Teil Ⅰ Wasserstoff: Eine neuartige Behandlungsstrategie bei Nierenerkrankungen

Abstrakt

1. Hintergrund

Wasserstoff ist ein chemischer Stoff, der in der Medizin bislang noch keine breite Anwendung findet. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass Wasserstoff vielfältige pharmakologische Wirkungen wie antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Eigenschaften hat. Es werden zunehmend Studien zur Anwendung von Wasserstoff bei verschiedenen Erkrankungen, insbesondere solchen, die das Nierensystem betreffen, durchgeführt.

2. Zusammenfassung

Wasserstoff kann als Gas oder Flüssigkeit inhaliert und oral, intravenös oder lokal verabreicht werden. Wasserstoff kann durch einfache Diffusion schnell in Suborganellen wie Mitochondrien und den Zellkern eindringen, dabei reaktive Sauerstoffspezies (ROS) erzeugen und DNA-Schäden auslösen. Wasserstoff kann Hydroxylradikale (•OH) und Peroxynitrit (ONOO−) selektiv abfangen, nicht jedoch andere reaktive Sauerstoffradikale mit physiologischen Funktionen, wie etwa Peroxyanionen (O).₂−) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂). Obwohl die regulatorische Wirkung von Wasserstoff auf den Signaltransduktionsweg bestätigt wurde, ist der spezifische Mechanismus seines Einflusses auf Signalmoleküle noch unbekannt. Obwohl viele Studien die therapeutischen und präventiven Wirkungen von H. untersucht haben₂Bei Zell- und Tierversuchen gibt es nur wenige klinische Studien und sie liegen noch weit zurück. Daher sind weitere klinische Studien erforderlich, um die Rolle von Wasserstoff bei Nierenerkrankungen sowie die Auswirkung seiner Dosis, seines Zeitpunkts und seiner Form auf die Gesamtwirksamkeit zu untersuchen. Bevor Wasserstoff zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt werden kann, sind groß angelegte randomisierte kontrollierte klinische Studien erforderlich.

3. Kernbotschaften

In diesem Artikel werden die Mechanismen von Wasserstoff bei der Behandlung von Nierenerkrankungen untersucht und die Möglichkeiten seines Einsatzes in der klinischen Praxis untersucht.

Schlüsselwörter

Wasserstoff; Nierenerkrankung; Antiphlogistikum; Antioxidans; Zelltod.

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Einführung

Nierenerkrankungen gehören zu den häufigsten Erkrankungen des Menschen. Zu den häufigsten Arten von Nierenerkrankungen gehören akutes Nierenversagen (AKI), Nierenfibrose, polyzystische Nierenerkrankung und Nierenzellkarzinom. Es gibt viele Behandlungsmöglichkeiten für Nierenerkrankungen, darunter medikamentöse Therapie, Nierendialyse und Nierentransplantation. In den letzten Jahren wurde der Forschung mit Wasserstoff zur Behandlung dieser Krankheiten zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt. Wasserstoff weist stark reduzierende Eigenschaften auf und wird häufig als Reduktionsmittel bei chemischen Reaktionen eingesetzt.

Therapeutische Anwendungen von H₂wurden erstmals 1975 berichtet, als sich die Größe von Tumoren erheblich verringerte, als haarlose Albino-Mäuse mit Plattenepithelkarzinomen bis zu zwei Wochen lang einer Mischung aus 2,5 Prozent Sauerstoff und 97,5 Prozent Wasserstoff bei einem Gesamtdruck von 8 Atmosphären ausgesetzt wurden [1]. Im Jahr 2007 stellten Ohsawa et al. [2] schlugen erstmals vor, dass Wasserstoffgas antioxidative und antiapoptotische Eigenschaften besitzt, die das Gehirn durch selektive Neutralisierung von Hydroxylradikalen vor Verletzungen durch Ischämie-Reperfusion (I/R) und Schlaganfall schützen könnten. Wasserstoff hat aufgrund seiner potenziellen therapeutischen Wirkung bei Nierenerkrankungen große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Viele klinische und experimentelle Modelle von Nierenerkrankungen sowie zunehmende Beweise in anderen biomedizinischen Bereichen haben gezeigt, dass Wasserstoff als Fänger wirken kann, um reaktive Sauerstoffspezies (ROS) selektiv zu lindern. Das Einatmen von Wasserstoffgas oder die Verwendung einer wasserstoffhaltigen wässrigen Lösung kann eine starke zelluläre Schutzwirkung haben.

