Teil Ⅱ: Die Pathologie der Aldosteron-Biosynthese und ihre Wirkung

Die Pathologie der Aldosteronwirkungen

Aldosteronwirkungen in der menschlichen Lunge und ihre Störungen

Wir berichten zum ersten Mal über die Expression von 11 -HSD2 im Zylinderepithel der respiratorischen feinen Bronchien menschlicher Lungen, kolokalisiert mit MR, was auch darauf hindeutet, dass Aldosteron an der lokalen oder In-situ-Regulierung beteiligt sein kann Natrium und Wasser in der menschlichen Lunge. In Rattenmodellen wurde auch berichtet, dass Aldosteron die mRNA- und Proteinspiegel von Na plus und K plus -ATPase erhöht und anschließend die Beseitigung von Lungenödemen erhöht. Darüber hinaus wurde über einen stärkeren Anstieg der 11 -HSD2-Expression im fetalen Lungengewebe im Vergleich zur erwachsenen Lunge berichtet, um die potenziell schädlichen Auswirkungen überschüssiger Glukokortikoide zu vermeiden und eine Flüssigkeitsretention in den Atemwegen weiter zu induzieren, um deren Wachstum zu stimulieren. Besonders interessant ist die Feststellung, dass Aldosteron Berichten zufolge auch an der Lungenkarzinogenese beteiligt ist. Es ist bekannt, dass Glukokortikoide die Entstehung von Lungentumoren über einen Cyclooxygenase--2-vermittelten Weg hemmen. Somit könnte die Hemmung von 11 -HSD2 Antitumorwirkungen haben, die mit erhöhten gewebeaktiven Glukokortikoidspiegeln und einer verringerten COX-2-Expression im Lungengewebe einhergehen. Darüber hinaus verbesserten RAAS-Blocker in Kombination mit einer systemischen Therapie bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs die klinischen Ergebnisse der Patienten. Daher können die Wirkung von Aldosteron sowie 11 -HSD2 als einer der schlechten Prognosefaktoren bei Patienten mit Lungenkrebs angesehen werden, und Studien in diesem interessanten Bereich laufen derzeit. Die Rolle von Aldosteron auf das Herz-Kreislauf-System und seine Störungen

Ursprünglich ging man davon aus, dass Aldosteron die Natrium- und Wasserhomöostase im Körper hauptsächlich durch seine Wirkung in den Nieren reguliert. Ergebnisse mehrerer Studien haben jedoch gezeigt, dass Aldosteron direkt Myokard- und Gefäßfibrose induziert, was unabhängig von systemischer Hypertonie oder abnormalem Elektrolytstatus zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führt. Es wurde berichtet, dass Aldosteron-abhängige Herzgewebefibrose durch die Aktivierung von NADPH-Oxidase, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Myokardgewebe aufgrund der Aldosteronwirkung und entzündungsfördernde Mediatoren vermittelt wird. In einem Myokardinfarktmodell bei Ratten führte der Myokardinfarkt zu einem {{2}fachen Anstieg der mRNA-Spiegel der Aldosteron-Synthase (CYP11B2) und einem 3,{6}fachen Anstieg der Plasma-Aldosteronspiegel. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurden auch erhöhte MR-mRNA- und Proteinspiegel im linken Ventrikel des versagenden Herzens festgestellt. Auch im Vorhofgewebe von Patienten mit Vorhofflimmern wurde über eine erhöhte MR-Expression berichtet. Darüber hinaus wurde 11 -HSD2 im linken Ventrikel von Ratten mit Myokardfibrose und im Vorhofgewebe von Patienten mit Vorhofflimmern überexprimiert. Besonders hervorzuheben ist, dass die mRNA-Spiegel von Kollagen Typ 1 und Typ 3 bei spontan hypertensiven Ratten mit Schlaganfallanfälligkeit signifikant höher waren als bei Kontrollratten. In normalen Herzen sind Kardiomyozyten aufgrund der relativ geringen 11 -HSD2-Expression ständig mit endogenen Glukokortikoiden besetzt. Daher kann eine endogene Glukokortikoid-besetzte MR im Vergleich zur Aldosteron-vermittelten MR-Aktivierung eine schützende Wirkung haben, obwohl diesbezüglich Kontroversen bestehen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Behandlung mit dem MR-Blocker Spironolacton das Sterberisiko infolge fortschreitender Schwerhörigkeit und des plötzlichen Todes bei Herzinsuffizienz deutlich verringert und verschiedene Symptome einer Herzinsuffizienz verbessert. Dies ist hauptsächlich auf den Spironolacton-vermittelten Kaliumverlust und die Vorbeugung von Myokardfibrose zurückzuführen.

