Teil eins Genetik von Nierenerkrankungen: Die unerwartete Rolle seltener Erkrankungen

Abstrakt

Mittlerweile sind Hunderte verschiedener genetischer Ursachen chronischer Nierenerkrankungen bekannt, und obwohl sie einzeln selten sind, tragen sie zusammengenommen erheblich zu Erkrankungen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bei. Traditionelle genetische Ansätze stützten sich stark auf die Identifizierung großer Familien mit mehreren betroffenen Mitgliedern und waren von grundlegender Bedeutung für die Identifizierung genetischer Nierenerkrankungen. Durch den verstärkten Einsatz massiv paralleler Sequenzierung und Verbesserungen bei der Genotyp-Imputation können wir seltene Varianten in großen Kohorten nicht verwandter Personen analysieren, was zu einer personalisierten Patientenversorgung und bedeutenden Forschungsfortschritten führt. Diese Übersicht bewertet den Beitrag seltener Erkrankungen zur Patientenversorgung und zur Erforschung genetischer Nierenerkrankungen und hebt wichtige Fortschritte hervor, die neue Techniken nutzen, um unsere Fähigkeit zur Identifizierung neuer Gen-Krankheits-Zusammenhänge zu verbessern.

Schlüsselwörter

genetische Nierenerkrankung, Kollapsanalyse, Präzisionsmedizin, massiv parallele Sequenzierung, Genomik, chronische Nierenerkrankung

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EINFÜHRUNG

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine komplexe Erkrankung, die viele Einzelerkrankungen umfasst, die durch Anomalien in der Nierenstruktur oder -funktion gekennzeichnet sind (1). Weltweit sind Nierenerkrankungen mit einer geschätzten Prävalenz von 9 Prozent weit verbreitet und tragen wesentlich zur Morbidität und Mortalität bei (2). Ähnlich wie bei anderen häufigen Krankheiten weist CKD eine relativ hohe Erblichkeit auf, wobei die Erblichkeitsschätzungen im weitesten Sinne je nach verwendetem Biomarker zwischen 19 und 54 Prozent liegen (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] und seltene Varianten (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Die seltenen Varianten, die an Nierenerkrankungen beteiligt sind, unterscheiden sich in ihrer Klasse, Vererbung, dem betroffenen Gen und ihrem klinischen Phänotyp. Beispielsweise wurden seltene Strukturvarianten und Variationen in der Genkopienzahl mit der Entwicklung angeborener Anomalien der Niere und des Harntrakts (CAKUT) in Verbindung gebracht, und Einzelnukleotidvarianten sowie kleine Insertionen und Deletionen (Indels) wurden mit Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht über das gesamte phänotypische Spektrum (14, 15). Seltene somatische Varianten wurden als Zweittreffer bei der Zystenentwicklung bei der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) und als Treibervarianten bei der klonalen Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP), einer altersbedingten nicht-malignen Erkrankung, die zu einer erhöhten Zystenhäufigkeit führen kann, in Betracht gezogen Risiko für Nierenversagen und Komplikationen bei CKD (16, 17). Seltene Mosaikvarianten wirken sich auch auf den Schweregrad des X-chromosomalen Alport-Syndroms aus, was darauf hindeutet, dass die Bestimmung der Auswirkung einer Variante noch komplexer ist (18).

In dieser Übersicht beschreiben wir die Rolle, die seltene Varianten in der Genetik von Nierenerkrankungen spielen. Wir untersuchen ihre zentrale Stellung in diagnostischen Studien, einschließlich der Auswirkungen auf die Patientenversorgung und den Einsatz von Gentests bei Prognose und Behandlung. Anschließend untersuchen wir die typischen Ansätze zur Identifizierung und Validierung neuer Assoziationen seltener Varianten mit Krankheiten. Wir schließen mit der Untersuchung großer Datensätze und der Integration klinischer Daten aus elektronischen Gesundheitsakten, die Möglichkeiten bieten, genetische Effekte in einem bisher nicht möglichen Ausmaß zu bewerten.