In diesem Aufsatz konzentrieren wir uns auf die physiologische Rolle von Wasserstoff bei Nierenerkrankungen, sein Potenzial als therapeutische Strategie und die Mechanismen, die möglicherweise an seinen Schutzwirkungen beteiligt sind. Darüber hinaus werden die Erkenntnisse aktueller Studien zu Wasserstoff in verschiedenen Nierenerkrankungsmodellen diskutiert.

Aktionsmechanismen

Um die präventive und therapeutische Wirkung von H. vollständig zu erklären₂Die Abbildungen 1 und 2 zeigen die biologischen Wirkungen von H2 und seinen Einfluss auf den Zelltod.

Biologische Wirkungen von H₂

1. Anti-Oxidation

H₂, ein starkes Oxidationsmittel, kann ohne Diskriminierung mit Nukleinsäuren reagieren. Der Prozess der Zersetzung von Stoffen und der Freisetzung von Energie innerhalb oder außerhalb des Körpers wird als Oxidation bezeichnet. Die intensive Oxidation intrazellulärer ROS oder freier Radikale verursacht oxidativen Stress (OS), einen Zustand des Ungleichgewichts zwischen Oxidation und antioxidativen Wirkungen im Körper, der als Hauptursache für Alterung sowie den Ausbruch und das Fortschreiten von Krankheiten gilt. Akutes OS, das durch I/R oder Entzündungen hervorgerufen wird, führt zu schweren Gewebeschäden, und chronisches OS gilt als Ursache vieler Nierenerkrankungen. Wasserstoff kann freie Radikale abfangen. Wasserstoff reduziert selektiv Hydroxylradikale (•OH) und Peroxynitrit (ONOO−), die starke Oxidationsmittel sind, die wahllos mit Nukleinsäuren, Lipiden und Proteinen reagieren, was zu DNA-Fragmentierung, Lipidperoxidation und Proteininaktivierung führt [2]. Der potenzielle therapeutische Nutzen von H₂wurden erstmals 2007 beschrieben. Ohsawa et al. [2] fand heraus, dass H₂reduzierten selektiv •OH und ONOO− in kultivierten Zellen und untersuchten, ob H₂ reduzierte die oxidierten Formen von Biomolekülen, die an metabolischen Oxidations-Reduktions-Reaktionen in zellfreien Tests beteiligt sind. Bei Raumtemperatur und neutralem pH-Wert reduzierten mit H2 gesättigte Lösungen die oxidierten Formen von Nicotinamidadenindinukleotid, die oxidierte Form von Flavinadenindinukleotid oder die oxidierte Form von Cytochrom C nicht. Somit hat H₂hatte keinen Einfluss auf den Oxidations-Reduktions-Metabolismus oder den O-Spiegel₂ −, H₂O₂und NO, die alle in geringen Konzentrationen eine wichtige physiologische Rolle spielen. Als regulatorische Signalmoleküle sind sie an vielen Signaltransduktionskaskaden beteiligt und regulieren biologische Prozesse wie Apoptose, Zellproliferation und Differenzierung. Somit verfügt H2 über selektive antioxidative Eigenschaften, die das Gehirn vor I/R-Schäden schützen, indem es spezifisch •OH und ONOO− neutralisiert, nicht jedoch O₂ −, H₂O₂und NEIN [2]. Im Gegensatz zu vielen stark reduzierenden Antioxidantien beeinflusst es wesentliche physiologische Prozesse des Körpers nicht [3]. Zusätzlich zur direkten Neutralisierung freier Radikale kann Wasserstoff den Nrf2/ARE-Signalweg in vivo und in vitro aktivieren, die Transkription nachgeschalteter antioxidativer Enzymgene wie Hämoxygenase 1 (HO-1) erhöhen und zum Antioxidans beitragen Aktivität [4]. Wasserstoff kann auch die Expression von endogener Superoxiddismutase, Katalase [5] und reduziertem Glutathion (GSH) [6] erhöhen, die alle dazu beitragen, oxidative Schäden zu reduzieren. Wasserstoff spielt verschiedene Rollen beim selektiven Abfangen von ROS, der nachgeschalteten Kaskadensignaltransduktion und der Regulierung der antioxidativen Enzymaktivität. Daher bieten Studien zu den antioxidativen Mechanismen von Wasserstoff und seinem Einfluss auf die Reduzierung von Schäden durch OS in den Nieren eine neue Richtung für die zukünftige Behandlung von Nierenerkrankungen.

