Teil eins: Genetische Polymorphismen von MnSOD verändern die Auswirkungen von Melamin in der Umwelt auf oxidativen Stress und frühe Nierenschäden bei Patienten mit Kalzium-Urolithiasis

Abstrakt

Die Exposition gegenüber Melamin in der Umwelt erhöht das Risiko von oxidativem Stress und einer frühen Nierenschädigung. Mangansuperoxiddismutase (MnSOD), Glutathionperoxidase und Katalase können die Nieren vor oxidativem Stress schützen und eine normale Funktion aufrechterhalten. Wir untersuchten, ob ihre Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) die Wirkung von Melamin verändern könnten. Insgesamt wurden 302 Patienten mit der Diagnose Kalziumurolithiasis eingeschlossen. Allen Patienten wurden über Nacht Urinproben an einer Stelle verabreicht, um ihren Melaminspiegel, Urin-Biomarker für oxidativen Stress und Nierentubulusverletzungen zu messen. Mittelwerte wurden verwendet, um die Niveaus in hoch und niedrig zu unterteilen. Probanden, die das T-Allel von rs4880 und hohe Melaminwerte trugen, hatten nach Anpassung ein 3,60-fach höheres Risiko für hohe Malondialdehydwerte als diejenigen, die das C-Allel von rs4880 und niedrige Melaminwerte trugen. Probanden, die das G-Allel von rs5746136 und hohe Melaminspiegel trugen, hatten ein 1,73-mal höheres Risiko für hohe N-Acetyl- -D-Glucosaminidase-Spiegel als Probanden, die das A-Allel von rs5746136 und niedrige Melaminspiegel trugen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die SNPs von MnSOD, rs4880 und rs5746136, das Risiko von oxidativem Stress bzw. Nierentubulusschäden bei Patienten mit Kalzium-Urolithiasis beeinflussen. Im Zusammenhang mit hohen Melaminspiegeln im Urin wurden ihre Auswirkungen auf oxidativen Stress und Nierentubulusschäden noch verstärkt.

Schlüsselwörter

Mangansuperoxiddismutase; genetischer Polymorphismus; Melamin; Nierenverletzung; oxidativen Stress; Kalzium-Urolithiasis.

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Einführung

Melamin ist eine synthetische Chemikalie, die bei der Herstellung einer Vielzahl kommerzieller Produkte des täglichen Lebens verwendet wird, darunter Haushaltswaren, Arbeitsplatten, Stoffe, Klebstoffe und Flammschutzmittel [1,2]. Aufgrund seines hohen Stickstoffgehalts wird es in Tierfutter und Milch missbraucht, um den Proteingehalt täuschend zu erhöhen [1,2]. Die schädlichen Auswirkungen von Melamin erregten weltweite Aufmerksamkeit, nachdem es in Tierfutter skandalös eingesetzt wurde und 2007 in den USA zum Tod von Tausenden Heimtieren führte, sowie in Säuglingsnahrung, was bei mehr als 50 zu Urolithiasis führte.{{6 }} Kinder und sechs Todesfälle in China im Jahr 2008 [1,2]. Bis heute ist Melamin in unserer Umwelt allgegenwärtig. Mehrere Studien haben Melamin in Wasser, Boden, Feldfrüchten, täglichen Nahrungsmitteln und tierischen Geweben nachgewiesen [3–5], und andere haben es in den meisten Urinproben mehrerer Allgemeinbevölkerungen aus verschiedenen Ländern nachgewiesen [6–9].