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KLINISCHE DIAGNOSEEINSTELLUNGEN

Genetische Nierenerkrankung ist ein Überbegriff, der Hunderte seltener Erkrankungen mit einer identifizierten genetischen Ursache umfasst. Bisher wurden über 600 monogene Erkrankungen mit Nieren- und urologischen Phänotypen identifiziert (Abbildung 1) (19). Fast alle dieser genetischen Erkrankungen treten bei weniger als 1 von 2000 Menschen auf, aber kumulativ stellen sie die fünfthäufigste Ursache für Nierenversagen dar (20). Während einige wenige monogene Erkrankungen einen Großteil der Fälle ausmachen, sind die übrigen Fälle auf eine große Anzahl seltener Erkrankungen zurückzuführen. Dieser Long Tail in der Verbreitung monogener Nierenerkrankungen hat wichtige Auswirkungen auf klinische Diagnosealgorithmen und Bemühungen zur Genentdeckung. Es wurden mehrere diagnostische Studien durchgeführt, um den diagnostischen Ertrag und die klinischen Auswirkungen von Gentests bei verschiedenen Patientenpopulationen mit Nierenerkrankungen besser zu definieren. Eines der wichtigsten Ergebnisse dieser Studien ist, dass die Mehrzahl der identifizierten pathogenen Varianten sehr selten sind, mit einem maximalen (maximalen) MAF von weniger als 1 × 10–4, oder innerhalb einer einzelnen Familie vorkommen.

1. Pädiatrische Erkrankungen

Ursprünglich ging man davon aus, dass genetisch bedingte Erkrankungen hauptsächlich bei Kindern auftreten, daher konzentrierten sich frühere diagnostische Studien auf die Beurteilung pädiatrischer Patienten (11, 21). In einer solchen Studie wurden mithilfe von ES 187 pädiatrische Patienten mit steroidresistentem nephrotischem Syndrom untersucht und in 49 (26 Prozent) Fällen und 77 Diagnosevarianten eine genetische Ursache identifiziert (22). Interessanterweise waren trotz der rezessiven Vererbung dieser Erkrankungen alle Varianten äußerst selten; 32 (42 Prozent) fehlten in der Literatur, 39 (51 Prozent) fehlten im Exome Aggregation Consortium (ExAC) und weitere 25 (32 Prozent) hatten einen maximalen MAF von weniger als 1 × 10− 4. Eine Ausnahme bildet ein steroidresistentes nephrotisches Syndrom bei Kindern, das durch NPHS2-Varianten verursacht wird und ein interessantes Beispiel für das Zusammenspiel häufiger und seltener Varianten der Krankheit darstellt. NPHS2 p.R229Q ist die am häufigsten identifizierte pathogene Variante in dieser Patientenpopulation mit einem maximalen MAF in ExAC von 0.029. Allerdings verursacht die NPHS2-p.R229Q-Variante im homozygoten Zustand keine Krankheit und ist nur in Kombination mit bestimmten anderen seltenen NPHS2-Varianten pathogen (23). In der zitierten Studie waren die schädlichen Varianten, die in trans zu NPHS2 p.R229Q bei betroffenen Personen gefunden wurden, immer selten und oft privat, wobei NPHS2 p.E264Q in ExAC am häufigsten vorkam und einen maximalen MAF von 0,003 aufwies. In ähnlicher Weise wurden bei der Auswertung der genetischen Ursachen von CAKUT in 232 Familien 32 verschiedene ursächliche Varianten in 32 Fällen (14 Prozent) identifiziert, die 22 Gene betrafen, wobei 16 (50 Prozent) dieser Varianten in der Literatur fehlten und 28 (88 Prozent) sehr selten oder nicht vorhanden waren aus der Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Ausweitung auf erwachsene Patienten

