Teil eins: Die Wirkung von Polyphenolen auf Nierenerkrankungen: Bekämpfung von Mitochondrien

Abstrakt

Mitochondriale Funktionen, einschließlich oxidativer Phosphorylierung (OXPHOS), mitochondrialer Biogenese und Mitochondriendynamik, sind für die Aufrechterhaltung der Nierengesundheit von wesentlicher Bedeutung. Durch die Modulation der Mitochondrienfunktion können die Nieren akute Nierenschäden (AKI), chronische Nierenerkrankungen (CKD), Nephrotoxizität, Nephropathie und Ischämieperfusion aufrechterhalten oder heilen. Eine therapeutische Verbesserung der Mitochondrienfunktion in den Nieren hängt mit der Regulierung der Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion, dem Abfangen freier Radikale, dem Rückgang der Apoptose und Entzündungen zusammen. Nahrungsantioxidantien, insbesondere Polyphenole, die in Obst, Gemüse und Pflanzen vorkommen, haben als wirksame diätetische und pharmakologische Interventionen Aufmerksamkeit erregt. Zahlreiche Beweise zeigen, dass Polyphenole in verschiedenen experimentellen Modellen von Nierenerkrankungen vor mitochondrialen Schäden schützen. Mechanistisch regulieren Polyphenole den mitochondrialen Redoxstatus, die Apoptose und mehrere interzelluläre Signalwege. Daher versucht dieser Aufsatz, sich auf die Rolle von Polyphenolen bei der Prävention oder Behandlung von Nierenerkrankungen zu konzentrieren und die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die mit ihrer pharmakologischen Aktivität verbunden sind.

Schlüsselwörter

Niere; mitochondriale Funktion; Polyphenole; akute und chronische Nierenerkrankungen.

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Einführung

Nieren sind eines der Organe mit dem höchsten Energiebedarf und spielen eine wichtige physiologische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Salz- und Wasserhomöostase [1]. Die Nieren liefern etwa 25 Prozent der Herzleistung und sind für die Regulierung des Blutdrucks und die kontinuierliche Blutfiltration verantwortlich [2]. Physiologisch gesehen verbrauchen die Nieren etwa 7 Prozent des gesamten für die gesamte menschliche Funktion verfügbaren Sauerstoffs, was auf eine bedeutende Rolle der Mitochondrien in ihrer Physiologie hinweist [2]. Mitochondrien sind in stoffwechselaktiven Organen, einschließlich der Nieren, reichlich vorhanden, insbesondere in den Nierentubuluszellen [3,4]. Tatsächlich ist die Niere ein stoffwechselaktives Organ, das pro Gewicht mehr Mitochondrien enthält als jedes andere menschliche Organ [5,6]. Akute und chronische Nierenerkrankungen wie Nierenischämie, Toxizität und akute Schädigung umfassen eine zugrunde liegende mitochondriale Dysfunktion [7–9]. Die Forschung hat Zusammenhänge zwischen akuten und chronischen Nierenerkrankungen mit beeinträchtigter mitochondrialer Biogenese, OXPHOS und Mitochondrien-Mitophagie festgestellt [10]. Mitochondriale Dysfunktion in den Nieren ist auch mit Entzündungen, Apoptose und Gewebeschäden verbunden und trägt somit zur Mortalitäts- und Morbiditätsrate bei [11]. Studien haben gezeigt, dass Ernährungsgewohnheiten und diätetische Komponenten die Nierenfunktion und -erkrankung beeinflussen können [12,13]. Eine Ernährung, die reich an Pflanzen, Gemüse und Obst ist, ist mit einem geringeren Auftreten chronischer Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankungen verbunden [14,15]. Diese biologischen Funktionalitäten sind mit dem Vorhandensein aktiver Antioxidantien, insbesondere Polyphenolen, verbunden [15]. „Polyphenol“ ist kein rein chemischer Begriff und wird für Flavonoide, Tannine und Phenolsäuren sowie deren verschiedene chemisch modifizierte oder polymerisierte Derivate verwendet [16]. In den letzten zwei Jahrzehnten haben mehrere Polyphenole als nephroprotektive Wirkstoffe Aufmerksamkeit erregt, insbesondere aufgrund ihrer Fähigkeit, die oxidative Homöostase aufrechtzuerhalten und zytoprotektive Signale in vivo zu aktivieren (Abbildung 1) [17]. Jüngste Studien haben die therapeutische Wirkung bioaktiver Verbindungen und ihre positiven Auswirkungen auf die Gesundheit gezeigt; Es wurden jedoch nur geringe Anstrengungen unternommen, um die Auswirkungen von Polyphenol-Interventionen auf die mitochondriale Dysfunktion bei verschiedenen Nierenerkrankungen zusammenzufassen [12,18,19]. Diese Literaturübersicht versucht, sich auf die Rolle von Polyphenolen bei der Prävention und/oder Behandlung von Nierenerkrankungen zu konzentrieren und die zellulären Mechanismen zu untersuchen, die mit ihrer pharmakologischen Aktivität verbunden sind. Wir konzentrieren uns hauptsächlich auf präklinische Studien, sowohl an Zellen als auch an Tieren, die die Fähigkeit von Polyphenolen gezeigt haben, physiologische Komplikationen zu verringern und die Mitochondrienfunktion zu verbessern.

