Teil zwei: Die vielfältige Rolle der mitochondrialen Dysfunktion der Nierentubuli bei der Entwicklung von Nierenerkrankungen

Mitochondrien-Biogenese

Die Mitochondrienzahl ist ein entscheidender Faktor für die Mitochondrienfunktion und der Schlüsselmechanismus zur Anpassung an einen höheren Energiebedarf (Abb. 2). Die mitochondriale Biogenese ist ein wichtiger Faktor für die Mitochondrienzahl. Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPARG)-Koaktivator-1 des Transkriptionskoaktivators (PGC1a) ist ein Haupttranskriptionsregulator der mitochondrialen Biogenese. Die Expression von PGC1a war in den Nieren von Patienten mit akuter und chronischer Nierenerkrankung geringer [10]. Mäuse mit genetischer Deletion von PCG1a schienen zu Studienbeginn gesund, zeigten jedoch eine erhöhte Anfälligkeit für akute und chronische Verletzungen [28]. Gleichzeitig wird die tubulospezifische transgene Expression von PGC1a vor akuter Nierenschädigung und Fibrose geschützt. Die Überexpression von PGC1a in Tubuluszellen kehrte das Energiedefizit durch eine Verbesserung der Fettsäureoxidation um [66]. Darüber hinaus erhöhte PGC1a auch die Spiegel der de novo biosynthetischen NAD-Enzyme [28]. PGC1a arbeitet zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren wie dem Kernfaktor Erythroid 2-verwandter Faktor 1 (NRF1) und NRF2. NRF1 und NRF2 regulieren die Expression der vom Kerngenom kodierten Untereinheiten der Elektronentransferkette. NRF1 bindet an den Promotor und reguliert die Expression von TFAM (Transkriptionsfaktor A mitochondrial). NRF2-Knockout-Mäuse zeigten in Krankheitsmodellen eine erhöhte Gewebeschädigung und Fibrose (67). TFAM ist für die Transkription und Replikation von mitochondrial kodierten Genen essentiell [68]. Mäuse mit tubulärspezifischer Deletion von TFAM zeigten abnormales OXPHOS, Energiemangel (niedriges ATP), Zelltod und Nierenfibrose [69]. Es wurde gezeigt, dass die Transkriptionsfaktoren des Östrogen-Rezeptors Alpha und Gamma (ESRRA, ESRRRG) eine Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Biogenese spielen. Mäuse mit ESRRA-Deletion schienen zu Studienbeginn gesund zu sein, zeigten jedoch bei Krankheitssituationen eine erhöhte Tubulusschädigung [70]. Mäuse mit Nierentubulus-spezifischem ESRRG starben an Nierenversagen aufgrund von Epithelatrophie, Tubulusdilatation und Zystenbildung [71]. Für die Wiederherstellung der mitochondrialen Biogenese wurden pharmakologische Ansätze entwickelt, beispielsweise über den Beta-2-adrenergen Rezeptor (2AR)-Agonisten Formoterol [72, 73] und einen selektiven 5-HT1F-Rezeptor-Agonisten, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Dieser Ansatz zeigte therapeutische Vorteile bei ischämischen Nierenschäden.

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Dynamik, Form, Größe und Umsatz der Mitochondrien

Die Form und Größe der Mitochondrien, die durch Spaltung und Fusion gesteuert werden, sind ein weiterer, weniger gut verstandener Determinant der Funktion (Abb. 2). Anomalien in der mitochondrialen Dynamik wurden sowohl bei akuten als auch bei chronischen Erkrankungen beobachtet [77]. DRP1 (Dynamin-verwandtes Protein 1) ist der Hauptregulator der Mitochondrienspaltung. Die proximale tubuläre Deletion von DRP1 oder die Behandlung mit mdivi-1, einem pharmakologischen Inhibitor von DRP1, bewahrten die mitochondriale Struktur, reduzierten oxidativen Stress und schützten vor ischämischen oder Cisplatin-induzierten Nierenschäden, Entzündungen und Apoptose [78, 79 ]. Mitofusin (MFN) 1 und 2 kontrollieren die mitochondriale Fusion. Mäuse mit proximalem Tubulus-spezifischem MFN2-Mangel zeigten eine beschleunigte Wiederherstellung der Nierenfunktion und ein verbessertes Überleben nach einer akuten Nierenschädigung [80].