ES wurde verwendet, um verschiedene Patientenpopulationen mit Nierenerkrankungen zu bewerten, darunter auch Personen mit einer im Erwachsenenalter auftretenden Erkrankung. Die bisher größte Studie umfasste 3.315 Personen mit chronischer Nierenerkrankung jeglicher Ursache, von denen 2.144 ein Nierenversagen entwickelt hatten und 2.837 bei Studienbeginn Erwachsene waren (15). Diese Studie identifizierte eine molekulare Diagnose bei 307 Personen (9,1 Prozent), die zur Diagnose von 66 verschiedenen Mendelschen Nierenerkrankungen führte. Die Studie identifizierte 343 Diagnosevarianten, von denen 340 99 Prozent bei gnomAD selten sind. Die meisten Varianten waren entweder sehr selten, mit einem maximalen MAF von weniger als 1 × 10−4 (n=84, 24 Prozent), oder privat (n=229, 67 Prozent) (Abbildung 2a).

3. Auswirkungen einer genetischen Diagnose

Eines der wichtigsten Ergebnisse diagnostischer Studien ist, dass sich die meisten genetischen Diagnosen direkt auf die Patientenversorgung auswirken, selbst wenn derzeit nur eine begrenzte Anzahl gezielter Behandlungen verfügbar ist. Groopman et al. (15) fanden heraus, dass eine genetische Diagnose in 89 Prozent der Fälle zu klinischen Auswirkungen führte, darunter in 76 Prozent der Fälle, in denen vor der Untersuchung der Verdacht auf eine genetische Nierenerkrankung bestand. Diese klinischen Auswirkungen wurden retrospektiv bewertet und reichten von fundierten Prognosen bis hin zu veränderten Transplantations- und Behandlungsentscheidungen. Wichtig ist, dass eine genetische Diagnose bei Patienten mit CKD unbekannter Ätiologie in allen Fällen die Ursache der Nierenerkrankung klärte, bei 77 Prozent prognostische Auswirkungen hatte, bei 77 Prozent eine gezielte Subspezialbehandlung einleitete und bei 62 Prozent die Therapie änderte. Prospektive Daten, die den klinischen Nutzen von Gentests für Nierenerkrankungen belegen, wurden kürzlich von 204 Patienten mit Verdacht auf eine genetische Nierenerkrankung veröffentlicht, die sich einer ES unterzogen hatten. Eine direkte klinische Auswirkung wurde für 47 (59 Prozent) Probanden mit einer genetischen Diagnose und 73 (91 Prozent) Familien berichtet (25). Zu den klinischen Auswirkungen gehörten die Verhinderung von 10 Nierenbiopsien, Änderungen der Behandlungspläne in 16 Fällen und eine veränderte Überwachung in 35 Fällen, die wiederum auf seltene Varianten zurückzuführen waren (Abbildung 2b).

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4. Prognose

Die Variabilität im klinischen Erscheinungsbild genetischer Formen von Nierenerkrankungen hat die Bereitstellung prognostischer Informationen für Patienten erschwert, selbst wenn eine genetische Ursache identifiziert wurde. Darüber hinaus sind die meisten pathogenen Varianten, die mit Nierenerkrankungen einhergehen, sehr selten oder innerhalb einer Familie privat, was unsere Fähigkeit, eine Prognose auf der Grundlage einzelner Varianten zu erstellen, einschränkt. Dennoch sind Genotyp-Phänotyp-Korrelationen seit ihren Anfängen Teil der Humangenetik und basieren häufig auf verallgemeinerbaren Variantenmerkmalen wie der Art der Wirkung auf das Protein, den Eigenschaften der veränderten Aminosäure oder der Position der Variante innerhalb des Proteins. In der Nephrologie betreffen die beiden ausgereiftesten Anwendungen dieses Ansatzes ADPKD und das Alport-Syndrom. Für Patienten mit ADPKD wurde das Bewertungssystem PROPKD (Predicting Renal Outcomes in Polycystic Kidney Disease) entwickelt und validiert, um das Durchschnittsalter einer Person bei Nierenversagen durch die Integration klinischer und abweichender Daten vorherzusagen (26). Verkürzende Varianten in PKD1 bergen das höchste Risiko für Nierenversagen, gefolgt von nicht verkürzenden PKD1-Varianten und dann Varianten in PKD2. Außerdem scheint es, dass nicht verkürzende In-Frame-Insertionen und -Deletionen in PKD1, die die Proteinlänge verändern, ein höheres Risiko bergen als Missense-Varianten ( 27). In ähnlicher Weise weisen Nonsense-Varianten bei Patienten mit Alport-Syndrom die schwerwiegendste Prognose auf, während Splicing- und Missense-Varianten auf mittlere bzw. milde Phänotypen hinweisen. Auch andere Faktoren wie die Position der Variante innerhalb des Gens, ihre Position relativ zu nichtkollagenen Unterbrechungen und die substituierende Aminosäure haben nachweislich Einfluss auf die Prognose des Patienten (28–30). Zukünftige Tools könnten auch Vorhersageinformationen sowohl von häufigen als auch von seltenen Varianten umfassen, um ihre Leistungsfähigkeit zu verbessern (31). Die Verfügbarkeit größerer Datensätze würde die Integration von mehr Varianten und idealerweise unterschiedlicheren Familien mit denselben Varianten in die Entwicklung robuster Prognosetools ermöglichen, um bessere Vorhersagen zu ermöglichen. Solche Tools könnten sich erheblich auf klinische Studien auswirken, da die Teilnehmer anhand des erwarteten Fortschreitens ihrer Krankheit geschichtet werden könnten.