Bioverfügbarkeit von Polyphenolen

Neuere Studien haben die gesundheitsfördernde Evidenz von Polyphenolen anhand verschiedener experimenteller Modelle untermauert [20,21]. Ihre Hauptprobleme sind jedoch ihre geringe Bioverfügbarkeit und ihr schneller Stoffwechsel [22]. Daher wurde die Bioverfügbarkeit von Polyphenolen als erhebliche Einschränkung für ihre klinische Bewertung und Übersetzung angesehen.

Nach der Verabreichung von Polyphenol führen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Konjugation zur Produktion verschiedener wasserlöslicher Konjugat-Metaboliten, die die Darmbarriere passieren und zur weiteren Verteilung in den Organen gelangen können [20,23]. Diese Prozesse werden durch Lactase-Phlorizin-Hydrolase (LPH) und Cytosol-Glucosidase (CBG) vermittelt [24]. Multiresistenz-assoziierte Proteine ​​(MRP-1 und MRP-2) ​​spielen ebenfalls eine wesentliche Rolle bei der Bioverfügbarkeit von Polyphenol und der Gewebeakkumulation [25]. Während der Darmpassage transportiert MRP-2 auf der apikalen Oberfläche der Zellen intrazelluläre Polyphenole in das Lumen des Darms. MRP-1, das sich im Gefäßpol der Enterozyten befindet, fördert die Passage von Polyphenol vom Enterozyten in den Blutkreislauf [24]. MRP-3 und der Glukosetransporter 2 (GLUT2) strömen Polyphenolmetaboliten von der basolateralen Membran des Enterozyten in den Pfortaderkreislauf und erreichen die Leber [24]. Es wird berichtet, dass der Dünndarm nach der Deglykosylierung nur etwa 5–10 Prozent der gesamten Polyphenolaufnahme aufnehmen kann [26]. Etwa 90–95 Prozent der unmodifizierten Polyphenole und der konjugierten Formen gelangen über den Darmtrakt in den Dickdarm und wirken dort auf die Darmmikrobiota. Die Darmmikrobiota kann verschiedene Metaboliten produzieren, die physiologische Auswirkungen haben [27].

Trotz der relativ wenigen Studien, die eine geringere mitochondriale Aufnahme von Polyphenolen belegen, sind sie aufgrund ihrer Lipophilie und ihres pKa besser für die mitochondriale Anreicherung geeignet (28). Eine aktuelle Studie zeigte, dass Polyphenole besser bioverfügbar sind und mitochondriale Wirkungsorte erreichen können als bisher angenommen (29). Der pH-Wert von Zellen beeinflusst die Diffusion von Polyphenolen. Polyphenole sind neutrale Phenole und bilden Phenolatanionen im Zytosol (29,30) Ihre Lipophilie bestimmt ihre Fähigkeit, Zellmembranen sowie innere und äußere Mitochondrienmembranen zu durchdringen. Aufgrund ihrer pKa-Werte nahe dem pH-Wert und den Verteilungskoeffizienten des Zytosols und der Mitochondrien können viele Polyphenole die mitochondriale Matrix erreichen und in relativ basischer Form ein Proton freisetzen Umgebung. (29). Zu diesem Zeitpunkt wandern Phenolatanionen über den elektrochemischen Gradienten zurück in den relativ sauren Zwischenmembranraum. Protonen werden dann von der inneren Mitochondrienmembran zur Matrix transportiert, um den elektrochemischen Gradienten (Am) zu regulieren (29,30). ]. Im Allgemeinen haben Studien gezeigt, dass Polyphenole bioverfügbar sind und ihr Stoffwechsel über verschiedene Mechanismen für ihre biologischen Aktivitäten verantwortlich ist (31,32).