Beschädigte oder alte Mitochondrien werden im Proteasom oder durch Mitophagie abgebaut. Mitophagie ermöglicht den selektiven Abbau beschädigter Mitochondrien durch die Autophagiemaschinerie. Der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials dient als Auslöser der Mitophagie (Abb. 3). Mitophagie spielt sowohl bei akuten als auch bei chronischen Nierenerkrankungen eine Rolle. PINK1 und PARKIN sind die wichtigsten Auslöser der Mitophagie. Die Insertion von PINK1 in gesunde Mitochondrien induziert die durch PARL (Rhomboid-like Protein) vermittelte PINK1-Spaltung und die schnelle Entfernung über den Proteasom-abhängigen Weg. Unter zellulärem Stress reichern defekte Mitochondrien mit beeinträchtigtem Membranpotential PINK1 in der Außenmembran an. PINK1 auf der äußeren Mitochondrienmembran rekrutiert PARKIN für die Mitophagosomenbildung. PINK1- oder PARKIN-Knockout-Mäuse haben eine geringe Mitophagie, entwickeln schwere mitochondriale Schäden, eine höhere mtROS-Produktion und einen erhöhten Zelltod und Nierenschäden nach Injektion von LPS [81], Cisplatin [82] oder UUO-Operation [83]. Der Mangel an der mitochondrialen Methylmalonyl-Coenzym-A-Mutase (MMUT) ist eine angeborene Stoffwechselstörung, die mit einer Nierenschädigung einhergeht. Bei MMUT-Knockout-Mäusen war die PINK1--gerichtete Mitophagie abgeschwächt, was zur Anhäufung dysfunktionaler Mitochondrien und einer Funktionsstörung des Nierenepithels führte [84].

Bcl2-interagierendes Protein 3 (BNIP3), BNIP3L (NIX) und FUNDC1 sind PINK1/Parkin-unabhängige Mitophagierezeptoren. Mäuse mit BNIP3-Überexpression hatten eine geringere Apoptose und dämpften akute Nierenschäden [85]. BNIP3 wird transkriptionell durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1-alpha (HIF1a) gesteuert. BNIP3 ist ein wichtiger Mediator der adaptiven Stoffwechselreaktion, indem es mitochondriale ROS über Mitophagie reguliert [86]. Die Überexpression von NIX durch einen rekombinanten adenoviralen Vektor führte zu einer verringerten Mitochondrienfragmentierung und tubulären Zellapoptose bei Mäusen, die einer proteinreichen Ernährung ausgesetzt waren [87]. FUNDC1-Knockout-Mäuse hatten höhere ROS-Werte, verstärkte Entzündungen und eine beeinträchtigte Erythropoietinproduktion (88). Eine aktuelle Arbeit zeigte, dass PHB2 (Prohibitin2) ein weiterer Mitophagie-Rezeptor der inneren Mitochondrienmembran ist [89]. Der Abbau von PHB2 senkte die Mitophagie und verstärkte den Zelltod, während die Überexpression von PHB2 es vor der Aktivierung des Inflammasoms schützte [90]. Zusätzlich zu den genetischen Modellen hat sich auch die pharmakologische Verstärkung der Mitophagie als vorteilhaft erwiesen. Die Behandlung mit MitoQ (ein auf Mitochondrien gerichtetes Antioxidans) verbesserte die Mitophagie und schützte vor diabetesbedingten Tubulusschäden [41]. Coenzym Q10 (CoQ10) ist ein Elektronenträger im mitochondrialen Atmungssystem. Die Verabreichung von CoQ10 stellte die Mitophagie bei diabetischer Nierenerkrankung wieder her und verbesserte die Nierenfunktion [91].