Nach der Einnahme von Melamin werden innerhalb von 24 Stunden neunzig Prozent seiner ursprünglichen Form mit dem Urin ausgeschieden, sodass die Nieren möglicherweise anfälliger für Melamin sind [1]. Zusätzlich zu den Auswirkungen hoher Melamindosen auf die akute Nephrotoxizität bei Kindern im Jahr 2008 wurde die langfristige Exposition gegenüber Melamin in niedrigen Dosen mit dem Risiko von Nierenkomplikationen, einschließlich Steinbildung und Verschlechterung der Nierenfunktion, bei Erwachsenen in Verbindung gebracht [10– 12]. Ein wahrscheinlicher Mechanismus dafür, dass eine chronische Exposition gegenüber niedrig dosiertem Melamin zu einer frühen Nierenschädigung und Steinbildung führen könnte, ist die nachteilige Wirkung auf die Nierentubuli, wie in zwei unserer Humanstudien an Melaminarbeitern [13] und erwachsenen Patienten mit Kalzium-Urolithiasis festgestellt wurde [ 14]. Wir führten außerdem eine In-vitro-Studie unter Verwendung menschlicher proximaler tubulärer HK-2-Zellen durch und fanden heraus, dass Melamin durch Erhöhung des oxidativen Stresses eine Schädigung der Nierentubuli induzieren kann [15]. In zwei aktuellen Humanstudien haben wir außerdem herausgefunden, dass die Exposition gegenüber Melamin die Biomarker für oxidativen Stress im Urin, Malondialdehyd (MDA) und 8-Oxo-20 -Desoxyguanosin (8-OHdG), mit MDA erhöhte vermittelt 36–53 Prozent der Gesamtwirkung von Melamin auf einen Biomarker für Nierentubulusschäden, N-Acetyl- -D-Glucosaminidase (NAG) [16]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber niedrig dosiertem Umweltmelamin den oxidativen Stress erhöhen und das Risiko einer frühen Nierenschädigung beim Menschen erhöhen könnte.

Oxidativer Stress entsteht, wenn die Bildung von Prooxidantien oder reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) die endogene antioxidative Kapazität übersteigt. Unsere Nieren reagieren besonders empfindlich auf oxidativen Stress, der vermutlich ein wichtiger Faktor bei der Entstehung, Entwicklung und dem Fortschreiten der meisten Nierenerkrankungen ist [17,18]. Die Ursache für oxidativen Stress in den Nieren kann mit den Wechselwirkungen zwischen medizinischen Erkrankungen und der Umweltexposition gegenüber Chemikalien wie Melamin zusammenhängen [16]. Es wurde festgestellt, dass endogene Antioxidationssysteme, darunter Mangansuperoxiddismutase (MnSOD), Glutathionperoxidase (GPX1) und Katalase (CAT), die Nieren vor oxidativem Stress schützen und anschließend zur Aufrechterhaltung einer normalen Funktion beitragen [18]. MnSOD kann giftige ROS und Superoxidanionen zu Wasserstoffperoxid zersetzen, das dann in den Mitochondrien durch GPX1 und CAT in ungiftiges Wasser und Sauerstoff umgewandelt wird [18]. Mehrere Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) dieser antioxidativen Enzymgene wurden mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht [19], einschließlich Nierenerkrankungen [20–22].

Da durch Umweltgifte verursachte Nierenschäden möglicherweise durch genetische Faktoren beeinflusst werden [23], ist es möglich, dass die SNPs antioxidativer Enzymgene (z. B. MnSOD, GPX1, CAT) die Auswirkungen der Melaminexposition in der Umwelt auf das Risiko von oxidativem Stress verändern könnten und Nierentubulusverletzung beim Menschen. Um das herauszufinden, haben wir fünf Kandidaten-SNPs antioxidativer Enzymgene (MnSOD: rs4880 und rs5746136, GPX1: rs1800668, CAT: rs1001179 und rs769217) ausgewählt, von denen die meisten mit Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht wurden [20–22], um sie jeweils zu untersuchen ihre Auswirkungen in Kombination mit der Melaminexposition in der Umwelt auf 8-OHdG und MDA, zwei Biomarker für oxidativen Stress, und NAG, einen Biomarker für Nierentubulusschäden, im Urin.