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Mitochondrien und Nieren

1. Oxidatives Phosphorylierungssystem (OXPHOS).

Mitochondrien sind der zentrale Ort für über 90 Prozent der ATP-Produktion in Zellen [33,34]. ∆Ψm in Mitochondrien ist entscheidend für die Mitochondrienfunktion und wird häufig als Indikator für die Mitochondrienfunktion und oxidativen Stress verwendet [35]. Die Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), hauptsächlich Superoxidanionen (O2·−), während der Übertragung von Elektronen auf Sauerstoff und ein Mangel an antioxidativen Enzymen wie Superoxiddismutase (SOD) und Glutathion (GSH) [36], führt zu oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion und Apoptose [37]. Da mitochondriale ROS mehrere Signalwege hemmen und die ordnungsgemäße Funktion und Aktivität redoxabhängiger Proteine ​​verhindern können, wird berichtet, dass mitochondriale ROS das Zellüberleben und die Gesundheit einer Nierenzelle beeinträchtigen könnten [38]. ROS werden sowohl in der Nierenrinde als auch im Mark produziert, was zu einer Veränderung des Nierenblutflusses, Entzündungen, fibrotischen Veränderungen und Proteinurie führt [39].

2. Mitochondriale Biogenese

Die mitochondriale Biogenese ist ein komplexer und adaptiver zellulärer Reaktionsprozess [40]. Es erfordert eine koordinierte Transkription und Replikation mitochondrialer DNA, begleitet von der Synthese und dem Import von Proteinen [5]. Die mitochondriale Biogenese wird durch die Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma-Koaktivator-Familie (PGC{5}) der Transkriptionskoaktivatoren reguliert [12]. Mitochondriale Biogenese, Atmung, Fettsäureoxidation und OXPHOS werden alle durch die Wechselwirkung von PGC1- mit verschiedenen Transkriptionsfaktoren gesteuert, wie z. B. den nuklearen Atmungsfaktoren 1 und 2 (Nrf1/2) und Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren ( PPAR) [38]. Der Transkriptionskoaktivator PGC-1 wird in den proximalen Tubuli der Niere stark exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der tubulären Homöostase [11]. AMPaktivierte Proteinkinase (AMPK) und die Familie der NAD-plus-abhängigen Deacetylasen, bekannt als Sirtuine (SIRT1–7), einschließlich SIRT1, sind wesentliche Modulatoren des Energiestoffwechsels. AMPK mit Phosphorylierung und SIRT1 durch Deacetylierung können PGC-1 positiv regulieren [41–43]. Die Stimulation von PGC-1 durch Deacetylierung oder Phosphorylierung kann den Weg stimulieren, dem die Aktivierung von Faktoren der Kerntranskriptionsserie wie Nrf1, Nrf2 und der Expression von Transkriptionsfaktor A-Mitochondrien (TFAM) folgt, was folglich zur Transkription von Mitochondrien-DNA (mtDNA) führt und Replikation [44]. Darüber hinaus verbessert die PGC-1-Aktivierung die Biosynthese von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD plus), einem Schlüsselmolekül, das für den oxidativen Stoffwechsel und den Zellschutz von entscheidender Bedeutung ist [11]. Es wird berichtet, dass die transgene Expression von PGC-1 zu einem erhöhten Mitochondriengehalt und einer erhöhten Expression mitochondrialer Gene führt. Umgekehrt führt der Verlust von PGC-1 zu einer Verringerung der mitochondrialen Genexpression und führt bei Mäusen zu einer mitochondrialen Dysfunktion [38]. Es gibt zahlreiche Hinweise auf eine verminderte mitochondriale Biogenese sowie niedrige PGC-1-Spiegel bei AKI und CKD [45]. Darüber hinaus wurde der Nrf2-Antioxidationsweg etabliert, um CKD-induzierten oxidativen Stress in Nierenzellen zu bewältigen. Nrf2 ist unter normalen physiologischen Bedingungen an seinen Repressor gebunden; Unter oxidativem Stress wird Nrf2 schnell dissoziiert und in den Zellkern verlagert, wo es für das Antioxidans-Enzym-Gen kodiert [46]. Andererseits unterdrücken ROS, oxidativer Stress und Entzündungen das antioxidative Potenzial der Nierenzellen, indem sie die Expression von Nrf2 unterdrücken [47]. Die zelluläre Homöostase ist mit der Funktion der Mitochondrien und der Biogenese verknüpft. Es führt zum metabolischen Syndrom, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs, wenn der intrazelluläre Signalweg gestört ist [44]. Aufgrund der breiten Beteiligung von PGC-1 und Nrf1/2 als wichtige Faktoren der Mitochondrien-Biogenese können sie als wichtige pharmakologische Ziele bei Stoffwechselerkrankungen dienen.