Die Dynamik und Qualitätskontrolle der Mitochondrien ist für die Nierenfunktion von entscheidender Bedeutung, insbesondere die Mitophagie spielt eine wichtige Rolle bei der Beseitigung und Wiederverwertung geschädigter Mitochondrien. Die Verbesserung der Mitophagie ist eine potenzielle Strategie zur Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit und hat in Tiermodellen Vorteile gezeigt.

Cistanche-Extrakt und Cistanche-Pulver

Die Rolle der Mitochondrien bei der Kontrolle von Entzündungen

Schwere mitochondriale Schäden und Defekte bei der mitochondrialen Clearance können zum Austreten der mitochondrialen DNA (mtDNA) in das Zytosol führen. Der genaue Mechanismus des mtDNA-Lecks ist noch nicht vollständig geklärt (Abb. 4). BAK- und BAX-Poren in der äußeren Mitochondrienmembran können zu einem Bruch der inneren Mitochondrienmembran und einer zytosolischen Freisetzung von mtDNA führen [6]. Das Vorhandensein von mtDNA im Zytosol ist ein Zeichen einer pathogenen Infektion und wird von den zytosolischen Nukleotid-Erkennungswegen erkannt. Die Nukleinsäurerezeptoren können in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: Immunerkennungsrezeptoren, zu denen Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, ein Retinsäure-induzierbares Gen I (RIG-I) und Melanomdifferenzierungs-assoziiertes Gen gehören Gen 5 (MDA5), fehlt in Melanom 2 (AIM2) und zyklischer GMP-AMP-Synthetase (cGAS); und Nukleinsäurerezeptoren, einschließlich doppelsträngiger RNA (dsRNA)-aktivierter Proteinkinase R (PKR), IFN-induziertem Protein mit Tetratricopeptid-Repeats 1 (IFIT1), 2′−5′-Oligoadenylatsynthetase 1 (OAS1) und Ribonuklease L ( RNase L) und Adenosin-Desaminase, die auf RNA 1 (ADAR1) wirken. Zwei Teams berichteten unabhängig voneinander über die Aktivierung des zytosolischen DNA-Erkennungswegs cGAS-Stimulator of Interferon Genes (STING) in erkrankten Nierentubuluszellen, einschließlich des Cisplatin-induzierten Verletzungsmodells (92) und tubulusspezifischer TFAM-Knockout-Mäuse (69). Die pharmakologische Hemmung von STING unter Verwendung von C176 oder die genetische Deletion von STING schwächte die Nierenschädigung sowohl in Modellen für akute als auch chronische Nierenerkrankungen ab [69]. Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der das durch die Risikovariante APOL1-induzierte glomeruläre Krankheitsmodell analysiert wurde, zeigte, dass die mit einer Nierenerkrankung assoziierte APOL1-Variante die Mitophagie veränderte, was zu einem zytosolischen Austritt von mtDNA und einer Aktivierung von cGAS und STING führte [93, 94]. STING aktiviert nachgeschaltete Moleküle, einschließlich TBK1, IRF3 und IRF7, und induziert die Expression von Interferon-stimulierten Genen (ISGs). Berichten zufolge wird ISG15 in den extrazellulären Raum freigesetzt und reguliert die Migration und Aktivierung von Immunzellen [95]. Bst2, Tetherin genannt, fördert die Aktivierung dendrischer Zellen [96] oder die T-Zell-Proliferation [97]. NFkB ist auch ein nachgelagertes Ziel von STING. Die Rolle von NFkB bei Nierenentzündungen ist gut beschrieben [98].

