TEIL Ⅱ: Nierenreaktion auf Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz

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TEIL 2: Nierenreaktion auf durch Chemotherapie induzierte Herzinsuffizienz: mRNA-Analyse bei normotensiven und Ren-2-transgenen hypertensiven Ratten

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.

Abstrakt:Das Ziel der vorliegenden Studie war es, durchzuführenNiereBoten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Analyse bei normotensiven, Hannover Sprague-Dawley (HanSD)-Ratten und hypertensiven, Ren-2-Renin-transgenen Ratten (TGR) nach Doxorubicin-induzierter Herzinsuffizienz (HF) mit einem spezifischen Fokus auf Gene, die sind an der Pathophysiologie des Herzinsuffizienz-assoziierten kardiorenalen Syndroms beteiligt. Wir fanden heraus, dass in beiden Stämmen die Renin- und Angiotensin-Converting-Enzym-mRNA-Expression hochreguliert war, was darauf hinweist, dass die Vasokonstriktorachse des Renin-Angiotensin-Systems aktiviert war. Wir fanden heraus, dass Prä-Proendothelin-1, Endothelin-konvertierendes Enzym Typ 1 und Endothelin-Typ-A-Rezeptor-mRNA-Expressionen bei HanSD-Ratten hochreguliert waren, aber nicht bei TGR, was auf die Aktivierung des Endothelin-Systems bei HanSD-Ratten hindeutet, aber nicht im TGR. Wir fanden heraus, dass die mRNA-Expression der Cytochrom-P-450-Unterfamilie 2C23 bei TGR- und nicht bei HanSD-Ratten herunterreguliert war, was auf einen Mangel im intrarenalen Cytochrom-P450--abhängigen Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsels bei TGR hindeutet. Diese Ergebnisse sollten die Grundlage für zukünftige Studien bilden, die die Pathophysiologie des kardiorenalen Syndroms als Folge einer Chemotherapie-induzierten Herzinsuffizienz bewerten, um möglicherweise neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Schlüsselwörter: Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz; Doxorubicin; Hypertonie;Niere; Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; Endothelin-System; Cytochrom P-450; renales adrenerges System

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3. Diskussion

Die erste wichtige Gruppe von Erkenntnissen bezieht sich auf die LV-mRNA-Expression von Markern, von denen bekannt ist, dass sie an der Entwicklung und dem Fortschreiten der kardialen Remodellierung bei HFrEF [37-39] beteiligt sind, um die anschließend erhaltenen zu bestätigenNieremRNA-Expressionsdaten sind mit dem kardiorenalen Syndrom bei Chemotherapie-induzierter HFrEF assoziiert. Wir fanden heraus, dass zwei Wochen nach der letzten DOX-Injektion sowohl normotensive HanSD-Ratten als auch hypertensive TGR einen deutlichen Anstieg der LV-Nppa-Expression aufwiesen, ein bekannter Marker für myokardialen Stress [37-39]. Hypertensive TGR zeigte auch eine erhöhte mRNA-Expression von Aktin und Skelettmuskel im LV, einem bekannten Marker für die Dedifferenzierung von Kardiomyozyten bei kardiovaskulären Erkrankungen 40]. Darüber hinaus zeigte die hypertensive TGR auch eine verringerte LV-mRNA-Expression von 1-adrenergen Rezeptoren nach der DOX-Behandlung, was ein wichtiger Befund ist, da die Herunterregulierung von 1-adrenergen Rezeptoren ein typischer Marker für HFrEF ist [37,38]. Die Expression von Markern im LV, die für die kontraktilen Funktionen verantwortlich sind, wie MYH6, SERCA, Phospholamban usw., wurde durch die DOX-Behandlung nicht verändert. Diese mRNA-Expressionsdaten stimmen mit dem Wissen über die molekularen Mechanismen überein, die der Entwicklung und dem Fortschreiten des kardialen Umbaus bei HFrEF zugrunde liegen [37-39]. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Verabreichung von DOX die Interleukin-6-LV-mRNA-Expression erhöhte, was eine typische Reaktion auf die DOX-Behandlung ist [25,28]. Die Genexpression von Markern der LV-Myokardfibrose wie TGF-, Kollagen 1 Typ I und Kollagen 1 Typ ⅢI war jedoch nicht erhöht, was darauf hindeutet, dass der Prozess einer signifikanten Myokardfibrose noch nicht begonnen hat.