Cistanche tubulosa und Cistanche-Tabletten

Materialen und Methoden

1. Themen

Insgesamt wurden zwischen November 2010 und Januar 2015 309 Patienten mit der Diagnose „Kalziumurolithiasis der oberen Harnwege“ aufgenommen. Die detaillierten Studiendesigns und Protokolle für ihre Einbeziehung wurden bereits zuvor beschrieben [14,16]. Kurz gesagt, alle Patienten stammten aus an die Kaohsiung Medical University angeschlossenen Krankenhäusern im Südwesten Taiwans. Bei den teilnahmeberechtigten Patienten handelte es sich um Personen im Alter von mindestens 20 Jahren, bei denen durch Röntgen oder Ultraschall eine Urolithiasis im oberen Harntrakt diagnostiziert worden war und die Steinproben vorgelegt hatten, bei denen durch Infrarotspektroskopieanalyse (Spectrum RX I Fourier Transform) bestätigt wurde, dass sie Kalziumbestandteile enthielten -Infrarotsystem, PerkinElmer, Waltham, MA, USA). Bei keinem der Teilnehmer wurden röntgenologisch strahlendurchlässige Steine ​​oder bei der klinischen Untersuchung Harnsäure- oder Zystinsteine ​​festgestellt.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn in der Vorgeschichte chronische Harnwegsinfektionen, chronischer Durchfall, Gicht, Hyperparathyreoidismus, renale tubuläre Azidose, Nierenversagen oder Krebs auftraten. Alle Probanden, die innerhalb von sechs Monaten vor der Diagnose einer Urolithiasis oder dem Interview regelmäßig mehr als einmal pro Woche Vitamin D, Kalziumpräparate, Diuretika oder Kaliumcitrat eingenommen hatten, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board der KMUH genehmigt und alle berechtigten Patienten legten unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärungen vor. Diese Studie folgte den Richtlinien von STREGA [24] (siehe ergänzende Materialtabelle S1).

2. Sammlung klinischer Daten und biologischer Proben

Bei der Aufnahme wurden allen Teilnehmern nach nächtlichem Fasten und vor jeder Behandlung von Urolithiasis Blutproben und Morgenurinproben aus der ersten Urinprobe für biochemische und genetische Analysen zur Verfügung gestellt. Sie beantworteten außerdem einen strukturierten Fragebogen, um ihre demografischen Daten, ihre Krankengeschichte und ihren Substanzkonsum (Zigarette, Alkohol und Betelquid) zu erfassen [14,16]. Teilnehmer wurden als Zigarettenraucher, Alkoholtrinker oder Betel-Kauer definiert, wenn sie regelmäßig mehr als oder gleich 10 Zigaretten pro Woche geraucht hatten, mehr als oder gleich 1 Mal pro Woche ein alkoholisches Getränk konsumiert hatten oder mehr als oder gleich gekaut hatten entsprechend 7 Betel pro Woche für mindestens sechs Monate. Aktuelle Benutzer waren diejenigen, die innerhalb eines Jahres vor der Diagnose einer Urolithiasis oder dem Interview noch die oben genannten Gewohnheiten praktizierten [11,25].

Klinische Informationen, einschließlich Steinposition, Steinanzahl, Steindurchmesser und Steinepisoden, wurden ebenfalls per Fragebogen gesammelt und anhand der Krankenakten der Patienten von einem Urologen (C.-CL), der sich der interessierenden Exposition nicht bewusst war, weiter überprüft Melamin und Biomarker für oxidativen Stress (8-OHdG und MDA) und renale tubuläre Verletzungen (NAG) im Urin sowie Genotypisierung antioxidativer Enzymgene.