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5. Behandlung

Diagnostische Studien haben gezeigt, dass die Erlangung einer genetischen Diagnose einen direkten Einfluss auf die Behandlung haben kann (Tabelle 1). Beispiele hierfür sind die Verwendung einer hochdosierten Coenzym Q10 (CoQ10)-Supplementierung bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und diagnostischen Varianten innerhalb des CoQ10-Signalwegs (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) sowie die Verwendung von Xanthinoxidase-Inhibitoren bei Patienten mit APRT (Adeninphosphoribosyltransferase)-Mangel (32, 33). Eine genetische Diagnose kann die Exposition gegenüber unwirksamen Behandlungen begrenzen; Wenn beispielsweise eine genetische Ursache des nephrotischen Syndroms identifiziert wird, wird normalerweise keine Immunsuppression angewendet, da die meisten Fälle des genetischen nephrotischen Syndroms nicht darauf ansprechen und diese Behandlungen erhebliche Risiken bergen (34). Zukünftige Studien sollten die Vorteile der Vermeidung von Nebenwirkungen bewerten, wie z. B. verringerte Infektions- und Krebsrisiken durch die Einschränkung der Immunsuppression aufgrund von Gentests. Darüber hinaus kann die Fähigkeit, nicht diagnostizierte Patienten mit monogenen Erkrankungen zu erkennen, bei der Risikostratifizierung in klinischen Studien helfen, um die Wirksamkeit zu optimieren und die Belastung durch Nebenwirkungen zu verringern.

Ein oberstes Ziel ist die Entwicklung heilender Behandlungen. Eines der fortschrittlichsten Beispiele in der Nephrologie ist die Anwendung der Gentherapie bei Morbus Fabry (35). Die Fabry-Krankheit wird durch über 1000 verschiedene Varianten im GLA-Gen verursacht, von denen die meisten sehr selten oder privat sind und die zu einer verringerten -Galactosidase-A-Aktivität und der Akkumulation von Glykosphingolipiden führen (36). Die Standardbehandlung dieser Erkrankung ist die Enzymersatztherapie (ERT), die regelmäßige Infusionen erfordert und zu behandlungslimitierenden Anti-Arzneimittel-Antikörpern führen kann. Allerdings wurden in einer Pilot-Sicherheitsstudie fünf Männer mit klassischem Morbus Fabry aufgrund sehr seltener Missense-Varianten, die stabil mit ERT behandelt wurden, mit Gentherapie behandelt (35). Sie unterzogen sich einer Lentivirus-vermittelten Ex-vivo-Gentherapie, bei der hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen mit einem funktionellen GLA-Gen transduziert und dann über eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation wieder eingeführt wurden. Diese Patienten zeigten eine dauerhafte Normalisierung der Leukozyten-Galactosidase-A-Aktivität und stabile Glykosphingolipidspiegel, die es drei (60 Prozent) von ihnen ermöglichten, ihre ERT mit einem angemessenen Nebenwirkungsprofil abzubrechen. Diese Studie gibt uns Hoffnung, dass mit weiterer Verfeinerung heilende Behandlungen für mehr unserer Patienten verfügbar sein könnten.

