Teil Ⅱ Die Serumkonzentration von Vancomycin als diagnostischer Prädiktor für eine nephrotoxische akute Nierenverletzung bei kritisch kranken Patienten

Ergebnisse

Wir untersuchten 63 Patienten (Abbildung 1) im Alter von 54,67 ± 18,7 Jahren, mit einem überwiegend männlichen Anteil (66,7 Prozent), einem BMI von 26,1 ± 6,8 und der Anwendung von Vancomycin über 11,4 ± 7,33 Tage. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (92 Prozent) hatte die Serum-Vancomycin-Messung durchgeführt, die Anzahl der Dosierungen der Serumkonzentrationen und die Anzahl der Dosierungsanpassungen betrugen 3,87 bzw. 1,84; 53,96 Prozent lagen in Konzentrationen vor, die als toxisch galten (höher als 20 mg/L), ein Durchschnitt von 25,5 ± 11,90 mg/L. Die AKI-Prävalenz lag bei 44,4 Prozent, wobei das Stadium KDIGO 3 am häufigsten vorkam (46,4 Prozent), und 46 Prozent starben.

Klinische und Laborvariablen sind in Tabelle 1 aufgeführt, und die Vancomycin-Eigenschaften sind in Tabelle 2 aufgeführt, um zwischen Patienten zu unterscheiden, die eine AKI entwickelten und nicht.

Die einzige Variable, die als Risikofaktor für AKI identifiziert wurde, war die Vancomycin-Konzentration zwischen dem zweiten und dem vierten Tag (T2-4) in der Cox-Regressionsanalyse (HR=1.086, p=0 .009), ohne statistisch signifikante Unterschiede in anderen Variablen, wie in Tabelle 3 gezeigt.

Eine Vancomycin-Serumkonzentration in T{{0}} Tagen über 17,53 war ein Prädiktor für AKI mit einer Sensitivität von 79,7 Prozent und einer Spezifität von 83,3 Prozent gemäß ROC-Kurvenanalyse, mit einer AUC von {{1{{12} }}}.806 (IC 95 Prozent 0,624–0,987, p=0.011), wie in Abbildung 2 dargestellt. AKI trat im Durchschnitt am sechsten Tag der Vancomycin-Anwendung auf, und der fundierte Wert ging der Diagnose von AKI voraus um zwei Tage.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for AKI was constructed. It was observed that in the group with serum concentration >20 mg/L war die freie Zeit für die Entwicklung von AKI geringer im Vergleich zu der Gruppe mit Serumkonzentrationen zwischen 17,5 und 20 mg/L, die auch eine kürzere freie Zeit im Vergleich zur Gruppe mit einer Serumkonzentration aufwies<17.5 mg/L, log-rank <0.001 (Figure 3).

Tabelle 4 zeigt die klinischen und Laborvariablen und Tabelle 5 zeigt die Merkmale im Zusammenhang mit Vancomycin, wobei zwischen verstorbenen und überlebenden Patienten unterschieden wird.

Bei der Analyse der beiden Gruppen mittels Cox-Regression wurde beobachtet, dass die Variablen Alter (HR=1.13, p= 0.018), glomeruläre Filtrationsrate, geschätzt durch CKD-EPI (HR 1.23, p=0.015), Serumkonzentrationsniveaus im Moment 2 bis 4 Tage (HR=1.60, p=0.021) und mittlerer C-Protein-Reaktivitätswert (HR 1.26, p=0.011) wurden als Risikofaktoren für den Tod identifiziert, wie in Tabelle 6 gezeigt.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for death was constructed. it was observed that, in the group with serum concentration>20 mg/L war die freie Zeit für die Entwicklung von AKI geringer im Vergleich zu der Gruppe mit Serumkonzentrationen zwischen 17,5 und 20 mg/L, die auch eine kürzere freie Zeit im Vergleich zur Gruppe mit einem Serumspiegel aufwies<17.5 mg/L and log-rank 0.018, as shown in Figure 4.

Diskussion

Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderungen des kritischen Patienten im Zusammenhang mit der Arzneimittelverteilung, -elimination und -metabolisierung bestehen bei der Verwendung von Vancomycin immer noch zwei Bedenken hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Sicherheit. Es besteht ein erhöhtes Risiko für subtherapeutische Konzentrationen, die die Behandlung beeinträchtigen und eine bakterielle Resistenz hervorrufen können. Andererseits handelt es sich um ein Medikament, dessen Hauptnebenwirkung Nephrotoxizität ist, mit einem AKI-Risiko und kurz- und langfristigen Problemen.