Cistanche-Kapseln

3. Analysen von Melamin, Biomarkern für oxidativen Stress (MDA und 8-OHdG) und renaler tubulärer Verletzung (NAG) im Urin

Das Melamin im Urin wurde mithilfe einer Isotopen-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) (API40{{20}}0Q, Applied Biosystems/MDS SCIEX gemessen , Concord, Vaughan, ON, Kanada) [13]. Der MDA im Urin wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit Fluoreszenzdetektion (HPLC-FL) in einer Umkehrphasensäule (Luna C18, 250 × 4,6 nm) gemessen [26]. Das 8-OHdG im Urin wurde mit einer validierten Methode für die Online-Festphasenextraktion (SPE) LC-MS/MS gemessen [27]. Die detaillierten Methoden wurden zuvor beschrieben [14,16]. Die Nachweisgrenzen (LOD) für Melamin im Urin und Biomarker für oxidativen Stress betrugen 0,4 ng/ml für Melamin, 0,02 µmol/L für MDA und 0,01 ng/ml für 8-OHdG. Alle Urinmessungen von MDA und 8-OHdG waren nachweisbar. Im Gegensatz dazu lagen 31 (10,0 Prozent) der 309 Melaminmessungen im Urin unter dem LOD und wurden als LOD/√ 2 ersetzt.

Die NAG im Urin wurde mit einem NAG-Assay-Kit (Diazyme Laboratory, Poway, CA, USA) gemessen [13,14]. Alle NAG-Messungen im Urin waren nachweisbar. Das Kreatinin im Urin wurde mittels Spektrophotometrie (U-2000; Hitachi, Tokio, Japan) bei einer Wellenlänge von 520 nm analysiert, um die Kreatinin-Pikrat-Reaktion zu messen [14]. Die Messung aller oben genannten biochemischen Parameter wurde von zwei verschiedenen Labortechnikern durchgeführt, die keine Kenntnis von den Ergebnissen, dem Studiendesign und den Teilnehmerinformationen des jeweils anderen hatten.

4. Genotypisierung von fünf SNPs

DNA wurde mit einem Puregene DNA Isolation Kit (Gentra Systems Inc., Minneapolis, MN, USA) aus peripherem Vollblut extrahiert. Die fünf SNPs (MnSOD-rs4880, MnSODrs5746136, GPX1-rs1800668, CAT-rs1001179 und CAT-rs769217) wurden mit einem Assay-on-Demand-SNP-Genotypisierungskit für einen TaqMan 5'-Alleldiskriminierungstest (Applied Biosystems) analysiert , Foster City, CA, USA). Kurz gesagt, SNP-Amplifikationstests mit 10 ng Proben-DNA in 25 µL Reaktionslösung enthielten 12,5 µL des 2× TaqMan®Universal PCR Mix (Applied Biosystems) und 1,25 µL vorentwickeltes Assay-Reagenz aus dem SNP-Genotypisierungsprodukt (Applied). Biosystems) enthielt zwei Primer. Zwei MCB-Taqman-Sonden wurden gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Polymerasekettenreaktionen (PCRs) wurden mit einem ABI Prism 7500 Sequence Detection System (Applied Biosystems) durchgeführt [28,29]. Diese Genotypen wurden durch direkte Sequenzierung nach umfassender Genotypisierung bestätigt. Nach dem Zufallsprinzip wurden etwa 10 Prozent der Studienproben (30 Fälle) zur Qualitätskontrolle wiederholt, wobei die Ergebnisse eine Genauigkeit von 100 Prozent zeigten.

Die Vorteile von Cistanche

5. Statistische Analysen

Quantitative Daten wurden als Mittelwerte ± Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilbereichen (IQR) ausgedrückt, und kategoriale Daten wurden als Zahlen (n) und Prozentsätze dargestellt. Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht für die Verteilung der Genotypen wurde mithilfe des Chi-Quadrat-Tests überprüft.