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Aldosteronwirkungen auf glatte Gefäßmuskelzellen und ihre Bedeutung bei Vaskulopathie

Das Vorhandensein von MR im menschlichen Gefäßsystem wurde erstmals 1986 von Sasano et al. berichtet. Anschließend wurde berichtet, dass MR nicht nur in Endothelzellen des menschlichen Gefäßsystems, sondern auch in glatten Muskelzellen vorhanden ist. Bei Patienten mit primärem Aldosteronismus wurde im Vergleich zu Patienten mit primärer Hypertonie auch über einen vaskulären Strukturumbau in kleinen, resistenten mittelgroßen Arterien berichtet, was darauf hindeutet, dass MR in glatten Muskelzellen den Gefäßumbauprozess direkt vermitteln kann. Wir haben zuvor auch gezeigt, dass Aldosteron die Expression von MDM2 fördert, einem Kernprotein, das an der p53--vermittelten Zellzyklusprävention beteiligt ist und anschließend durch den Aldosteronrezeptorblocker Eplerenon abgeschwächt wird. Darüber hinaus zeigten unsere In-vivo-Ergebnisse auch, dass die MDM2-Expression in den glatten Muskelzellen der kleinen APA-Arterien signifikant höher war als in nicht funktionierenden Adenomen und normalen Nebennieren. Aldosteron-vermittelter Gefäßumbau wurde auch in glatten Muskelzellen von MR-Knockout-Mausmodellen berichtet. Darüber hinaus waren MR-vermittelte Signalwege auch mit der 11 -HSD2-Aktivität verbunden, wenn auch bei niedrigen Expressionsniveaus. Es wurde auch berichtet, dass MR durch Rho-Kinase-Signalisierung, Plazenta-Wachstumsfaktor-Signalisierung und Gal{{ 10}} und Int-Alpha-5-Pfade. Die oben genannten Ergebnisse legen nahe, dass MR-Antagonisten unabhängig vom Plasma-Aldosteronspiegel eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung des Gefäßumbaus und der Entwicklung weiterer Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen.

Aldosteron-Wirkungen bei chronischer Nierenerkrankung

Wir haben zuvor berichtet, dass die Prävalenz einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei PA-Patienten vor der PA-Behandlung während der gesamten 12-monatigen Nachbeobachtungszeit signifikant niedriger war als nach der Behandlung. Patienten mit Aldosteron-produzierendem Adenom und bilateralem Hyperaldosteronismus (BHA) hatten aufgrund einer verringerten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), die etwa 20 Prozent erreichte, eine erhöhte Prävalenz von CKD. Die obigen Ergebnisse deuten auch auf einen signifikanten Einfluss von PA auf die Pathogenese der CKD hin. Es wurde berichtet, dass erhöhte Plasma-Aldosteronspiegel einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer menschlichen Nierenschädigung sind, die durch eine MR-Antagonisten-Therapie abgeschwächt werden kann. Beispielsweise ist die histologisch bestätigte Nierenschädigung bei APA-Patienten ausgeprägter als aufgrund der präoperativen Nierenuntersuchung erwartet. Die MR-Aktivierung kann auch eine endotheliale Nierenfunktionsstörung verursachen, die durch entzündliche Aktivierung, beeinträchtigte Vasodilatation und Fibrose gekennzeichnet ist. Darüber hinaus kann MR-vermittelte Glomerulosklerose die Sauerstoffkapazität der Kapillaren verringern, was letztendlich zu einer ischämischen Nierenschädigung führt. Es wurde auch berichtet, dass Spironolacton, einer der MR-Blocker, den Rückgang der eGFR und die Schwere histopathologischer Läsionen abschwächt und Patienten letztendlich vor einer möglichen ischämischen Nierenschädigung schützt. Es wurde auch berichtet, dass Spironolacton eine renoprotektive Wirkung hat, indem es die Proteinurie reduziert. Es wurde berichtet, dass Eplerenon, ein weiterer MR-Antagonist mit abgeschwächter Wirkung bei CKD, selektiver für MR ist als Spironolacton, das ebenfalls an Progesteronrezeptoren bindet. Eplerenon ist ein neu entwickelter MR-Antagonist, der im Vergleich zu Spironolacton und Eplerenon selektiver für MR ist und dessen blutdrucksenkende Wirkung in In-vitro-Studien nachgewiesen wurde. Ergebnisse aus klinischen Phase-III-Studien mit Eplerenon haben außerdem seine Wirksamkeit nicht nur bei Patienten mit Bluthochdruck, sondern auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie gezeigt, was Eplerenon auch zu einer medikamentösen Behandlungsoption für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung machen könnte.