Die Fabry-Krankheit bietet auch weitere interessante Beispiele für personalisierte Therapie, einschließlich der Chaperon-Therapie und der Behandlungsentscheidungen für weibliche Patienten. Ein häufiger Krankheitsmechanismus bei dieser Erkrankung ist ein veränderter Proteintransport, der zu einer Verringerung der Enzymaktivität führt. Migalastat ist ein Chaperonmolekül, das die Enzymfunktion wiederherstellt und eine ähnliche klinische Wirksamkeit wie ERT bei 35–50 Prozent der Personen mit einer behandelbaren Variante zeigt, bei Personen mit nicht behandelbaren Varianten jedoch keine Wirkung zeigt (37, 38). Diese Variantenspezifität macht Gentests zu einem wichtigen Schritt bei der Optimierung der Therapie für Patienten mit Morbus Fabry. Lange Zeit wurde angenommen, dass Frauen aufgrund der X-chromosomalen Natur der Krankheit keine betroffenen Überträger seien; Mittlerweile ist jedoch klar, dass viele Weibchen betroffen sind und dass ein komplexes Zusammenspiel zwischen den spezifischen Variantenmerkmalen und der verzerrten X-Inaktivierung besteht, das zu äußerst heterogenen klinischen Erscheinungsbildern führt (39). Dies erschwert die Entscheidung darüber, wann und wie weibliche Patienten mit Morbus Fabry behandelt werden sollen, da einige Personen von der Therapie profitieren, es uns jedoch an Instrumenten mangelt, um das Ansprechen vorherzusagen, bevor die Patienten Symptome zeigen, was einen Bereich hervorhebt, der weiterer Forschung bedarf.

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Für Patienten mit genetisch bedingten Nierenerkrankungen werden weitere gezielte Therapien verfügbar, die neue Techniken wie RNA-Interferenz (RNAi), Antisense-Oligonukleotide (ASO) und CRISPR-Cas9 nutzen. RNAi hat sich als vielversprechend für die Behandlung genetisch bedingter Nierenerkrankungen erwiesen, mit positiven Phase-III-Studien mit Patisiran zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose aufgrund von TTR-Varianten und Lumasiran zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 aufgrund von AGT-Varianten (40, 41). Diese Behandlungen wurden so konzipiert, dass sie variantenunabhängig sind, sodass sie zur Behandlung von Personen mit einer Vielzahl unterschiedlicher seltener Varianten eingesetzt werden können. CRISPR-Cas9 wurde an einer kleinen Kohorte von Personen mit Transthyretin-Amyloidose untersucht und konnte nachweislich die Serum-TTR-Produktion durch gezielten Gen-Knockdown mithilfe einer In-vivo-Abgabetechnik reduzieren (42). Es wurde gezeigt, dass die Exon-Skipping-ASO-Behandlung von verkürzten COL4A5-Varianten bei Mäusen klinische und histologische Verbesserungen hervorruft, indem sie den Proteineffekt in eine In-Frame-Exon-Deletion umwandelt (43). Dies könnte eine Behandlungsoption für Patienten mit einer Vielzahl seltener verkürzter COL4A5-Varianten werden, die typischerweise schwere Erkrankungen verursachen, aber beim Menschen noch untersucht werden müssen. Zu den therapeutischen Ansätzen für APOL1-assoziierte Nephropathie gehören die Verwendung von ASO-Behandlungen zur Reduzierung der APOL1-Expression und die Verwendung niedermolekularer Inhibitoren von APOL1 zur Reduzierung seiner Funktion (44). Diese gezielten und personalisierten Therapien werden wahrscheinlich bei verschiedenen genetischen Erkrankungen eingesetzt und geben unseren Patienten Hoffnung auf bessere Behandlungen in der Zukunft.

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