2. Immunsystem

Grundlegende und klinische Studien haben gezeigt, dass H₂ist ein wichtiger Regulator mit antioxidativer, entzündungshemmender und antiapoptotischer Wirkung [7]. H₂Laut Hong et al. zeigte sich, dass es bei LPS-aktivierten Makrophagen eine entzündungshemmende Wirkung hat. [8], indem die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine gehemmt und die Freisetzung des entzündungshemmenden Zytokins erhöht wird, was durch HO-1 vermittelt werden könnte. Anschließend stellten einige Forscher fest, dass eine Wiederbelebung mit wasserstoffangereicherter Kochsalzlösung die Schädigung von Gewebe und Organen erheblich verbessern und möglicherweise die Entzündungsreaktionen und das Gesamtüberleben (OS) senken könnte, indem die Expression und Aktivierung von NF-κB gehemmt wird [9]. H₂war auch in der Lage, die Expression proinflammatorischer Zytokine während einer Entzündung zu hemmen und die frühe Überexpression proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin (IL)- 1, IL-6, IL-8 zu reduzieren. , IL-10 und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF- ) in vielen Tiermodellen [10]. Das Netzwerk aus Entzündungsmediatoren und Entzündungseffektorzellen sowie das Ungleichgewicht zwischen proinflammatorischen Zytokinen und antiinflammatorischen Zytokinen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen. Daher könnte die Behandlung entzündlicher Nierenerkrankungen aus der Perspektive entzündungsfördernder Zytokine und entzündungshemmender Zytokine ein interessanter Weg für weitere Untersuchungen der Rolle von Wasserstoff bei der Regulierung und Aufrechterhaltung der Homöostase bei entzündlichen Nierenerkrankungen sein.

Die diabetische Nephropathie (DN) ist eine schwerwiegende Komplikation des Diabetes mellitus. Stoffwechselstörungen können bei DN auftreten und sich als lokale Entzündung der Niere äußern, die zu Fibrose und strukturellem Umbau des Organs führen kann. Daher ist die Bekämpfung immunvermittelter Entzündungen für die Behandlung von DN von großer Bedeutung [11]. Bei akuten Nierenversagen wie einem Nierenarterieninfarkt oder einer toxinbedingten Nierenschädigung werden Immunzellen in der Niere aktiviert. Geschädigte Nierenepithelzellen aktivieren die Stressreaktionswege, was zur Sekretion von Zytokinen und vasoaktiven Faktoren führt, was zu immunpathologischen Schäden führt [12]. Wasserstoff hingegen kann die Produktion immunreaktiver Substanzen unterdrücken [13]. Wir spekulieren, dass Wasserstoff eine Zukunft bei immunologischen Nierenerkrankungen hat, da er eng mit erheblichen antioxidativen Wirkungen verbunden ist. Derzeit liegen jedoch keine klinischen Daten vor, die dies bestätigen. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Theorie zu bestätigen.