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Die Pathologie des primären Aldosteronismus

Der primäre Aldosteronismus macht 5-10 Prozent aller Bluthochdruckpatienten aus und gilt in diesem Zeitraum als eine der häufigsten endokrinen Störungen. Angesichts der oben genannten direkten Nebenwirkungen von Aldosteron auf verschiedene Gewebe ist die Früherkennung und Behandlung von Patienten mit PA wichtiger als bei anderen hypertensiven Erkrankungen. Darüber hinaus ist die Klärung der pathologischen Merkmale früher oder prodromaler Läsionen beim primären Aldosteronismus von entscheidender Bedeutung, um eine angemessene klinische Behandlung von Patienten mit PA zu etablieren. Dies wird auch einen klinischen Nutzen für Patienten bringen, die die klassischen Kriterien für PA nicht erfüllen, wenn man die systemischen Nebenwirkungen eines Aldosteronüberschusses unabhängig vom Blutdruck und dem Serumelektrolytspiegel sowie die hohe Häufigkeit von PA in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt. Daher werden wir in den nächsten Abschnitten die neuesten Entwicklungen in der Pathologie des primären Aldosteronismus diskutieren.

Somatische Mutationen bei PA-Patienten

Ein neuartiges Konzept in der PA-Pathologie besteht darin, dass die überwiegende Mehrheit der Nebennierenrindenzellen, die an der autonomen Aldosteronproduktion und -sekretion beteiligt sind, somatische Mutationen in Ionenkanälen oder Pumpen aufweisen, einschließlich der Kalium-Ganzzahlkanal-Unterfamilie J, Mitglied 5 (KCNJ5), der spannungsgesteuerten Kalziumkanal-Untereinheit 1D ( CACNA1D), ATPase Na plus /K plus Transportuntereinheit 1 (ATP1A1) und ATPase Plasmamembran Ca2 plus Transport 3 (ATP2B3), wie zuvor beschrieben. Die obigen Ergebnisse legen auch die Bedeutung bzw. Wichtigkeit dieser somatischen Mutationen in der PA-Pathologie nahe. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Prävalenz somatischer Mutationen bei PA-Patienten von der Rasse oder ethnischen Zugehörigkeit des Patienten abhängt und die klinisch-pathologischen und histopathologischen Merkmale zwischen somatischen Mutationen unterschiedlich sind. Beispielsweise sind KCNJ5-Mutationen die am häufigsten bei PA-Patienten gemeldeten somatischen Mutationen, kommen aber auch häufiger bei ostasiatischen APA-Patienten vor, mit einer Prävalenz von fast 70 Prozent aller PA-Patienten im Vergleich zu 38 Prozent bei kaukasischen Patienten. Andererseits waren ATP1A1- und CACNA1D-Mutationen bei Kaukasiern häufiger als bei ostasiatischen PA-Patienten.

Mutationen in KCNJ5, das den nach innen gerichteten K-Plus-Kanal 4 kodiert, führen zu einer erhöhten Na-Plus-Permeabilität, was wiederum zu einer anhaltenden Depolarisierung der Zellmembran von Aldosteron-produzierenden Zellen führt. Diese depolarisierte Zellmembran induziert den zytoplasmatischen Ca2+-Einstrom als sekundären Botenstoff, der letztendlich die Aldosteron-Biosynthese initiiert. Mutationen in CACNA1D kodieren für die L-Typ-Kalziumkanal-Untereinheit CaV1.3, die die intrazelluläre Kalziumhomöostase reguliert. Mutationen im ATP1A1-Gen der Na plus /K plus -ATPase 1-Untereinheit führen zu einem Kalziumeinstrom, indem sie die Natrium- und Kaliumhomöostase verändern. Mutationen in ATP2B3 wirken sich direkt auf den Zustand von Ca2 plus Transport in der Plasmamembran der Kalziumpumpe aus und erhöhen dadurch den zytoplasmatischen Kalziumspiegel. All dies verändert den intrazellulären Ca-Spiegel und führt letztendlich zu einer übermäßigen Aldosteronproduktion in mutierten Zellen.