In dieser Studie wurde der Einfluss der therapeutischen Überwachung von Vancomycin auf die klinischen Ergebnisse untersucht. Es ist bekannt, dass die Serumkonzentration von Vancomycin im Tal zwischen 15 und 20 mg/l einer Fläche unter der Kurve über der minimalen Hemmkonzentration (AUC/MIC) von 400 oder mehr entspricht, was die optimale Aktivität des antimikrobiellen Mittels bestimmt [10,11]. Der Zusammenhang zwischen der Serum-Vancomycin-Konzentration und den klinischen Ergebnissen ist jedoch nur unzureichend untersucht.

Untersucht wurden 182 kritisch kranke Patienten, die Vancomycin verwendeten, und 63 Patienten wurden in die Studie einbezogen. Diese Schwierigkeit bei der Untersuchung der Nephrotoxizität von Vancomycin ergibt sich aus dem folgenden Problem: Hohe Serumspiegel sind eine Folge oder Ursache von AKI aufgrund der Akkumulation des Arzneimittels, die durch eine Verringerung seiner Nierenaufhellung aufgrund septischer AKI verursacht wird, wie von Álvarez et al. [12] und nach amerikanischer Richtlinie [11]. Daher war das Vorhandensein von AKI, das bereits vor 48 Stunden der Vancomycin-Anwendung installiert oder begonnen wurde, ein Ausschlusskriterium für diese Studie.

Die meisten kritisch kranken Patienten (92 Prozent) hatten die Serum-Vancomycin-Messung durchgeführt, und die mittleren Messungen der Serumkonzentrationen und Dosisanpassungen lagen bei 3,87 bzw. 1,84. Wenn man bedenkt, dass die durchschnittliche Anwendungsdauer 11,43 Tage betrug und entsprechend dem bereits in der Literatur etablierten Protokoll, gibt es Hinweise darauf, dass es nicht immer die vom Team auf der Intensivstation ermittelten und angepassten Serumkonzentrationen sind, die zu subtherapeutischen Konzentrationen des antimikrobiellen Mittels beitragen können . Iwamoto et al. [13] fanden ein erhöhtes Risiko für AKI und Nephrotoxizität bei Patienten, die keiner Überwachung der Vancomycin-Serumkonzentrationen unterzogen wurden (OR=0.25 und p < 0.05).

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Eine Studie von Davis et al. [14] bewerteten die Einhaltung der im amerikanischen Konsens festgelegten Leitlinien [11] und zeigten, dass nur 19 Prozent der befragten Institutionen eine Standarddefinition zur Identifizierung der mit Vancomycin verbundenen Nephrotoxizität verwendeten. Die aktuellsten Leitlinien aus dem Jahr 2020 empfehlen die Verwendung einer Bayesian-abgeleiteten AUC-Überwachung anstelle von Talkonzentrationen [14].

Trotz der Verfügbarkeit einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung ist es aufgrund der Sammlung, des Patienten und der pharmakokinetischen Variation der Arzneimittel schwierig, angemessene Serumkonzentrationen zu erreichen und aufrechtzuerhalten, insbesondere auf der Intensivstation [8]. In unserer Studie trat diese Schwierigkeit ebenfalls auf, mit hohen Raten toxischer und subtherapeutischer Konzentrationen.

AKI trat bei 44,4 Prozent der Patienten auf, mit einer Sterblichkeitsrate von 46 Prozent. Im Durchschnitt trat die Entwicklung einer AKI am sechsten Tag der Vancomycin-Anwendung auf, was mit Daten aus der Literatur übereinstimmt, wonach eine nephrotoxische AKI im Allgemeinen 4 bis 8 Tage nach Beginn der Behandlung auftritt [15,16]. Diese Daten deuten darauf hin, dass es möglich war, die Rolle der Nephrotoxizität von Vancomycin als Ursache von AKI bei septischen Patienten auf Intensivstationen zu bewerten. Da die Rolle der Sepsis wichtiger war als die der Nephrotoxizität, wäre die Inzidenz von AKI (fast 60 Prozent) sowie die Mortalität (mehr als 70 Prozent) höher.