Cistanche-Extrakt und Cistanche-Pulver

3. Regulierung von ER-Stress

Endoplasmatischer Retikulum (ER)-Stress tritt auf, wenn pathologischer Stress eine Ansammlung ungefalteter Proteine ​​im ER induziert. Zhao et al. [14] beobachteten, dass der inhalierte Wasserstoff die ER-stressbedingten Proteinspiegel signifikant senkte und Gewebeschäden bei myokardialer IRI linderte. Später stellte sich heraus, dass die Mischung aus H₂und O₂könnte ER-Stress über den PKR-ähnlichen ER-lokalisierten eIF2-Kinase-eukaryotischen Initiationsfaktor 2 alpha-aktivierenden Transkriptionsfaktor 4 (PERK-eIF2 -ATF 4), Inositol-benötigendes Enzym 1-X-Box, hemmen Bindungsprotein 1 (IRE 1-XBP1) und ATF 6-Wege. Eine Studie über die Beziehung zwischen H₂und ER-Stress bei Ratten mit IRI ergaben, dass H₂reduzierte die Expression von GRP78 und TNF-Rezeptor-assoziiertem Faktor 2 [15], was darauf hinweist, dass die schützenden Wirkungen von H₂auf Myokard-IRI stehen im Zusammenhang mit einer Verringerung des ER-Stresses. Im Hinblick auf Nierenerkrankungen gibt es nur wenige Studien, die sich mit dem Einfluss von Wasserstoff als Herunterregulierer von ER-Stress befassen; Wir halten dies jedoch für eine interessante zukünftige Forschungsrichtung.

4. Mitochondrien-Qualitätskontrolle

Der Urat-induzierte Inflammasom-Weg bei der Urat-Nephropathie beinhaltet den Eintritt von Uratkristallen in intrazelluläre Lysosomen, die zersetzt werden, um mitochondriale ROS zu produzieren, wodurch NLRP3-Inflammasomen aktiviert werden [16]. Eine übermäßige ROS-Produktion ist auf die Freisetzung von Kalzium im ER zurückzuführen, was zu einer Depolarisation der Mitochondrien und einem potenziellen Verlust der Mitochondrienmembran führt. Die mitochondriale Depolarisation führt zur Freisetzung von mehr ROS in den Mitochondrien. Die negative Regulierung von ROS durch Wasserstoff kann zur Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion beitragen [13, 17]. Derzeit wurde noch nicht über die Regulierung der Mitochondrienfunktion mithilfe von Wasserstoff bei der Behandlung von Nierenerkrankungen berichtet, dies könnte jedoch ein vielversprechendes Forschungsgebiet sein.

Herba Cistanche

Auswirkungen von H₂zum Thema Zelltod

1. Anti-Apoptose

Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods, der durch Zellschrumpfung, Bildung apoptotischer Körper, Karyorrhexis und Chromatinkondensation gekennzeichnet ist. Apoptose kann sowohl auf endogenen als auch auf exogenen Wegen induziert werden. H₂spielt eine antiapoptotische Rolle, indem es apoptotisch bedingte Faktoren hoch- oder herunterreguliert. H₂hemmt auch die Expression der proapoptotischen Faktoren B-Zell-Lymphom- 2-assoziiertes X-Protein (Bax), Caspase-3, -8 und -12 und reguliert die antiapoptotischen Faktoren hoch B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2) ​​und B-Zell-Lymphom-extragroß (Bcl-xl) [18]. Es wurde festgestellt, dass die intraperitoneale Injektion einer wasserstoffreichen Lösung 10 Minuten vor der Skelettmuskulatur im I/R die Expression des apoptotischen Proteins Bax und Cytochrom C (das die Expression der Caspase-induzierten Caspase-Kaskadenreaktion aktivieren kann) verringern und erhöhen kann die Expression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2, wodurch Skelettmuskelschäden nach Reperfusion gelindert werden [19]. Andere Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die intraperitoneale Injektion einer wasserstoffreichen Lösung die Überlebensrate von Hautlappen deutlich erhöhen kann, was mit der Regulierung des ASK-1/JNK-Signalwegs und des Bax/Bcl-2-Verhältnisses zusammenhängt [20]. Der genaue Mechanismus der antiapoptotischen Wirkung von Wasserstoff bei Nierenerkrankungen ist jedoch nicht vollständig geklärt.