3. Mitochondriale Dynamik

Um die zelluläre Homöostase und die mitochondriale Funktion aufrechtzuerhalten, sind mitochondriale Dynamiken wie Teilung, Fusion und Bewegung unverzichtbar [48–50]. Es gibt auch Spaltproteine, die die Dynamik der Mitochondrien regulieren, darunter Mitochondrienspaltung 1 (Fis1), Fusionsproteine ​​und optische Atrophie (OPA1) [7,51]. Für die optimale Funktion der Mitochondrien muss ein Gleichgewicht zwischen Spaltungs- und Fusionsereignissen bestehen, da eine unausgeglichene mitochondriale Dynamik letztendlich zu Krankheiten wie Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettleibigkeit führt [11,38,52]. ]. Darüber hinaus stehen Nierenerkrankungen und -beeinträchtigungen im Zusammenhang mit einer erhöhten Fragmentierung der Mitochondrien [53]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine ausgewogene Mitochondrienspaltung und -fusion für eine optimale Mitochondrienfunktion in Nierenzellen notwendig sind.

4. Mitophagie

Mitophagie ist die Autophagie angesammelter dysfunktionaler Mitochondrien, die durch PTEN-induzierte mutmaßliche Kinase 1 (PINK1)-Parkin-RBR-E3-Ubiquitin-Protein-Ligase (PARK2)-Wege (ein Ubiquitin-abhängiger Mechanismus) und B-Zell-Lymphom 2 (Bcl2) interagierendes Protein 3 moduliert wird (ein Ubiquitin-unabhängiger Mechanismus) [3,54–56]. Es besteht ein Zusammenhang zwischen gestörter Mitophagie und Nierenerkrankungen wie akuter Nierenschädigung, diabetischer Nephropathie und Glomerulosklerose [11]. In PINK1- und/oder PARK2-Knockout-Modellen waren die ROS-Produktion, Entzündung, mitochondriale Fragmentierung und Zellapoptose in Nierenzellen verstärkt, was zu schweren Nierenschäden führte. Dies legt nahe, dass die PINK1- und PARK2-Signalwege bei AKI als Schutzmechanismen fungieren, um die Integrität der Nierentubuli und die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten [57].