Die einzige Variable, die laut Cox-Regressionsanalyse einen Zusammenhang mit AKI zeigte, war der höchste Vancomycinspiegel im Serum zwischen dem zweiten und vierten Tag. Sie unterscheidet sich von früheren Studien, die andere Variablen (Verwendung vasoaktiver Medikamente, Basalkreatinin und Alter) als Prädiktoren für AKI bei Intensivpatienten identifizierten [17,18]. In unserer Studie untersuchten wir eine bestimmte Population, die Vancomycin nach der Aufnahme auf die Intensivstation einnahm, und Patienten mit AKI wurden vor der Einführung des antimikrobiellen Wirkstoffs ausgeschlossen, was die unterschiedlichen Risikofaktoren rechtfertigen könnte, die in anderen Studien identifiziert wurden.

Serumkonzentrationen über 17,53 mg/L zwischen dem zweiten und vierten Tag der Anwendung waren ein hervorragender Prädiktor für AKI in der kritischen Population, mit einer AUC von mehr als 0,8 und einer Sensitivität und Spezifität von nahezu 80 Prozent vor der Diagnose von AKI in mindestens 48 Stunden. Allerdings liegt dieser Wert innerhalb des als therapeutisch geltenden Bereichs für schwere Infektionen (15–20 mg/l), was darauf hindeutet, dass die therapeutischen Konzentrationen in der kritischen Population aufgrund des Vorhandenseins anderer Risikofaktoren für AKI niedriger sein sollten: fortgeschrittenes Alter, zuvor verminderte Nierenfunktion Funktion, Dehydration und Dauer der Sepsis; die gleichzeitige Verabreichung mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln wie Amphotericin B, Aminoglykosiden, intravenösen Kontrastmitteln und Schleifendiuretika; und der Bedarf an Vasopressoren aufgrund hämodynamischer Instabilität [19,20]. Für AKI wurde eine Kurve der freien Zeit erstellt, die die Serumkonzentrationswerte in weniger als 17,5 mg/l, zwischen 17,5 mg/l und 20 mg/l und über 20 mg/l stratifiziert und die kürzere freie Zeit und höhere Serumspiegel zeigt , mit einem signifikanten Unterschied zwischen den Kurven.

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Bosso et al. [15] untersuchten 288 Patienten in einer prospektiven multizentrischen Studie und fanden AKI bei 29,6 Prozent der Patienten mit Serumkonzentrationen über 15 mg/L und bei 8,9 Prozent der Patienten mit Vancomycin-Konzentrationen unter 15 mg/L. Gupta et al. [19] identifizierten eine AKI-Inzidenz bei 27 Prozent der Patienten, wobei Vancomycin-Konzentrationen über 15 mg/l ein Prädiktor für Nephrotoxizität waren. Es ist daher fraglich, ob die idealen therapeutischen Konzentrationen darauf abzielen, AKI zu verhindern.

Alter, mittlerer PCR-Wert, die Serumkonzentration von Vancomycin zwischen dem zweiten und vierten Tag und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate waren mit der Mortalität verbunden. Chertow et al. [20] zeigten, dass ein geringer Anstieg des Serumkreatinins signifikant mit dem Anstieg der Mortalität von AKI-Patienten verbunden war. Liangos et al. [21] fanden heraus, dass chronische Krankheiten wie Diabetes mellitus (DM) mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines AKI verbunden sind, was zu einem Anstieg der Mortalität führt. In der Literatur wurde gezeigt, dass CPR-Konzentrationen, die auf eine systemische Entzündung hinweisen, mit Mortalität assoziiert sind, wie von Villacorta et al. [22] bei Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen CPR > 3 mg/dL im Vergleich zu Personen mit niedrigeren Werten mit einer höheren Mortalität verbunden war (p=0.018).

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf: Die gewonnene Stichprobe war klein, da es schwierig war, die Nephrotoxizität bei kritisch kranken Patienten zu untersuchen, da es viele Ausschlussvariablen gibt; die Daten wurden in einem einzigen Zentrum erhoben; Die Resistenz der Wirkstoffe gegen Vancomycin wurde nicht untersucht; und die Serumkonzentrationswerte wurden nicht als prognostischer Prädiktor für AKI (Schweregrad und Notwendigkeit einer akuten Nierenunterstützung) untersucht. Trotz dieser Einschränkungen war dies die erste Studie zur therapeutischen Überwachung von Vancomycin, die Grenzwerte zur Verfeinerung des Managements bei septischen Patienten in einem Intensivszenario vorlegte, in dem AUC nicht verwendet werden kann.