2. Autophagie

Autophagie ist ein wichtiger Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Zellhomöostase und fördert die Energienutzung [21]. Autophagie hat einen erheblichen Einfluss auf die Nierenfunktion und Homöostase. In Nierenstudien an erwachsenen Tieren wurde festgestellt, dass Autophagie verschiedene Arten von Nierenzellen beeinflusst und so zur Aufrechterhaltung der Nierenpathologie und Homöostase beiträgt [22]. Übermäßige Autophagie oder autophagiebedingter Stress können die entzündlichen Schäden an Geweben und Organen verschlimmern. Wenn Proteinaggregate toxisch werden, wird die Autophagie aktiviert, und sobald übermäßige Autophagie Gewebeschäden verursacht, wird die Autophagie blockiert. H2 scheint eine regulatorische Rolle zu spielen [7]. Guan et al. [23] zeigten, dass H2 in der Lage war, durch chronische intermittierende Hypoxie (CIH) verursachte Nierenschäden zu lindern, indem es ER-Stress verringerte und die Autophagie durch Hemmung der OS-abhängigen p38- und JNK-MAPK-Aktivierung aktivierte. Allerdings sind weitere Tierversuche und klinische Studien erforderlich, um die zugrunde liegenden Mechanismen weiter zu erforschen.

die Wirkung von Cistanche

3. Pyroptose

Die Definition von Pyroptose wurde erstmals im Jahr 2012 vorgeschlagen. Sie geht mit der durch Eisen katalysierten Akkumulation von reaktivem Lipidsauerstoff, Zellapoptose, Nekrose und Autophagie einher [24]. In den letzten Jahren gab es Hinweise darauf, dass Pyroptose eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von AKI [25, 26], Nierenfibrose [27], polyzystischer Nierenerkrankung [28] und Nierenzellkarzinom [24, 29] spielt. Da es erhebliche Überschneidungen zwischen der Wasserstoffregulation und den Pyroptosewegen gibt, stellten wir die Hypothese auf, dass Wasserstoff durch die Regulierung der Pyroptosewege eine Rolle bei der Behandlung von Nierenerkrankungen spielen könnte. Zu diesem Thema gibt es nur sehr wenige Untersuchungen, sodass möglicherweise weitere Untersuchungen erforderlich sind, um diese Hypothese zu bestätigen.

4. Ferroptose

Ferroptose unterscheidet sich morphologisch, biochemisch und genetisch von Apoptose, Autophagie und verschiedenen Formen der Nekrose. Es ist durch die eisenabhängige Anreicherung von ROS und Lipidperoxidation gekennzeichnet und kann durch Eisenchelatoren, lipophile Antioxidantien und Inhibitoren der Lipidperoxidation unterdrückt werden [24]. Eine aktuelle Studie [30] zeigte, dass HMGB1 über den RAS-JNK/p38-Weg ein neuartiger Ferroptoseregulator ist. Yu et al. [31] zeigten, dass die Behandlung mit H₂in Form von Gas reduzierte den HMGB1-Spiegel. Daher spekulieren wir, dass H₂könnte ein potenzieller Wirkstoff gegen Nierenerkrankungen sein. Ferroptose ist eine eisenabhängige Form der Regulierung des nichtapoptotischen Zelltods, die in AKI-Modellen zur Schädigung beiträgt. HO-1, eine potenzielle Quelle für intrazelluläres Eisen, ist ein zytoprotektives Enzym, das durch zellulären Stress induziert wird.

Aufgrund seiner antiapoptotischen und entzündungshemmenden Eigenschaften [32] hat es eine schützende Wirkung auf AKI. Die HO-1-Aktivität kann durch Wasserstoff erhöht werden. Eine aktuelle Studie [32] zeigte, dass HO-1--defiziente Nierenepithelzellen empfindlicher auf Ferroptose reagieren, was darauf hindeutet, dass freies Eisen, das von HO-1 produziert wird, die Ferroptose selbst nicht fördert, HO-1 jedoch schon eine Anti-Ferroptose-Wirkung. Obwohl die Mechanismen hinter der Wirkung von Wasserstoff auf die Ferroptose noch nicht vollständig geklärt sind, könnte dies der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für Nierenerkrankungen neue Wege eröffnen.

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Bo Wang^aZhuoshu Li^{b, c}Longfei Mao^dMingyi Zhao^bBingchang Yang^eXiaowu Tao^aYuxiang Li^a Guangming Yin^a

eine Abteilung für Urologie, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China;

bAbteilung für Pädiatrie, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China;

c Xiangya Schule von Medizin, Zentral Süd Universität, Changsha, China;

d Bioinformatikzentrum, Hochschule für Biologie, Hunan-Universität, Changsha, China;

e Abteilung für Intensivmedizin, Central South University, Changsha, China