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Niere und Mitochondrien

Chronische und akute Nierenschäden sind mit der Produktion von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) verbunden [11]. Oxidativer Stress bei AKI resultiert aus Sepsis, Ischämie-Reperfusionsschäden, Exposition gegenüber nephrotoxischen Reagenzien und diabetischer Nephropathie. Es zeigte sich, dass ein Gleichgewicht zwischen Spaltung und Fusion zur Spaltung tendierte und zur mitochondrialen Fragmentierung bei AKI beitrug [58]. Infolgedessen könnte die Fragmentierung mit der Freisetzung apoptotischer Faktoren wie Cytochrom C, Aktivierung von Caspase und Apoptose zusammenhängen [53]. Darüber hinaus zeigte AKI in Zell- und Mausmodellen eine Abnahme der Mitophagie, der ROS-Produktion, der Entzündung und eine Zunahme der mitochondrialen Schädigung [59]. Nierenfibrose und folglich CKD resultieren normalerweise aus wiederholtem oder schwerem AKI [60–62]. Darüber hinaus kann eine chronische Nierenerkrankung durch die Umweltexposition gegenüber Metallen, Pestiziden und Infektionserregern, eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate und eine höhere Albuminausscheidung im Urin entstehen [63,64]. Bei chronischer Nierenerkrankung wurde über eine verstärkte Fragmentierung der Mitochondrien in Nierentubuli, eine verringerte mitochondriale Biogenese, einen Verlust des Mitochondrienmembranpotentials (MMP), einen Rückgang der ATP-Erzeugung und eine Überproduktion mitochondrialer ROS berichtet [38,65]. Daher könnten CKD und AKI die Biogenese, Dynamik und Mitophagie-Clearance der Mitochondrien stören. Alle diese Erkrankungen führen wahrscheinlich zu einer Ansammlung entzündlicher Zytokine, der Freisetzung proapoptotischer Faktoren und Gewebeschäden [11].

Eine durch eine ischämische/Reperfusionsverletzung (I/R) verursachte AKI ist eine zelluläre Schädigung, die durch einen pathologischen Zustand ausgelöst wird, der dazu führt, dass Blut in ischämisches Gewebe zurückfließt [66]. I/R trägt zu Nierenfunktionsstörungen und AKI bei [67]. Es geht mit Entzündungen, ROS- und Zytokinbildung, Lipidperoxidation, Veränderungen der Mitochondrienfunktion und Mitochondrienschäden einher [68,69]. I/R könnte die Proteinspiegel proinflammatorischer Faktoren, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF-), Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6), sowie die Spiegel dieser erhöhen ROS und Malondialdehyd (MDA) bei gleichzeitiger Verringerung von SOD und GSH [70]. In Mitochondrien kann Cytochromoxidase (Komplex IV) den Elektronentransfer von Cytochrom C auf Sauerstoff katalysieren, um einen Protonengradienten für die ATP-Synthese zu erzeugen [71]. ROS- und Lipidperoxidationsprodukte hemmen wirksam die Aktivität des Mitochondrienkomplexes IV [36,72] und beeinflussen so den Elektronenfluss entlang der Elektronentransportkette und die ATP-Produktion [73]. Als Folge der Lipidperoxidation führen verschiedene Wege zu Apoptose und Autophagie [74]. In einer anderen Studie verringerte der Nrf2/Häm-Oxygenase-1 (HO-1)-Signalweg die Nieren-I/R-Schädigung durch die Vermittlung von oxidativem Stress [75]. Ca2 plus ist in physiologischen Konzentrationen ein wesentlicher Regulator des mitochondrialen Energiestoffwechsels [76]. Der Ca2-Plus-Einstrom in die Mitochondrien ist ein bemerkenswerter Faktor bei der Auslösung der mitochondrialen ROS-Produktion [77]. Eine Überproduktion von ROS könnte auf eine erhöhte mitochondriale Ca2+-Akkumulation zurückzuführen sein, was zu einer Hemmung des Elektronentransports und/oder einem Anstieg der Enzyme führt, die für die ROS-Erzeugung verantwortlich sind [78]. Die mitochondriale Ca2-Plus-Ladung reduziert das Transmembranpotential und öffnet die mitochondriale Permeabilitätsübergangspore (MPT), wodurch Mitochondrien und mitochondriale Atmungsketten beschädigt werden und ein ROS-Anstieg auftritt [79]. Andererseits wurde festgestellt, dass eine ischämische Verletzung die Aufnahme von OXPHOS und Ca2 plus in den Nierenmitochondrien verringerte, was sich auf den mitochondrialen Stoffwechsel auswirken könnte [69]. Diese Studien zeigten, dass I/R-induzierte Entzündungen, oxidativer Stress und Apoptose möglicherweise mit Nierenmitochondrien zusammenhängen. Eine akute Nierenschädigung aufgrund von Nephrotoxizität könnte die Mitochondrien schädigen und folglich die Nierenfunktionen beeinträchtigen [80].

Cadmium ist ein giftiges Schwermetall mit weitreichender nephrotoxischer Wirkung [81]. Die Expression von PGC-1, Nrf1, SIRT1 und TFAM, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind, war bei Cadmium-induzierter Nephrotoxizität beeinträchtigt [82]. Nephrotoxizität verursachte eine Mitochondrienspaltung, indem sie die Fusion der Mitochondrienmembran hemmte und die durch den PINK/Parkin-Weg vermittelte Mitophagie aktivierte [83]. Eine durch Cadmium verursachte Nierenfunktionsstörung kann den Redoxstatus des Gewebes verändern, indem sie Lipidperoxidationsprodukte wie MDA und Nitritoxid (NO) erhöht und SOD- und Katalase (CAT)-Enzyme in den Nieren verringert (84). Dies führt zu einer Störung der Mitochondrienfunktion, des Mitochondrienmembranpotentials und schließlich zur renalen Blutstillung [82,85,86].

Das Antibiotikum Gentamycin wird häufig zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt [87]. Die durch Gentamycin verursachte Nephrotoxizität löst auch die ROS-Produktion in Mitochondrien aus und stimuliert die Öffnung der MPT-Pore [88]. Somit löst die MPT-Porenöffnung die Freisetzung von Cytochrom C in das Zytosol aus, was zu einer Schwellung der Mitochondrien, einer Aktivierung der Caspase-Kaskade und schließlich zur Apoptose führt [89]. Darüber hinaus nahm das Verhältnis von Bcl-2/Bcl{4}}assoziiertem

Krebsmedikamente wie Cisplatin verursachen DNA-Vernetzung und Apoptose [91]. Ebenso erhöhte die Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität die Proteinoxidation und Lipidperoxidation in den Nierenmitochondrien von Ratten, was auf eine erhöhte ROS-Produktion oder einen abnehmenden Antioxidansstatus zurückzuführen war [92]. Nach der Verabreichung von Cisplatin stiegen bei Ratten die Spiegel des Lipidperoxidationsendprodukts MDA deutlich an, zusammen mit der GSH- und SOD-Depletion [93]. Die verstärkte Lipidperoxidation in Mitochondrien kann zu einer verminderten Fluidität der Mitochondrienmembran, einer Erhöhung der Verteilung negativer Oberflächenladung und einer veränderten Ionenmembranpermeabilität führen [94]. Cisplatin löst durch ROS-Bildung Signalkaskaden wie p53, MAP-Kinase (MAPK) und Kernfaktor Kappa B (NF-κB) aus [95]. Darüber hinaus setzte Cisplatin proinflammatorische Zytokine frei, beispielsweise Interleukin 12 (IL-12), TNF- und IL-1, um Nierenschäden auszulösen [96]. Daher konnte Cisplatin die Niere schädigen, indem es oxidativen Stress, Entzündungen, DNA-Schäden, Apoptose und mitochondriale Dysfunktion erzeugte [97].

Cistanche-Ergänzungsmittel

Cyclosporin A ist ein immunsuppressives Medikament zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und zur Vorbeugung von Organabstoßungen [98]. Studien deuten darauf hin, dass Cyclosporin A akute und chronische Nephrotoxizität verursachen kann, indem es die Mitochondrienatmung hemmt und die ATP-Produktion in vivo und in vitro verringert [99–102]. Cyclosporin A könnte die Biogenese der Mitochondrien unterdrücken und so eine Nephrotoxizität hervorrufen [103]. Mit Cyclosporin A behandelte proximale Tubulusepithelzellen der menschlichen Niere zeigten eine erhöhte mitochondriale Dysfunktion und einen durch H2O2 induzierten Zelltod. Die ROS-Produktion während einer H2O2-Verletzung könnte den p53-Signalweg aktivieren. Zusätzlich zur DNA-Bindung könnte sich aktiviertes p53 in der mitochondrialen Matrix ansammeln und durch Öffnen der MPT-Pore einen nekrotischen Zelltod auslösen [104].