Die von Makrophagen aufgenommene zytosolische mitochondriale DNA oder nekrotische Zell-DNA kann auch AIM2 aktivieren, einen anderen zytosolischen Nukleotid-Sensorweg [99]. In einer Studie zeigten AIM2-KO-Mäuse eine verringerte Caspase-1-Aktivierung und IL-1B-Expression und waren vor einer durch UUO induzierten Nierenschädigung geschützt [100]. Andererseits zeigten die AIM2-KO-Mäuse in einer durch nephrotoxisches Serum (NTS) induzierten Glomerulonephritis-Modellstudie eine schwerwiegendere glomeruläre Halbmondbildung, tubuläre Verletzungen und Entzündungen (101), was darauf hindeutet, dass der Kontext von der Rolle von AIM2 abhängt. Mäuse mit genetischer Deletion von RIG-I waren auch vor Gewebefibrose und Nierenerkrankungen geschützt [102].

Auf Endosomen exprimierte Toll-like-Rezeptoren (TLRs) erkennen zytosolische Nukleotide und lösen die angeborene Immunantwort und Entzündungskaskaden aus. Es wurde gezeigt, dass zytosolische mtDNA TLR9 aktiviert [103], die Rolle von TLR9 bei Nierenerkrankungen ist jedoch nicht vollständig geklärt. Nierenschäden wurden im durch Blinddarmligatur und -punktion (CLP) induzierten Sepsismodell bei Mäusen mit globalem TLR9-Verlust abgeschwächt [104]. Mäuse, denen TLR9 nur in den proximalen Nierentubuli fehlte, zeigten eine schwerere AKI [105].

Cistanche-Ergänzung

Apoptose

Die Mitochondrien spielen eine Schlüsselrolle bei der Steuerung einer Vielzahl von Zelltodmechanismen. Apoptose ist ein nicht-entzündlicher Zelltodmechanismus, der ohne Bruch der Zellmembran abläuft. Die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien in das Cytosol durch BAX/BAK-Poren aktiviert nachfolgende Caspasen wie Caspase-9, gefolgt von der Aktivierung der Ausführungskaspasen wie Caspase-3 (Abb. 5). Apoptose wurde sowohl bei akuten als auch bei chronischen Nierenerkrankungen beobachtet und ist wahrscheinlich ein führender Mechanismus, der zum Verlust von Tubuluszellen und Podozyten bei akuten und chronischen Nierenerkrankungen führt. Die Wirkung von Pan-Caspase-Inhibitoren bei akuter Nierenschädigung und Nierenfibrose ist noch nicht eindeutig geklärt. Eine frühere Studie zeigte, dass z-VAD (Pan-Caspase-Inhibitor) die Apoptose von Nierentubuluszellen hemmte und Entzündungen und Gewebeschäden nach einer Ischämie verhinderte [106]. In einer späteren Studie gelang es der Z-VAD-Behandlung nicht, die Nierenschädigung im Ischämie-Reperfusionsmodell zu verbessern [107]. Darüber hinaus wurde auch die Spezifität von z-VAD in Frage gestellt, einschließlich seiner möglichen Auswirkung auf die Autophagie [108]. Caspase-3-KO-Mäuse hatten nach einer ischämischen Verletzung eine weniger schwere mikrovaskuläre Endothelzellapoptose und eine verringerte Nierenfibrose [109]. Die Apoptose der Nierentubuluszellen war auch bei BAX/BAK-Doppel-KO-Mäusen mit verbesserter Nierenfunktion nach einer ischämischen Verletzung abgeschwächt [110]. Eine genomweite Assoziationsstudie zur Nierenfunktion identifizierte Caspase-9 als Risikogen für Nierenerkrankungen. Die Verringerung der Caspase-9-Expression schützte Mäuse vor Nierenschäden und Fibrose [111], was auf die kausale Rolle der Apoptose bei der Krankheitsentstehung hinweist.