Schlussfolgerungen

Die aktuellen Leitlinien für 2020 [23] empfehlen die Verwendung einer Bayesian-abgeleiteten AUC-Überwachung anstelle von Talkonzentrationen. Aufgrund einer höheren Anzahl an Laboranalysen und der Notwendigkeit einer Anwendung zur Berechnung der AUC verwenden viele Zentren jedoch immer noch therapeutische Talspiegel zwischen 15 und 20 mg/L. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass ein engerer Bereich der Vancomycin-Serumkonzentration ein Prädiktor für AKI bei kritisch kranken septischen Patienten war, der der AKI-Diagnose mindestens 48 Stunden vorausging, und ein nützliches Überwachungsinstrument sein kann, wenn AUC nicht verwendet werden kann.

Wenn die Serum-Vancomycin-Spiegel frühzeitig ermittelt werden, ist es möglich, Dosisanpassungen vorzunehmen, die zur Vorbeugung von AKI oder zur Veränderung ihres natürlichen Verlaufs unerlässlich sind.

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Wirksamkeit von Cistanche-Extrakt bei akuten Nierenverletzungen

Akute Nierenschädigung (AKI) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die zu einer plötzlichen Verschlechterung der Nierenfunktion führt und oft zu Mortalität und Morbidität führt, wenn sie nicht sofort behandelt wird. Obwohl es keine spezifische Behandlung gibt, um das Fortschreiten von AKI zu verhindern oder zu verzögern, wurde die traditionelle chinesische Medizin (TCM) als alternative Therapie erforscht.

Cistanche-Extrakt, gewonnen aus der Pflanze Cistanche deserticola, wird in der TCM seit vielen Jahren zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt, darunter auch solche im Zusammenhang mit der Nierenfunktion. Aktuelle Studien haben sich auf die Wirksamkeit von Cistanche-Extrakt bei der Vorbeugung und Behandlung von AKI konzentriert.

Tiermodelle weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Cistanche-Extrakt die Nierenfunktion deutlich verbessert, indem es oxidativen Stress, Entzündungen, apoptotischen Zelltod und Nierenfibrose reduziert. Darüber hinaus zeigten Studien an Patienten mit Herzchirurgie-assoziiertem AKI, dass die Verabreichung von Cistanche-Extrakt die Urinausscheidung erhöhte, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verbesserte und die Serumspiegel von Harnstoffstickstoff und Kreatinin senkte.

Bei Cistanche-Extrakt bestehen jedoch mehrere Einschränkungen, darunter Sicherheitsbedenken bei langfristiger Anwendung, Schwankungen der Konzentrationen und Unstimmigkeiten zwischen den Dosierungen. Daher sind weitere Untersuchungen mit größeren Proben, streng kontrollierten Protokollen und standardisierten Zubereitungen erforderlich, um die klinische Wirksamkeit vollständig zu bewerten Cistanche-Extrakt zur AKI-Prävention und -Behandlung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche-Extrakt zwar vielversprechend bei der Verringerung des Schweregrads von AKI ist, dass jedoch umfassendere Untersuchungen zu seinem therapeutischen Potenzial durchgeführt werden müssen, um optimale Dosierungsempfehlungen und langfristige Sicherheit für die klinische Anwendung festzulegen. Alternative Therapien wie Cistanche-Extrakt können wertvolle Beiträge zur Behandlung und Prävention von AKI leisten. Patienten sollten immer ihren Arzt konsultieren, bevor sie alternative Therapien in Betracht ziehen, und eine Selbstmedikation vermeiden, um die Sicherheit zu gewährleisten und Nebenwirkungen zu vermeiden.

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Verweise

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Schweißer Zamoner 1, Karina Zanchetta Cardoso Eid 1, Lais Maria Bellaver de Almeida 1, Isabella Gonçalves Pierri 1, Adriano dos Santos 2, André Luis Balbi 1 und Daniela Ponce 1

1. Botucatu School of Medicine, Universität São Paulo – UNESP, Botucatu 18618-687, SP, Brasilien; karinaeid27@gmail.com (KZCE); bellaver.lais@gmail.com (LMBdA); isagpierri@gmail.com (IGP); andre.balbi@unesp.br (ALB); daniela.ponce@unesp.br (DP)

2. Kliniken Krankenhausapotheke, Botucatu School of Medicine, Botucatu 18618-687, SP, Brasilien; adrianosantosbtu@yahoo.com.br