Zusammenfassend können wir basierend auf diesen Erkenntnissen im Zusammenhang mit der LV-mRNA-Expression bestätigen, dass das Modell der durch Chemotherapie induzierten HFrEF durch DOX-Verabreichung typische Merkmale der Aktivierung molekularer Mechanismen für HFrEF [37-39] aufweist, was darauf hindeutet, dass dies auch für Nieren-mRNA-Daten gelten sollte repräsentativ sein.

Die zweite und wichtigste Gruppe von Erkenntnissen der vorliegenden Studie bezieht sich auf dieNieremRNA-Expression ausgewählter Marker neurohormonaler Systeme, denn auch wenn der Begriff kardiorenales Syndrom eine Vereinfachung darstellt, da er ein breites Spektrum von Erkrankungen umfasst, an denen Herz und Niere beteiligt sindJ7,36], besteht kein Zweifel daran, dass die Wechselwirkung zwischen Herz undNiereist entscheidend in der Pathophysiologie der Progression von HFrEF [5,6,11,12,41]. Darüber hinaus ist die kompensatorische Aktivierung neurohormonaler Systeme als Reaktion auf die anfängliche Beleidigung durch HFrEF zunächst vorteilhaft, da sie hilft, eine stabile Hämodynamik aufrechtzuerhalten, aber langfristig trägt sie entscheidend zum Fortschreiten von HFrEF bei. Eine solche lang anhaltende neurohormonale Aktivierung, insbesondere in der Niere, wird heute als äußerst schädlich angesehen, und daher bleibt Herzinsuffizienz eine lebensbedrohliche neurohormonelle Störung [5,7,8,42-44], und nach unserem besten Wissen es wurde noch nicht im Modell der Chemotherapie-induzierten HFrEF untersucht.

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3.1.RAAS-System

Zwei Wochen nach der letzten DOX-Injektion zeigten normotensive HanSD-Ratten sowie hypertensive TGR einen deutlichen Anstieg der Nieren-Renin- und ACE-Genexpression und eine Abnahme der AT1-Rezeptor-Genexpression. Diese Befunde stimmen gut mit unseren jüngsten Ergebnissen überein, die zeigen, dass bei HanSD-Ratten und bei TGR die intrarenalen ANG-II-Konzentrationen nach DOX-Behandlung deutlich erhöht sind [35]. Dies stützt die Annahme, dass in der Niere von Chemotherapie-induzierten HFrEF-Tieren die Vasokonstriktorachse des RAAS deutlich aktiviert ist, sowohl bei den Renin- als auch bei den ACE-Spiegeln [45,46]. Der Beweis für eine unangemessene Aktivierung der (vasokonstriktorischen) RAAS-Hauptachse wird durch die verringerte Expression des AT1-Rezeptorgens gestützt: konsistent mit dem physiologischen negativen Rückkopplungseffekt erhöhter ANG II-Spiegel auf die AT1-Rezeptorexpression [45,46]. Andererseits veränderte die DOX-Behandlung weder bei HanSD-Ratten noch bei TGR die Nierengenexpression von ACE2, dem Gen, das ein kritisch wichtiges Enzym der vasodilatatorischen Achse des RAAS kodiert[47]. Darüber hinaus führte die DOX-Behandlung zu einer erheblichen Abnahme der Nierengenexpression der AT2- und Mas-Rezeptorgene bei HanSDrats und veränderte ihre Expressionen in TGR nicht. Da die Aktivierung der AT- und Mas-Rezeptorgene der gegenregulatorischen Vasodilatatorachse des RAAS zugrunde liegt[47], deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die DOX-Behandlung diese Achse bei TGR nicht aktivierte und sie bei HanSD-Ratten sogar unterdrückte. Dies mag angesichts unserer jüngsten Ergebnisse seltsam erscheinen, die zeigen, dass die intrarenalen Konzentrationen von ANG 1-7, das als das wichtigste Peptid der Gegenregulationsachse des RAAS angesehen wird [47], bei HanSD-Ratten deutlich erhöht waren sowie bei TGR nach DOX-Gabe [35]. Neue Erkenntnisse zeigen jedoch eine komplexere Wechselwirkung zwischen den Vasokonstriktor- und Vasodilatatorachsen des RAAS, da ANG1-7 ANGII durch andere Mechanismen als die durch die Mas-Rezeptoren vermittelten antagonisieren kann [47]. Somit ist die erste vorläufige Schlussfolgerung, dass zwei Wochen nach Beendigung der DOX-Behandlung sowohl HanSD-Ratten als auch TGR eine deutliche intrarenale Aktivierung der vasokonstriktorischen Achse des RAAS auf mRNA-Ebene zeigen. Die RAAS-Gegenregulationsachse wird nicht angemessen hochreguliert oder sogar unangemessen herunterreguliert (wiederum auf mRNA-Ebene untersucht).