Abschließende Bemerkungen

Die Nierentubuli verfügen über eine der höchsten mitochondrialen Dichten, um Energie für den Transport großer Mengen Natrium und anderer gelöster Stoffe zu erzeugen. Defekte in der mitochondrialen Biogenese, Dynamik und Mitophagie tragen zur Entwicklung von Nierenerkrankungen bei, da die Zellen den zellulären Energiebedarf nicht decken können. Mitochondriale Schäden sind bei akuten oder chronischen Nierenschäden weithin bekannt. Mitochondriale Verletzungen lösen mehrere Zelltodmechanismen aus (Apoptose, Nekroptose, Pyroptose, Ferroptose), die zum Verlust von Epithelzellen, Entzündungen und Nierenerkrankungen beitragen. Defekte Mitochondrien setzen ROS frei und eine weitere Schädigung der Mitochondrien kann zum zytosolischen Austritt mitochondrialer DNA führen, zytosolische Nukleotidsensoren aktivieren, Entzündungen auslösen und die Entwicklung von Nierenerkrankungen fördern (Abb. 6). Zukünftige Studien sollen darauf abzielen, die Beziehung und Hierarchie zwischen den verschiedenen mitochondrialen Veränderungen zu verstehen, die in Krankheitszuständen beobachtet werden. Da die Mitochondrien außerdem mit anderen Organellen wie dem Zellkern, dem endoplasmatischen Retikulum und dem Peroxisom interagieren, sollten zukünftige Arbeiten darauf abzielen, die mitochondriale Dysfunktion und die Organelleninteraktion bei Krankheiten besser zu untersuchen. Es wäre auch wünschenswert, nicht-invasive Methoden zur Überwachung der Mitochondrienfunktion bei Patienten zu entwickeln. Medikamente, die auf die mitochondriale Dysfunktion abzielen, könnten für die Behandlung und Vorbeugung von Nierenerkrankungen vielversprechend sein. Einige dieser Medikamente, darunter solche, die auf oxidativen Stress, Mitochondrien-Biogenese und Zelltod abzielen, zeigen in Tiermodellen vielversprechende Wirkungen, ihre Wirksamkeit bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Die Auswirkungen von Cistanche auf die Nieren

Cistanche ist ein traditionelles chinesisches Kraut, das seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt wird. Jüngste Studien haben gezeigt, dass es positive Auswirkungen auf die Nieren hat, die ein wesentlicher Bestandteil des körpereigenen Filtersystems sind. In diesem Aufsatz werden die Auswirkungen der Entfernung auf die Nieren erläutert.

Einer der Hauptvorteile der Distanz ist die Fähigkeit, die Nierenfunktion zu verbessern. Das Kraut schützt nachweislich die Nieren vor Schäden durch oxidativen Stress und Entzündungen. Dies ist wichtig, da anhaltende Entzündungen und oxidative Schäden zu chronischen Nierenerkrankungen und Nierenversagen führen können. Es wurde auch festgestellt, dass Cistanche die Durchblutung der Nieren steigert, was für deren ordnungsgemäße Funktion notwendig ist.

Es wurde festgestellt, dass Cistanche einen hohen Kreatininspiegel senkt, der ein Indikator für eine Nierenfunktionsstörung ist. Hohe Kreatininwerte treten normalerweise bei Personen mit einer chronischen Nierenerkrankung auf, was letztendlich zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen kann. Cistanche reguliert nachweislich den Kreatininspiegel und verringert so das Risiko einer Nierenschädigung.

Darüber hinaus hat die Distanz harntreibende Eigenschaften. Dies bedeutet, dass es die Urinausscheidung steigern kann, was dazu beitragen kann, Giftstoffe aus den Nieren auszuspülen. Dies ist für Personen mit Nierensteinen von Vorteil, da die Entfernung dazu beitragen kann, diese abzubauen und aus dem Körper zu entfernen.

Schließlich hat Distanz entzündungshemmende Eigenschaften, die für Personen mit Nierenentzündungen hilfreich sein können. Eine Nierenentzündung geht häufig mit verschiedenen Nierenerkrankungen einher, darunter Glomerulonephritis und Pyelonephritis. Cistanche kann helfen, Entzündungen in den Nieren zu reduzieren und diese vor Schäden zu schützen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Distanz mehrere positive Auswirkungen auf die Nieren hat. Es kann die Durchblutung der Nieren erhöhen, hohe Kreatininspiegel senken, die Urinausscheidung steigern und Entzündungen reduzieren. Diese Vorteile machen Cistanche zu einer potenziellen Behandlung verschiedener Nierenerkrankungen, einschließlich chronischer Nierenerkrankungen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die potenziellen Vorteile des Krauts für die Nierengesundheit vollständig zu verstehen.