Die Melaminspiegel im Urin und die Biomarker im Urin (MDA, 8-OHdG, NAG) wurden vor weiteren Analysen durch Kreatininwerte im Urin korrigiert. Nach der Korrektur wurden die Urin-Biomarker für oxidativen Stress (MDA und 8-OHdG) und renale tubuläre Schädigung (NAG) anhand ihrer Medianwerte in hoch oder niedrig dichotomisiert [14,16]. Einfache logistische Regressionsmodelle wurden zunächst verwendet, um die Zusammenhänge zwischen Genotypen antioxidativer Enzymgene und Urinbiomarkern für oxidativen Stress und Nierentubulusverletzungen zu bewerten. Wenn in der ersten Analyse ein signifikanter Zusammenhang festgestellt wurde, wurden die kombinierten Effekte zwischen den Genotypen antioxidativer Enzymgene und den Melaminspiegeln im Urin, dichotomisiert durch Medianwerte, durch mehrere logistische Regressionsanalysen weiter getestet, nachdem Kovariaten wie Alter, Geschlecht, BMI und Bildung angepasst wurden Grad, persönliche Gewohnheiten, Steinanzahl, Steingröße, Steinlage und Komorbiditäten. Alle statistischen Analysen wurden mit dem SAS-Statistikpaket durchgeführt. Alle p-Werte waren zweiseitig und wurden als signifikant angesehen, wenn<0.05.

6. Sensitivitätsanalyse

Um die Robustheit unserer Ergebnisse zu untersuchen, führten wir Sensitivitätsanalysen durch, um die Ergebnisse zu vergleichen, als die Melaminspiegel im Urin in Tertile unterteilt wurden. Darüber hinaus vergleichen wir die Ergebnisse auch mithilfe einer neuen Methode der kovariatenadjustierten Standardisierung plus Kreatininanpassung, um die Urinkonzentration und komplizierte Störstrukturen zu korrigieren [14,30].

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Chia-Chu Liu 1,2,3,4, Chia-Fang Wu 1,5, Yung-Chin Lee 2,3,6, Tsung-Yi Huang 2, Shih-Ting Huang 1,7, Hsun-Shuan Wang 6, Jhen-Hao Jhan 6, Shu-Pin Huang 2,3, Ching-Chia Li 2,3, Yung-Shun Juan 2,3, Tusty-Jiuan Hsieh 1,7, Yi-Chun Tsai 1,8,9, Chu- Chih Chen 1,10 und Ming-Tsang Wu 1,11,12,13,

1 Forschungszentrum für Umweltmedizin, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan; ccliu0204@gmail.com (C.-CL); cfwu27@nuu.edu.tw (C.-FW); u107800006@kmu.edu.tw (S.-TH); hsiehjun@kmu.edu.tw (T.-JH); 920254@kmuh.org.tw (Y.-CT); ccchen@nhri.edu.tw (C.-CC)

2 Abteilung für Urologie, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan; 890197@kmuh.org.tw (Y.-CL); 970417@kmuh.org.tw (T.-YH); shpihu@kmu.edu.tw (S.-PH); 850144@kmuh.org.tw (C.-CL); 840066@kmuh.org.tw (Y.-SJ)

3 Abteilung für Urologie, School of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

4 Abteilung für Urologie, Pingtung-Krankenhaus, Ministerium für Gesundheit und Soziales, Pingtung City 900, Taiwan

5 Internationaler Masterstudiengang für translationale Medizin, National United University, Miaoli 360, Taiwan

6 Abteilung für Urologie, Kaohsiung Municipal Siaogang Hospital, Kaohsiung City 812, Taiwan; 940199@kmuh.org.tw (H.-SW); 1030398@kmuh.org.tw (J.-HJ)

7 Absolvent Institut von Medizin, Hochschule von Medizin, Kaohsiung Medizin Universität, Kaohsiung Stadt 807, Taiwan

8 Abteilung für Innere Medizin, Abteilungen für Nephrologie und Allgemeinmedizin, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

9 Abteilung für Innere Medizin, School of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

10 Abteilung für Biostatistik und Bioinformatik, Institut für Bevölkerungsgesundheitswissenschaften, National Health Research Institutes, Miaoli 350, Taiwan

11 Umwelt- und Arbeitsmedizin und Graduierteninstitut für klinische Medizin, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

12 Abteilung für Familienmedizin, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

13 Abteilung von Öffentlich Gesundheit, Hochschule von Gesundheit Wissenschaften, Kaohsiung Medizin Universität, Kaohsiung Stadt 807, Taiwan