Doxorubicin, ein Antikrebsmittel, wird häufig zur Behandlung von Leukämie, Brustkrebs und soliden Tumoren eingesetzt [105]. Ähnlich wie bei anderen nephrotoxischen Arzneimitteln gab es einen Zusammenhang zwischen der Doxorubicin-Exposition und sinkenden antioxidativen Parametern wie Glutathionperoxidase (GPx), SOD und CAT sowie der SIRT1-Aktivität [106,107]. Untersuchungen zeigten, dass Doxorubicin die Thiobarbitursäure-Reaktanten (TBARS) und MDA erhöhte, ein Indikator für oxidative Schäden [108]. Die Aktivierung von NF-κB spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Doxorubicin-induzierten Nierenentzündung [109]. Demnach war NF-κB für Entzündungsreaktionen verantwortlich, indem es die TNF-, IL-1- und IL-6-Expression bei mit Doxorubicin behandelten Ratten vermittelte [110]. Die Bildung von Superoxidradikalen durch Doxorubicin-Exposition führte zur Apoptose [111,112]. Darüber hinaus zeigten mit Doxorubicin behandelte Tiere Zelltod und Apoptose, die durch eine Hochregulierung von Bax, eine Herunterregulierung von Bcl2, eine erhöhte Mitochondrienpermeabilität und eine Aktivierung von Caspase-3 in den Nieren gekennzeichnet waren [106].

Diabetische Nephropathie, eine Komplikation des mikrovaskulären Diabetes, könnte eine Nierenerkrankung verursachen [113]. Redoxveränderungen werden durch anhaltende Hyperglykämie und die Anhäufung fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs) verursacht [114]. Die daraus resultierende chronische Entzündungsreaktion führt zu aberranten Redoxveränderungen, Albuminurie, Proteinurie, Glomerulosklerose und tubulärer interstitieller Fibrose [115]. Mit Diabetes verbundene Komplikationen werden durch die ROS-Produktion verursacht, können die mitochondriale DNA schädigen und eine Zellfunktionsstörung hervorrufen [116,117]. Diese Veränderungen in Nierenzellen, einschließlich glomerulärer Endothelzellen, Mesangialzellen und Nierenepithelzellen, stören die ATP-Synthese, verursachen intrazelluläre Kalziumungleichgewichte und tragen zu Apoptose und Nekrose bei [118]. Das Nierengewebe diabetischer Ratten zeigte höhere Werte an ROS, MDA, TNF-, IL-6 und NF-κB p65 [119]. Apoptose wurde auch bei höheren Bax-Protein- und gespaltenen Caspase-3-Spiegeln, erhöhten Cytochrom C-Spiegeln im Zytoplasma und einer Herunterregulierung von Bcl2 beobachtet. Darüber hinaus zeigten die Nieren diabetischer Ratten einen signifikanten Rückgang der mRNA-Spiegel und der Kernkonzentrationen von Nrf2, mit einer Verringerung der SOD-mRNA-Spiegel und der SOD- und GSH-Proteinspiegel. Diese Störung der Zelllebensfähigkeit und der oxidativen Homöostase wurde möglicherweise durch einen durch Hyperglykämie verursachten ROS-Anstieg und einen erschöpften Nrf2-Pool unterstützt [120]. Bei diabetischer Nephropathie kann oxidativer Stress den GSH-Abbau erhöhen oder die angeborene GSH-Synthese verringern. Darüber hinaus senken ROS auch die enzymatischen Aktivitäten von SOD und CAT [121]. Darüber hinaus verringerten freie Radikale, die während der diabetischen Nephropathie induziert wurden, die Aktivität von AMPK und SIRT1, den entscheidenden Regulatoren der PGC1-Aktivität und des Energiestoffwechsels der Mitochondrien [122]. Die Verletzung der Podozytenzellen, die die Außenflächen der glomerulären Kapillaren bedecken, im Zusammenhang mit Nrf1 und mitochondrialer Dysfunktion, trug zur diabetischen Nierenerkrankung bei [123]. Studien haben auch gezeigt, dass mitochondriale Schäden aufgrund einer Verringerung der mitochondrialen DNA, des mitochondrialen Membranpotentials und der ATP-Produktion zusammen mit einer Zunahme von Entzündungen und Apoptose zu chronischen und akuten Nierenschäden beitrugen [65].

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Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar und Jianping Wu

Department of Agricultural Food and Nutritional Science, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2R3, Kanada; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)