Die Vorteile von Cistanche

Verweise

66. Han SH et al. (2017) PGC-1 Schützt vor der Entwicklung einer Notch-induzierten Nierenfibrose. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312–3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M und Suzuki N (2020) Rollen von Nrf2 beim Schutz der Niere vor oxidativen Schäden. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A und Lezza AM (2015) Regulierung der mitochondrialen Biogenese durch TFAMmitochondriale DNA-Interaktionen: Nützliche Erkenntnisse aus Alterungs- und Kalorienrestriktionsstudien. Mitochondrium 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et al. (2019) Mitochondriale Schädigung und Aktivierung des STING-Signalwegs führen zu Nierenentzündung und Fibrose. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K et al. (2018) Der Östrogen-bezogene Rezeptor ist für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität bei Cisplatin-induzierter akuter Nierenschädigung von wesentlicher Bedeutung. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918– 924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et al. (2018) Die genomische Integration von ERR-HNF1 reguliert die renale Bioenergetik und beugt chronischen Nierenerkrankungen vor. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) Proximaler Tubulus (2) – Adrenerger Rezeptor vermittelt Formoterol-induzierte Wiederherstellung der Mitochondrien- und Nierenfunktion nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et al. (2014) Formoterol stellt die Mitochondrien- und Nierenfunktion nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung wieder her. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et al. (2018) Identifizierung dualer Mechanismen, die die durch den 5-Hydroxytryptaminrezeptor 1F induzierte mitochondriale Biogenese vermitteln. Ist J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) Der Agonismus des 5-Hydroxytryptamin-1F-Rezeptors fördert die Biogenese der Mitochondrien und die Erholung nach einer akuten Nierenschädigung. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) Der 5-HT(1F)-Rezeptor reguliert die mitochondriale Homöostase und sein Verlust verstärkt eine akute Nierenschädigung und beeinträchtigt die Nierenwiederherstellung. Bin J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M et al. (2013) Mitochondriale Dynamik: Regulierungsmechanismen und neue Rolle in der Nierenpathophysiologie. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM et al. (2018) Dynaminbedingter Protein-1-Mangel fördert die Genesung nach AKI. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C et al. (2009) Regulierung der mitochondrialen Dynamik bei akuter Nierenschädigung in Zellkultur- und Nagetiermodellen. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et al. (2015) Der bedingte Knockout des Mitofusin 2 im proximalen Tubulus beschleunigt die Genesung und verbessert das Überleben nach renaler Ischämie. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y et al. (2021) Der PINK1/PARK2/Optineurin-Signalweg der Mitophagie wird zum Schutz bei septischer akuter Nierenschädigung aktiviert. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et al. (2018) PINK1/Parkin-vermittelte Mitophagie wird bei Cisplatin-Nephrotoxizität aktiviert, um vor Nierenschäden zu schützen. Cell Death Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S et al. (2020) Drp1-regulierte PARK2-abhängige Mitophagie schützt vor Nierenfibrose bei einseitiger Harnleiterobstruktion. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) Eine beeinträchtigte Mitophagie verbindet mitochondriale Erkrankungen mit epithelialem Stress bei Methyl-Malonyl-CoA-Mutase-Mangel. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et al. (2020) HIF-1 -BNIP3-vermittelte Mitophagie in tubulären Zellen schützt vor Nierenischämie/Reperfusionsschäden. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H et al. (2008) Mitochondriale Autophagie ist eine HIF-1-abhängige adaptive Stoffwechselreaktion auf Hypoxie. J Biol Chem 283 (16), 10892–903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D et al. (2019) NIX-vermittelte Mitophagie schützt vor Proteinurie-induzierter Apoptose tubulärer Zellen und Nierenschäden. Ist J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G et al. (2021) Rezeptorvermittelte Mitophagie reguliert die EPO-Produktion und schützt vor renaler Anämie. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) Prohibitin 2 ist ein Mitophagie-Rezeptor der inneren Mitochondrienmembran. Zelle 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y et al. (2019) Prohibitin 2-vermittelte Mitophagie schwächt die Schädigung renaler tubulärer Epithelzellen ab, indem sie die mitochondriale Dysfunktion und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms reguliert. Ist J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J et al. (2019) CoQ10 verbessert die mitochondriale Dysfunktion bei diabetischer Nephropathie durch Mitophagie. J Endokrinol.