Somatische Mutationen in normalen Nebennieren

Somatische Mutationen sind nicht nur in APAs, sondern auch in APMs in normalen ZGs der Nebennierenrinde vorhanden. Wir haben zuvor über das Vorhandensein somatischer Mutationen in 21/61 APMs (34 Prozent) normaler Nebennierenrinden-ZG-Zellen berichtet, darunter 14 CACNA1D-Mutationen; 3 ATP2B3-Mutationen, 2 ATP1A1-Mutationen und 2 gleichzeitige CACNA1D- und ATP2B3-Mutationen. In normalen Nebennierenrinden-ZG-Zellen gab es 6 CACAN1D- und 2 ATP1A1-Mutationen, und somatische Mutationen wurden auch in 8/23 APMs (35 Prozent) gefunden. Darüber hinaus wurden somatische Mutationen in KCNJ5 in 5 APMs im Nebennierenrinden-ZG neben nicht pathologischen APAs nachgewiesen. Andererseits wurde Alterung als einer der potenziellen Faktoren für die Entwicklung von APMs berichtet, da die Anzahl von APMs in normalen ZGs mit zunehmendem Alter zunimmt. Dies deutet auch auf einen Zusammenhang zwischen Alterung und somatischen Mutationen in verwandten Genen bei der Entwicklung menschlicher Nebennieren-APMs hin, zur Klärung sind jedoch weitere Studien erforderlich.

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Die Unterscheidung zwischen APM, APN und Micro-APA

Eine zunehmende Zahl von PA-Fällen wird klinisch durch Probenentnahme aus Nebennierenvenen diagnostiziert, die meisten Läsionen werden jedoch bei der routinemäßigen CT-Bildgebung nicht immer erkannt. Zu diesen sogenannten „CT-negativen Läsionen“ gehören APDH, APN, APM und Aldosteron-produzierende Mikro-APA, die durch eine detaillierte histopathologische Untersuchung bestätigt werden müssen. Wie oben erwähnt, können H&E-gefärbte Gewebeschnitte APN histopathologisch von APM unterscheiden; Allerdings weisen Mikro-APAs auch histologische Merkmale auf, die APN oder APM ähneln, und es wurde berichtet, dass sie eine maximale Größe von weniger als 10 mm haben und nur bei der Untersuchung an routinemäßig H&E-gefärbten Gewebeschnitten sichtbar sind. Daher sollte die endgültige Unterscheidung zwischen APN/APM und Mikro-APA auf einer detaillierten histopathologischen Analyse einschließlich validierter CYP11B2-Immunhistochemie basieren. Ein Gradient der CYP11B2-Immunreaktivitätsmuster von extern nach intern kann in nicht-tumorigenen APN/APMs nachgewiesen werden, wohingegen die Polarität dieses einzigartigen CYP11B2-Expressionsmusters in tumorigenen Mikro-APAs nie nachgewiesen werden kann.

Mögliche Assoziationen zwischen APM, APN und APA

Mit dem Nachweis von APM wurden kürzlich Zusammenhänge zwischen diesen Aldosteron-produzierenden Läsionen in jedem Subtyp berichtet. Tatsächlich wurde über keinen etablierten Übergangsweg von einer Läsion zur anderen berichtet. Unsere zuvor gemeldeten Ergebnisse zeigen jedoch, dass sowohl APN als auch APM ein ähnliches somatisches Mutationsprofil aufweisen, d. h. es wurden überwiegend CACNA1D-Mutationen nachgewiesen, obwohl APM und APN zum Zeitpunkt der Analyse ebenfalls nicht gut unterschieden werden konnten. Die obigen Ergebnisse legen auch nahe, dass es möglicherweise einen nicht-tumorigenen Übergangsweg zwischen APN und APM gibt. Ob nicht tumorigene APNs in tumorigene APA umgewandelt werden können, bleibt jedoch unbekannt, da das große somatische KCNJ5-Mutationsmuster von APAs mit dem großen somatischen CACNA1D-Mutationsmuster von APNs verglichen wird.