3.2. ET-System

Wir haben gezeigt, dass unbehandeltes TGR im Vergleich zu unbehandelten HanSD-Ratten eine deutlich höhere Nieren-Prä-Pro-Endothelin-1-, ECE-1- und ETA-Rezeptor-Genexpression aufweist, was darauf hinweist, dass die Vasokonstriktor/Natrium-Achse des ET erhalten bleibt -System ist bei TGR im Vergleich zu HanSD-Ratten intrarenal aktiviert. Diese Befunde auf mRNA-Ebene stimmen mit unseren früheren biochemischen Befunden überein, die zeigen, dass heterozygote, hypertensive TGR (im Gegensatz zu normotensiven HanSD-Ratten) höhere Nierenkonzentrationen von Endothelin-1 (ET-1) aufweisen[{{6} }]. Diese Befunde stützen die Vorstellung, dass das unangemessen aktivierte ET-System zur Pathophysiologie des Bluthochdrucks und insbesondere zur Entwicklung von Bluthochdruck-assoziierten Endorganschäden bei TGR beiträgt [49-51]. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass zwei Wochen nach der letzten DOX-Injektion normotensive HanSD-Ratten eine deutliche Aktivierung des Nieren-ET-Systems auf mRNA-Niveau zeigten, wie aus einem erheblichen Anstieg von Prä-Pro-Endothelin-1, ECE{ {13}} und ETA-Rezeptor-Genexpression. Dies stimmt gut mit den Berichten überein, dass das renale ET-System bei Herzinsuffizienz hochreguliert ist und als langfristige maladaptive Reaktion angesehen wird [48,52]. Bemerkenswerterweise aktivierte die DOX-Behandlung das Nieren-ET-System in TGR nicht und unterdrückte sogar die ET-Rezeptorexpression. Die diskrepante Reaktion bei HanSD-Ratten und TGR ist unklar und unterstützt die Vorstellung, dass die Pathophysiologie von Chemotherapie-induziertem HFrEF bei normotensiven und hypertensiven Personen unterschiedlich sein könnte, insbesondere wenn Hypertonie von einer anfänglichen unangemessenen Aktivierung des RAAS begleitet wird. Daher ist die zweite vorläufige Schlussfolgerung, dass HanSD-Ratten zwei Wochen nach Beendigung der DOX-Behandlung eine beträchtliche intrarenale Aktivierung des ET-Systems auf mRNA-Ebene zeigen, aber dies tritt bei TGR nicht auf.

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3.3. Von CYP abgeleitete Metaboliten der Arachidonsäure (AA)

Unsere Ergebnisse zeigten, dass unbehandelte TGR eine höhere Nieren-CYP2C23-Genexpression aufweisen als unbehandelte HanSD-Ratten, und die DOX-Behandlung verringerte sie bei TGR, aber nicht bei HanSD-Ratten. CYP2C23 ist das Hauptenzym, das für die intrarenale Bildung von Epoxyeicosatriensäuren (EETs) über den CYP-abhängigen Epoxygenase-Weg des AA-Metabolismus verantwortlich ist [53,54]. EETs zeigen direkte gefäßerweiternde Wirkungen und hemmen auch den renalen tubulären Transport von Natrium. Es wurde vorgeschlagen, dass sie in der Niere als Schutzsystem wirken, das einer erhöhten intrarenalen RAAS-Aktivität entgegenwirkt [55]. Der vorliegende Befund, dass TGR die Nieren-CYP2C23-Genexpression erhöht hat, stimmt mit unseren früheren Befunden überein, dass die Nieren-CYP2C23-Proteinexpression bei TGR höher war als bei HanSD-Ratten [56,57]. Zusammengenommen legen die Daten nahe, dass unter Kontrollbedingungen die Nierenaktivität von EETs in TGR erhöht oder normal ist und dass das DOX-induzierte intrarenale Defizit wahrscheinlich die Folge der erhöhten Umwandlung von EETs in biologisch fast inaktive Dihydroxyyeicosatriensäuren (DHETEs) ist ) durch das lösliche Epoxid, ein Enzym, das für die schnelle Umwandlung von EETs in DHETES verantwortlich ist[53-57l. Darüber hinaus fanden wir in unserer früheren Studie, die das Modell der ACF-induzierten Herzinsuffizienz verwendete, heraus, dass ACF-TGR eine normale Nierenproteinexpression von CYP2C23 aufweist und dass das Defizit an biologisch aktiven EETs im Vergleich zu gesunden TGR wiederum nicht das Ergebnis einer verminderten Bildung war sondern eher schneller Abbau. Im Gegensatz dazu deuten unsere aktuellen Ergebnisse darauf hin, dass wir bei TGR mit DOX-induziertem HFrEF mit einer verminderten Bildung von Nieren-EETs zu tun hatten, was durch den starken Rückgang der renalen CYP2C23-Genexpression angezeigt wird. Niere CYP4A1l ist das Hauptenzym, das für die Bildung von Hydroxyeicosatriensäuren [hauptsächlich 20-Hydroxyeicosatriensäure (20-HETE)] über den CYP-abhängigen w-Hydroxylase-Weg des AA-Metabolismus verantwortlich ist. 20- Es wird angenommen, dass HETE an der Pathophysiologie von Hypertonie-assoziierten Endorganschäden, pathologischer Herzhypertrophie und insbesondere am Fortschreiten von Herzinsuffizienz beteiligt ist [5859]. Unsere aktuellen Ergebnisse und frühere Befunde in ACF TGR[56] stützen diese Ansicht nicht und legen nahe, dass Veränderungen im CYP-abhängigen w-Hydroxylase-Weg des AA-Stoffwechsels nicht wesentlich zur Volumenüberlastung der Hochleistungs-HF oder zur Chemotherapie beitragen -induzierte HFrEF nach DOX-Gabe.

Somit ist die vierte vorläufige Schlussfolgerung, dass HanSD-Ratten zwei Wochen nach Beendigung der DOX-Behandlung keine Veränderungen im CYP-abhängigen Epoxygenase- oder CYP-abhängigen &bgr;-Hydroxylase-Weg des AA-Metabolismus zeigen. Im Gegensatz dazu deuten unsere Daten darauf hin, dass die DOX-Behandlung eine Unterdrückung des CYP-abhängigen Epoxygenase-Signalwegs des AA-Metabolismus in TGR verursachte.

3.4. Adrenerges System

Wir zeigten, dass unbehandeltes TGR im Vergleich zu unbehandelten HanSDrats eine wesentlich höhere Genexpression des adrenergen 1b-Rezeptors der Niere aufwies. Da die Aktivierung dieser Rezeptoren die renale tubuläre Natriumreabsorption stimuliert [60,61], könnte ein erhöhtes renales sympathisches Nervensystem (RSNA) zusätzlich zur Rolle der RAAS-Hyperaktivität zur Pathophysiologie der Hypertonie bei TGR beitragen. Dies stimmt gut mit unseren neuesten Erkenntnissen überein, die zeigen, dass die renale Denervation (Ablation sowohl der afferenten als auch der efferenten Nierennerven) den Blutdruck bei TGR-, aber nicht bei HanSD-Ratten signifikant senkte [12], obwohl die renalen Noradrenalin (NE)-Spiegel in TGR nicht erhöht waren . Von besonderem Interesse sind jedoch unsere Befunde nach DOX-Behandlung, insbesondere bei HanSD-Ratten. Einerseits erhöhte die DOX-Behandlung die Genexpression der adrenergen Rezeptoren der Niere lb bei HanSD-Ratten im Vergleich zu ihren unbehandelten Gegenstücken deutlich. Dies deutet auf eine RSNA-vermittelte Erhöhung der tubulären Natriumreabsorption bei HanSD-Ratten hin, obwohl wir in unserer jüngsten Studie festgestellt haben, dass die intrarenalen NE-Spiegel nicht erhöht waren [35]. Andererseits führte die DOX-Behandlung bei HanSD-Ratten zu einer deutlichen Abnahme der Genexpression des adrenergen 2-Rezeptors der Niere (alle Subtypen). Insbesondere kann die Aktivierung dieser Rezeptoren den Zelltod der Nierentubuli, Nierenentzündungen und Nierenfibrose auslösen, was letztendlich zu chronischen Nierenerkrankungen führt [62]. Daher sollte die Herunterregulierung der Nieren-2-Rezeptoren als angemessene kompensatorische Reaktion angesehen werden. Ebenso unterdrückte die DOX-Behandlung die Genexpression des renalen 1-adrenergen Rezeptors in HanSD-Ratten. Da bekannt ist, dass ihre Aktivierung für eine erhöhte Reninsekretion durch juxtaglomeruläre Körnerzellen verantwortlich ist [45,46,60], sollte eine solche Reaktion als angemessen angesehen werden und der Wirkung der erhöhten intrarenalen ANGII-Spiegel entgegenwirken, die in dieser Phase unserer früheren Studie berichtet wurden [35]. Von Interesse ist unser Befund, dass die DOX-Behandlung die Genexpression des adrenergen β2-Rezeptors der Niere bei HanSD-Ratten deutlich verringerte. Wir können hier jedoch keine möglichen physiologischen und/oder pathophysiologischen Implikationen vorschlagen, da trotz jahrzehntelanger Forschung ihre Rolle bei der Regulierung der Nierenfunktion nicht vollständig aufgeklärt wurde. Es wurde vermutet, dass 2-adrenerge Rezeptoren auch eine Rolle bei der Regulierung der Reninsekretion spielen, dass präsynaptische ß2-Rezeptoren die NE-Freisetzung erleichtern könnten und dass sie auch an der Modulation der renalen Erythropoietin-Produktion beteiligt sind. Solche jeweiligen Rollen wurden jedoch nicht eindeutig definiert [60-63]. In Anbetracht des komplexen Zusammenspiels zwischen renalen adrenergen Rezeptoren bei der Kontrolle des intrarenalen Gefäßtonus, der glomerulären und tubulären Funktion und/oder der Hormonsekretion ist es von entscheidender Bedeutung, die Rolle aller adrenergen Rezeptortypen zu bewerten. Mit ähnlichen Reaktionen bei allen Typen und Subtypen von adrenergen Rezeptoren könnte man einige allgemeine Annahmen bezüglich des Zustands des adrenergen Systems der Niere unter bestimmten Situationen treffen. Im Gegensatz zu HanSD-Ratten veränderte die DOX-Behandlung in TGR nicht die Nierengenexpression irgendeines renalen adrenergen Rezeptortyps.

Obwohl zwei Wochen nach Beendigung der DOX-Behandlung HanSD-Ratten insgesamt eine Suppression der Nierengenexpression von 2 und adrenergen Rezeptoren zeigten, legen die anhaltende Expression von la und insbesondere die erhöhte Expression von lb und erhöhte zirkulierende und normale intrarenale NE-Konzentrationen [35] nahe dass RSNA höher ist als bei unbehandelten HanSD-Ratten. Die aufrechterhaltene Nierengenexpression aller adrenergen Rezeptoren weist auch darauf hin, dass nach der DOX-Behandlung von TGR die RSNA unangemessen hoch ist.

3.5. Mögliche klinische Auswirkungen und Grenzen der Studie

Es ist wichtig zu erkennen, dass eine direkte Übertragung der vorliegenden experimentellen Ergebnisse in die klinische Praxis noch nicht möglich ist und unsere Studie mehrere Einschränkungen aufzeigt. Die erste Reihe von Einschränkungen bezieht sich im Allgemeinen auf alle experimentellen In-vivo-Modelle der Krebstherapie-assoziierten kardiovaskulären Toxizität, wie in der neuesten wissenschaftlichen Stellungnahme der American Heart Association [32] genau beschrieben. Die meisten Studien werden an gesunden Tieren durchgeführt, wohingegen die mit einer Krebstherapie assoziierte kardiovaskuläre Toxizität und die nachfolgende Entwicklung einer Kardiomyopathie und schließlich einer Chemotherapie-induzierten Herzinsuffizienz ein enorm komplexer Prozess ist, der durch Komorbiditäten verschlimmert werden kann, die bei Patienten mit Krebserkrankungen sehr häufig sind. Diese Einschränkung gilt auch für unsere vorliegende Studie, selbst wenn eine Komorbidität (Hypertonie) in unseren experimentellen Rahmen aufgenommen wird. Darüber hinaus ist es auch wichtig zu erkennen, dass die Anthracyclin-Kardiotoxizität durch die gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebstherapien, wie z. B. traditioneller Chemotherapie, z. B. Cyclophosphamid und/oder Strahlentherapie, verstärkt werden kann. Darüber hinaus ist es auch wichtig anzuerkennen, dass nicht nur Komorbiditäten selbst, sondern auch die Pharmakotherapie, die zur Behandlung der Komorbiditäten eingesetzt wird, und ihre Wechselwirkungen mit Anthrazyklin eine Rolle bei der Entwicklung von Chemotherapie-induzierter HFrEF spielen können. Darüber hinaus wurde einerseits gezeigt, dass Metaboliten von Krebszellen die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie und kardialen Dysfunktion fördern [64], und andererseits, dass das Vorhandensein von HF mit einem verstärkten Tumorwachstum assoziiert ist [65]. Ein geeignetes Modell, das die Komplexität des Zusammenspiels all dieser Faktoren adressiert, ist und wird wahrscheinlich noch lange ein unerfüllter Bedarf sein, aber es ist wichtig, dass zumindest einige Aspekte, z. B. kardiovaskuläre Komorbiditäten, berücksichtigt und in die Präklinik einbezogen werden Modelle der durch Chemotherapie induzierten HFrEF und unsere aktuelle [35] und aktuelle Studie repräsentieren solche Bemühungen.

Die zweite Gruppe von Einschränkungen bezieht sich auf die Tatsache, dass die Analyse ausschließlich auf mRNA-Ebene durchgeführt wurde. Wir sind uns voll und ganz bewusst, dass die Komplexität verschiedener Wechselwirkungen zwischen neurohormonalen Systemen eine umfassendere Analyse erfordert (dh Gen- und Proteinexpression sowie Radioligandenstudien im Falle einer Rezeptoranalyse), und daher kann die Einzelanalyse manchmal zu Irreführungen führen Annahmen. Wir stimmen voll und ganz der von Giebish [66] formulierten Vorstellung zu, dass die aktuelle Nephrologie einen interdisziplinären Ansatz verfolgen sollte, sich nicht nur auf zelluläre Aspekte konzentrieren sollte, ohne ihre physiologische Relevanz auf der Ebene des gesamten Organs und Organismus zu bewerten. Daher sollte unsere Studie nur im Anfangsstadium für die weitere Forschung in Betracht gezogen werden. Wir sind jedoch davon überzeugt, dass die präsentierten Ergebnisse und Schlussfolgerungen eine wertvolle und solide Grundlage für solche Studien in naher Zukunft darstellen. Darüber hinaus hat sich auch zunehmend die Erkenntnis durchgesetzt, dass bei einer Krebstherapie-bedingten Herzfunktionsstörung die Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion eine wichtige Rolle spielt, und dies gilt insbesondere für eine chemotherapieinduzierte Herzschädigung, die durch eine Anthrazyklinbehandlung hervorgerufen wird [31], aber dies Das Problem wurde in unserer aktuellen Studie nicht bewertet und stellt einen zusätzlichen Mangel unserer aktuellen Studie dar, und auch zukünftige Studien sollten sich mit diesem Thema befassen.

Die dritte Gruppe von Einschränkungen bezieht sich auf das Fehlen einer eingehenderen Bewertung der zugrunde liegenden Mechanismen, die für die kardiorenale Toxizität der DOX-Behandlung verantwortlich sind. Es sollte jedoch anerkannt werden, dass die Mechanismen der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität bereits gut bekannt sind, einschließlich der direkten Kardiomyozyten-Zytotoxizität über Topoisomerase-I-vermittelte DNA-Schäden, die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die anschließende Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion [67,68]. . Der/die Mechanismus(en), der/die der durch Anthracyclin (insbesondere Doxorubicin) induzierten Kardiotoxizität zugrunde liegt/liegen, wurden kürzlich überprüft |25,28]. Dennoch ist es wichtig hervorzuheben, dass sich unsere vorliegende Studie nicht auf die Bewertung von Mechanismen und/oder Determinanten der DOX-induzierten Kardionephrotoxizität konzentriert hat, sondern auf die Charakterisierung der Nierenreaktionen auf mRNA-Ebene in der Anfangsphase von Chemotherapie-induzierter HFrEF.

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4. Fazit

Im Allgemeinen unterstützen unsere Ergebnisse die Vorstellung, dass DOX-induzierte HFrEF ein geeignetes Modell ist, um pathophysiologische Aspekte dieser Störung zu untersuchen. Die wichtigsten Befunde in der Anfangsphase von DOX-induziertem HIFrEF sind in Abbildung 7 grafisch zusammengefasst und wie folgt zusammengefasst: Erstens zeigen beide Stämme relevante mRNA-Veränderungen, was auf eine ausgeprägte intrarenale Aktivierung der klassischen Achse des RAAS in Kombination mit entweder absolutem oder relativem Mangel hinweist seiner gegenregulierenden Achse. Zweitens zeigen HanSD-Ratten, aber nicht TGR, eine erhebliche Aktivierung des ET-Systems. Drittens scheint es, dass TGR, aber nicht HanSD-Ratten einen Mangel des intrarenalen CYP-abhängigen Epoxygenase-Stoffwechselwegs des AA-Metabolismus zeigen. Diese Ergebnisse bilden eine solide Grundlage für zukünftige Studien zur Bewertung der Pathophysiologie des kardiorenalen Syndroms als Folge von Chemotherapie-induzierter HFrEF, um neue Behandlungsstrategien für Chemotherapie-induzierte HFrEF zu entwickeln.

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