92. Maekawa H et al. (2019) Mitochondrialer Schaden verursacht Entzündung über cGAS-STING-Signalisierung bei akuter Nierenverletzung. Cell Rep 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J et al. (2021) Die Schlüsselrolle von NLRP3 und STING bei der APOL1-assoziierten Podozytopathie. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J et al. (2021) APOL1-Risikovarianten bei Personen afrikanischer genetischer Abstammung führen zu Endothelzelldefekten, die die Sepsis verschlimmern. Immunität 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC und Lenschow DJ (2018) ISG15 in antiviraler Immunität und darüber hinaus. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et al. (2016) Tetherin/BST-2 fördert die Aktivierung und Funktion dendritischer Zellen während einer akuten Retrovirus-Infektion. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST-2 kontrolliert die T-Zell-Proliferation und -Erschöpfung, indem es die frühe Ausbreitung einer persistierenden Virusinfektion beeinflusst. PLoS Pathog 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB et al. (2010) NF-kappaB bei Nierenentzündungen. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z et al. (2018) Neue mitochondriale DNA-Synthese ermöglicht die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. Natur 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T et al. (2018) Die Aufnahme nekrotischer Zell-DNA durch Makrophagen aktiviert das AIM2-Inflammasom, um einen proinflammatorischen Phänotyp bei CKD zu regulieren. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165–1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H et al. (2021) AIM2 unterdrückt Entzündungen und Epithelzellproliferation bei Glomerulonephritis. J Immunol 207 (11), 2799–2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z et al. (2020) RIG-I verschlimmert die interstitielle Fibrose durch c-Myc-vermittelte Fibroblastenaktivierung bei UUO-Mäusen. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q et al. (2010) Zirkulierende mitochondriale DAMPs verursachen entzündliche Reaktionen auf Verletzungen. Natur 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y et al. (2020) IL-17A, das durch den Toll-like-Rezeptor 9 aktiviert wird, trägt zur Entwicklung einer septischen akuten Nierenschädigung bei. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ et al. (2018) Kidney Proximal Tubular TLR9 verschlimmert ischämische akute Nierenverletzung. J Immunol 201 (3), 1073–1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et al. (1999) Die Hemmung der durch Ischämie-Reperfusion induzierten Apoptose verhindert Entzündungen. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (Rezeptor-interagierende Proteinkinase 1) vermittelt Nekroptose und trägt zur renalen Ischämie/Reperfusionsschädigung bei. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C et al. (2012) zVAD-fmk verhindert die Cisplatin-induzierte Spaltung von Autophagieproteinen, beeinträchtigt jedoch den autophagischen Fluss und verschlechtert die Nierenfunktion. Ist J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B et al. (2018) Caspase-3 ist ein zentraler Regulator der mikrovaskulären Rarefektion und Nierenfibrose nach einer Ischämie-Reperfusionsverletzung. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q et al. (2013) Bax und Bak spielen eine entscheidende Rolle bei ischämischen akuten Nierenschäden in globalen und proximalen Tubulus-spezifischen Knockout-Mausmodellen. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et al. (2021) Genomweite Assoziationsstudien identifizieren die Rolle von Caspase-9 bei Nierenerkrankungen. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Abteilung für Medizin, Abteilung für Nierenelektrolyte und Bluthochdruck, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2. Abteilung für Genetik, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA