionen (HWI) reduzierte, und andere ähnliche Studien zeigten, dass VUR mit Obstruktion des Becken-Harnleiter-Übergangs eine Heilungserfolgsrate von fast 85 Prozent aufweist [80]. Da VUR auch eng mit Nierenfibrose verbunden ist, haben andere Studien gezeigt, dass die endoskopische Behandlung mit Dx/HA die Fibrose wirksam reduziert [81]. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Harnwegsinfektionen nach einer offenen Operation je nach begleitendem Fieber 2 - 5-mal höher als bei einer Dx/HA-Behandlung [82]. Die Wirksamkeit der HA-basierten Therapie bei VUR unterstreicht ihre Sicherheit und stellt einen Präzedenzfall für den potenziellen Nutzen von HA bei anderen Nierenerkrankungen dar.

Abschluss

Das Verständnis der zweischneidigen Natur der HA-MW-Variante bietet Einblick in die scheinbar widersprüchlichen Rollen von HA in vivo. Sogar HMW-HA, von dem bekannt ist, dass es entzündungshemmende/fibrotische Wirkungen hat, kann schädlich sein, wenn es in kürzere Oligosaccharid- oder LMW-Varianten zerlegt wird. Diese Größenvarianten und ihre entsprechenden Wechselwirkungen mit Cofaktoren wie HAS, HYAL, HA-Rezeptoren und Bindungsproteinen legen nahe, dass HA Teil eines äußerst subtilen Signalwegs bei verschiedenen Nierenerkrankungen ist. Tatsächlich wurde im Kontext des HAS/HA/CD44-Signalkomplexes festgestellt, dass die Umwandlung von HA von hohem zu niedrigem Molekulargewicht das Fortschreiten des Tumors vermittelt und somit ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Nierenkrebsforschung darstellt [83]. Darüber hinaus könnte HA als potenzieller Biomarker dienen, da beobachtet wird, dass Wachstumsfaktoren und Zytokine bei Transplantatabstoßung in HA hochreguliert werden. Dies führt zur Akkumulation von HA in der Nierenrinde und den sklerotischen Gefäßen, anstatt dass es unter physiologischen Bedingungen normalerweise im Mark vorkommt [84,85]. Diese vielversprechenden klinischen Anwendungen verdeutlichen die Notwendigkeit, HA und seine Hilfsmoleküle weiter zu untersuchen, insbesondere im Zusammenhang mit ihrem Molekulargewicht. Während Forscher die größere Komplexität der HA-Signalmechanismen entdecken, können diese Erkenntnisse genutzt werden, um die Prognose von pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Nierenerkrankungen zu verbessern.

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Cistanche ist eine Art Wüstenpflanze, die in der traditionellen chinesischen Medizin seit Jahrhunderten wegen ihrer gesundheitsfördernden Wirkung eingesetzt wird. Einer der Hauptbereiche, in denen Cistanche bekanntermaßen eine positive Wirkung hat, sind die Nieren. In diesem Artikel untersuchen wir die verschiedenen Auswirkungen von Cistanche auf die Nieren und wie es denjenigen zugute kommen kann, die an Nierenerkrankungen leiden.

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Aditya Kaul¹; Kavya L. Singampalli^1,2,3; Umang M. Parikh¹ ; Ling Yu¹; Sundeep G. Keswani¹; Xinyi Wang¹

1 Labor für regenerative Gewebereparatur, Abteilung für Kinderchirurgie, Abteilung für Chirurgie, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2 Ausbildungsprogramm für medizinische Wissenschaftler, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3 Abteilung für Bioingenieurwesen, Rice University, Houston 77030, TX, USA