Morphologie des Aldosteron-produzierenden Adenoms

Die normale Nebennierenrinde besteht von außen nach innen aus ZG, ZF und der retikulären Zone (ZR). Wenn sich jedoch normale Nebennierenrindenzellen differenzieren oder zu Knötchen oder Tumoren entwickeln, einschließlich aldosteronproduzierender Läsionen, sind die Zellen dieser Läsionen normalerweise a komplexe Mischung von Zellen, die normale kortikale Zellen imitieren, insbesondere ZF- und ZR-Zellen. Wir haben diese Zellen, die ZF- und ZG/ZR-Zellen nachahmen, kürzlich als klare und kompakte Zellen und nicht als ZG- oder ZF-ähnliche Zellen bezeichnet, um mögliche Verwirrung zu vermeiden und möglicherweise auf die funktionellen Eigenschaften der oben genannten Begriffe anzuspielen. Dichte Zellen haben einen relativ hohen Zellkern und wenig zytoplasmatische eosinophile Lipide. Im Gegensatz dazu haben klare Zellen ein relativ niedriges Kern-zu-Zytoplasma-Verhältnis und ein lipidreiches Zytoplasma. Bei APAs haben wir zuvor gezeigt, dass KCNJ5-Mutanten-APAs im Vergleich zu KCNJ5-Wildtyp-APAs hauptsächlich aus klaren Zellen bestanden. Darüber hinaus korrelierte die relative Intensität der CYP11B2-Immunantwort signifikant und positiv mit der Anzahl klarer Zellen, insbesondere in KCNJ5-mutierten APAs. Andererseits haben wir auch gezeigt, dass mutierte APAs von ATP1A1 und CACNA1D aus dichteren Zellen als aus klaren Zellen bestehen. Im Gegensatz dazu bestanden ATP2B3-Mutanten-APAs im gleichen Ausmaß wie KCNJ5-Mutanten-APAs hauptsächlich aus hyaliner Tumorzellen. In APMs oder APNs bestanden 13 von 32 Knötchen oder Mikroknötchen hauptsächlich aus dichten Zellen und 18 von 32 Knötchen hauptsächlich aus klaren Zellen. Der dominante Genotyp CACNA1D wies im Vergleich zu APA mit der Mutation des dominanten Genotyps KCNJ5 ein geringeres Verhältnis von hyaliner Zellen zu dichten Zellen auf. Aldosteron-produzierende Läsionen bei APDH bestanden aus morphologisch normalen ZG-Zellen, nicht aus dichten oder hyaliner Zellen.

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Klinisch-pathologische Zusammenhänge aldosteronproduzierender Läsionen

APA und BHA machen die überwiegende Mehrheit der klinisch manifesten PA-Fälle aus, was für die meisten Kliniker, die Patienten mit PA behandeln, in der Regel keine diagnostischen Schwierigkeiten darstellt. Es wurde jedoch berichtet, dass einige Patienten mit unterdrückter Plasma-Renin-Aktivität, aber normalen oder leicht erhöhten Plasma-Aldosteronspiegeln einen normalen Blutdruck haben. APMs werden normalerweise im normalen ZG der Nebennierenrinde nachgewiesen, was zu einer physiologischen Aldosteronproduktion führt. Es wurde jedoch auch berichtet, dass APMs in normalem ZG neben APA-Läsionen gefunden werden, was darauf hindeutet, dass APMs Autoren-unabhängig sind. Darüber hinaus unterliegen APMs, wie oben erwähnt, häufig somatischen Mutationen, und ihre Zahl nimmt mit zunehmendem Alter zu. Die obigen Ergebnisse legen nahe, dass sich physiologische Renin-abhängige APMs aufgrund von Alterung oder genetischen Störungen zu pathologischen Renin-abhängigen APMs entwickeln können, was auch den normalen Blutdruck bei PA erklären könnte. Darüber hinaus war der Bereich der APMs oder APNs bei Patienten mit IHA größer als bei normalen Patienten, was darauf hindeutet, dass pathologische APMs auch mit der Veränderung von normaler zu dominanter PA verbunden sein könnten, aber weitere Studien sind erforderlich, um dies zu klären.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, und Hironobu Sasano¹.

1. Abteilung für Pathologie, Universität Tohoku, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan

2. Abteilung für klinische Hypertonie, Endokrinologie und Stoffwechsel, Graduiertenschule für Medizin der Universität Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

3. Abteilung für Nephrologie, Endokrinologie und Gefäßmedizin, Universitätsklinikum Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

4. Abteilung für Pathologie, Medizinische Fakultät, Medizinische und Pharmazeutische Universität Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

5. Abteilung für Pathologie und Histotechnologie, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan