Teil zwei: Knochenerkrankungen bei chronischen Nierenerkrankungen und Nierentransplantationen

Knochenbruch bei CKD

Knochenbrüche sind eine häufige Komplikation einer chronischen Nierenerkrankung. Tabelle 3 fasst mehrere Studien zusammen, die die Inzidenz von Frakturen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung untersuchen. Patienten mit CKD-Stadien 3a bis 5D haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine höhere Rate an Knochenbrüchen [5–10,23,92]. Die meisten Studien zeigen, dass die Inzidenz von Frakturen mit abnehmender GFR zunimmt und dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ein Zusammenhang zwischen Frakturen und Alter besteht, der dem bei Patienten ähnlichen Alters in der Allgemeinbevölkerung überlegen ist. Ebenso ist das Mortalitätsrisiko bei CNI-Patienten mit Frakturen im Vergleich zur allgemeinen Dialysepopulation höher. Die Ursachen sind vielfältig. Somit können neben den pathophysiologischen Mechanismen, die zur renalen Osteodystrophie führen, viele weitere Faktoren, zu denen unter anderem Ernährung, Medikamente, Begleiterkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Sarkopenie und erhöhte Sturzneigung gehören, per se das Frakturrisiko erhöhen bei Patienten mit CKD [93]. Die geschätzte Prävalenz von CNI variiert stark zwischen den Ländern, kann jedoch zwischen 9 und 13,4 Prozent der Weltbevölkerung betragen [94,95]. Daher ist auch die erwartete Prävalenz von Knochenbrüchen im Zusammenhang mit CKD hoch [96]. Man geht davon aus, dass die CNI bei den meisten Patienten langsam voranschreitet und die Knochen- und Mineralstörungen, die in frühen Stadien beginnen, relativ geräuschlos fortschreiten, bis sie fortgeschrittene Stadien erreichen, in denen die Frakturhäufigkeit zunimmt und offensichtlicher ist. Wie in Tabelle 3 dargestellt, kommt es zu einer Zunahme von Frakturen, insbesondere an der Hüfte [6–8,97], aber auch an anderen Knochen. Obwohl dies häufig mit einem höheren Alter einhergeht, gibt es Belege dafür, dass die Inzidenz von Frakturen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Allgemeinen erhöht ist. Wie in Tabelle 3 gezeigt, haben mehrere Studien tatsächlich gezeigt, dass Patienten mit CKD-Stadien 3 bis 5 und solche, die sich einer Dialyse unterziehen, eine erhöhte Inzidenz von Frakturen im Vergleich zu gleichaltrigen Probanden ohne CKD aufweisen [23]. Darüber hinaus wurde in der Studie von Klawansky et al. [98], basierend auf der NHANES-III-Population, wurde ein starker Trend festgestellt, bei dem eine niedrigere Knochenmineraldichte (BMD), bestimmt durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA), stark mit einer verringerten Kreatinin-Clearance verbunden war, wie von Cockcroft geschätzt -Gault (CCr)-Gleichung. Der Anteil der Frauen mit CCr < 35 ml/min stieg von 0,3 Prozent bei Frauen mit BMD im normalen Bereich über 4 Prozent bei Frauen mit Osteopenie auf 24 Prozent bei Frauen mit Osteoporose. Ein ähnlicher Trend war bei Männern zu beobachten, wenn auch in geringerem Ausmaß. Ebenso lag in einer anderen bevölkerungsbasierten Studie die Prävalenz von Osteoporose bei Patienten mit CKD-Stadium 3–5 bei 31,8 Prozent [9]. Somit führt die Kombination von CKD, Osteoporose und Alter zu einem erhöhten Frakturrisiko.

Osteoporose kommt in der CNE-Population häufig vor und ist wahrscheinlich mit einem erhöhten Frakturrisiko nicht nur in den Altersgruppen, sondern auch in jüngeren Schichten verbunden [22]. Die Prävalenz von Osteoporose nimmt mit zunehmendem Alter zu, eine Erkrankung, die mit der chronischen Nierenerkrankung einhergeht, die in der alternden Bevölkerung ebenfalls häufiger vorkommt. Daher wurde argumentiert, dass die höheren Frakturraten bei CNI-Patienten eine Folge einer Zunahme der Prävalenz altersbedingter Osteoporose sein könnten. Bei der jüngeren Bevölkerung sind die Daten widersprüchlicher. In einer aktuellen bevölkerungsbasierten prospektiven Studie, die an 19.391 Personen im Alter von 40 bis 69 Jahren aus Kanada durchgeführt wurde und bei denen die CKD-Stadien 2 und 3 über 70 Monate beobachtet wurden, wurde festgestellt, dass im Vergleich zur mittleren eGFR von 90 ml/min/1,73 m2 Personen mit einer eGFR von weniger als oder gleich 60 hatten in nicht angepassten und angepassten Modellen ein erhöhtes Frakturrisiko [9]. Dieser Effekt war bei jüngeren Personen deutlicher. Daher gibt es klare Hinweise auf ein erhöhtes Frakturrisiko in allen Stadien der CKD. Allerdings sind die Studien schwer zu vergleichen, da die meisten von ihnen unterschiedlichen Methoden folgten und die untersuchte Population heterogen ist.

Die komplexen Veränderungen, die sich in DEXA-Studien als niedrige Knochenmineraldichte (BMD) äußern, stellen wichtige Bestandteile der bei CNI-Patienten beobachteten Knochenanomalien dar und können sich als Osteoporose und ein erhöhtes Frakturrisiko äußern, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener CNI [104–106] . Tatsächlich sind die mechanischen Eigenschaften des Knochens jedoch Ausdruck einer Kombination von Faktoren, zu denen Aspekte im Zusammenhang mit den spezifischen Veränderungen der Knochenqualität im Zusammenhang mit der renalen Osteodystrophie [21,107,108] und solchen aufgrund der Osteoporose selbst gehören. Daher ist ein geringer Umsatz mit mikrostrukturellen Anomalien verbunden, wohingegen Knochen mit einem hohen Umsatz mit einer Veränderung der Material- und mechanischen Eigenschaften verbunden ist [104]. Einige haben vorgeschlagen, die Kombination der bei der renalen Osteodystrophie beschriebenen Knochenveränderungen und die Hinzufügung einer Knochenbrüchigkeitsosteoporose als „urämische Osteoporose“ zu bezeichnen [65,109].

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Wie bereits erwähnt, lässt sich die Knochenqualität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung am besten durch die Analyse der Knochenumbau-, Mineralisierungs- und Volumeneigenschaften mithilfe einer Knochenbiopsie mit Histomorphometrie charakterisieren. Allerdings handelt es sich hierbei um eine invasive Methode, die technische und finanzielle Ressourcen erfordert, die in den meisten Zentren für klinische Zwecke nicht zur Verfügung stehen. Im Gegensatz dazu ermöglicht DEXA, eine weit verbreitete Methode, die Beurteilung der Knochenmenge. Mehrere Studien, in denen DEXA bei Patienten mit verschiedenen CKD-Stadien analysiert wurde, lieferten zahlreiche Informationen, die auf einen Zusammenhang zwischen CKD-MBD und Osteoporose hinweisen. In der KDIGO CKD-MBD-Leitlinie aus dem Jahr 2009 [1] wurde die Durchführung routinemäßiger BMD-Tests bei Patienten mit CKD nicht empfohlen, da die BMD auf der Grundlage der zu diesem Zeitpunkt verfügbaren Erkenntnisse das Frakturrisiko nicht vorhersagen konnte, wie dies bei Patienten mit CKD der Fall ist Allgemeinbevölkerung und würde die Art der renalen Osteodystrophie nicht vorhersagen. Allerdings wird in der aktualisierten KDIGO CKD-MBD-Leitlinie von 2017 [110], nachdem neue prospektive Studien dokumentiert haben, dass eine niedrigere DXA-BMD das Auftreten von Frakturen bei Patienten mit CKD G3a–G5D vorhersagt [102,111–113], dies bei Patienten mit CKD vorgeschlagen In den Stadien G3a–G5D mit Anzeichen von CKD-MBD und/oder Risikofaktoren für Osteoporose werden BMD-Tests zur Beurteilung des Frakturrisikos durchgeführt, wenn die Ergebnisse Auswirkungen auf Behandlungsentscheidungen haben. In einer dieser Studien war die jährliche BMD-Messung durch DEXA bei 485 Hämodialysepatienten nützlich, um bei Frauen mit niedrigem PTH jede Art von Fraktur vorherzusagen oder bei jedem Patienten eine Wirbelsäulenfraktur zu unterscheiden [111]. Bemerkenswert ist, dass bei PTH-Werten unter 150 oder über 300 pg-ml ein deutlich höheres Risiko für Frakturen beobachtet wurde. Ebenso war die alkalische Knochenphosphatase ein nützlicher Ersatzmarker für jede Art von Fraktur [111,112]. Eine weitere Studie von Naylor et al. [113] hat gezeigt, dass das Fracture Risk Assessment Tool (http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.aspx.) mit oder ohne BMD-Messung auch nützlich ist, um schwere osteoporotische Frakturen vorherzusagen. Über 5 Jahre hinweg war das Frakturrisiko bei Personen mit eGFR nicht unterschiedlich<60 mL/min/1.73 m2 compared with those with an eGFR > 60 mL/min/1.73 m2. The trabecular bone score (TBS) is a DEXA-derived algorithm for the evaluation of bone microarchitecture whose utility in patients with osteoporosis has been largely demonstrated [48,114,115]. Studies have shown that TBS may also be useful to measure bone quality in patients with CKD-MBD [114,116]. Indeed, in CKD patients, TBS was significantly associated with the histologic parameters of trabecular bone volume and trabecular spacing but not with dynamic parameters, suggesting that TBS reflects trabecular microarchitecture and cortical width [117]. However, in another study, there was no significant relationship between TBS and bone histomorphometric parameters. TBS has also been shown to correlate inversely with coronary calcification and aortic calcification. Thus, TBS is an important parameter to consider in the evaluation of CKD bone and cardiovascular disease. The fact that TBS may be obtained with DEXA analysis opens an opportunity for further evaluation of bone disease in CKD patients using non-invasive methods. However, further studies are needed to demonstrate whether TBS may predict clinical fractures in patients with CKD-MBD.

Angesichts der Einschränkungen der BMD bei der Bestimmung der Art der Knochenerkrankung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und der Schwierigkeiten bei der Durchführung einer Knochenbiopsie als Methode zur Beurteilung von Knochenanomalien bei einer großen Anzahl von Patienten haben Studien den möglichen Nutzen anderer Methoden analysiert, die dies ermöglichen können Weitere Details zur Knochenstruktur. Mithilfe der hochauflösenden peripheren quantitativen Computertomographie (HR-pQCT) können mikroarchitektonische Veränderungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erkannt werden [44,118]. Eine kürzlich durchgeführte Studie an CKD-Patienten, bei der Knochenbiomarker, Knochenhistomorphometrie und HR-pQCT untersucht wurden, ergab im Vergleich zu Kontrollpersonen eine niedrigere BMD, hauptsächlich aufgrund einer Beeinträchtigung der Trabekelknochen. Es wurde festgestellt, dass die Radius-BMD und die Mikroarchitektur einen negativen Zusammenhang mit dem Knochenumsatz bei fortgeschrittener CKD hatten [44]. HR-pQCT war in der Lage, einen niedrigen Knochenumsatz von einem nicht niedrigen Knochenumsatz zu unterscheiden, wohingegen es keinen Unterschied in der DXA-BMD zwischen verschiedenen Knochenumsatzklassen gab. Ein ähnlicher Trend wurde bei HR-pQCT und Knochenumsatz, bestimmt durch Biomarker, bei Frauen unter Dialyse gezeigt [119].

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Obwohl mehrere Serumbiomarker zur Beurteilung der Knochenaktivität in der Allgemeinbevölkerung verwendet wurden, ist ihr Einsatz bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung und Dialysepatienten begrenzt, da bei vielen von ihnen die Nierenfunktion beeinträchtigt ist. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass einige Biomarker nicht von der Nierenfunktion beeinflusst werden und daher nützlich sein können, um die Art der Knochenumsatzveränderung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zu unterscheiden. Wie in Tabelle 4 gezeigt, sind PTH, knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), N-terminales Propeptid von Kollagen Typ 1 (P1NP) und Tartrat-resistente saure Phosphatase 5B (TRAP-5B) nicht betroffen B. durch Nierenfunktion, kann mit den Befunden der Knochenhistomorphometrie korrelieren. BSAP wird von Osteoblasten während der Knochenbildung produziert. Daher gilt es als Marker für die Knochenbildung und ist mit Frakturen und kardiovaskulärer Gesamtmortalität verbunden [120,121]. Studien haben einen positiven Vorhersagewert von BSAP für einen geringen Knochenumsatz gezeigt [35,36,58,122]. In der Studie von Sprague et al. [35] Bei der Bewertung der Genauigkeit von Knochenumsatzmarkern zur Unterscheidung des Knochenumsatzes bei 492 ESRD, die einer Knochenbiopsie unterzogen wurden, konnten PTH (iPTH) und knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP) zwischen niedrig und nicht niedrig und hoch und nicht hoch unterscheiden Knochenumsatz, wohingegen P1NP, ein weiterer Marker der Knochenbildung, der in einigen Studien bei CKD zuverlässig ist, die diagnostische Genauigkeit nicht verbesserte. Ähnliche Ergebnisse für iPTH und BSAP wurden in anderen Studien gezeigt (Tabelle 4). Im Gegensatz dazu wurde auch festgestellt, dass BALP, intaktes P1NP, TRAP5B und Radius HR-pQCT, nicht jedoch PTH, einen geringen Knochenumsatz unterscheiden können [44]. Andere Biomarker wie Osteocalcin und FGF-23 sind zwar vielversprechend, erfordern jedoch weitere Studien. Daher bestehen immer noch Unterschiede darüber, welche Biomarker für die Diagnose des Knochenumsatzes nützlich sind. In diesem Zusammenhang haben Evenepoel et al. [122] kam in einer Analyse mehrerer Studien zur Verwendung verschiedener Knochenbiomarker zu dem Schluss, dass es keine konsistenten Beweise dafür gibt, die Knochenhistomorphometrie für die Diagnose des Knochenumsatzes zu ersetzen. Unterschiede in den Biomarker-Assays und den ausgewerteten Populationen können die unterschiedlichen Ergebnisse verschiedener Studien beeinflussen. Unterdessen schlägt die KDIGO CKD-MBD-Leitlinienaktualisierung von 2017 vor, dass Messungen von Serum-PTH oder BSAP zur Beurteilung von Knochenerkrankungen in den CKD-Stadien 3–5D verwendet werden können, da deutlich hohe oder niedrige Werte den zugrunde liegenden Knochenumsatz in den Stadien 3 bis 5 vorhersagen [109].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die renale Osteodystrophie früh während der CKD beginnt und durch komplexe pathophysiologische Mechanismen bestimmt wird, die zu einer Veränderung des Knochenumsatzes und in geringerem Maße zu einer Veränderung der Mineralisierung und des Volumens führen. Das Muster der renalen Osteodystrophie hat sich im Laufe der Jahre dahingehend verändert, dass die Prävalenz von Low-Turnover-Knochenerkrankungen zunimmt. Osteoporose ist ein häufiges Symptom, das bei Patienten mit renaler Osteodystrophie beobachtet wird und möglicherweise eine wichtige Rolle für das erhöhte Frakturrisiko dieser Patienten spielt. CNI-Stadium, Alter, Rasse und wahrscheinlich auch andere Faktoren können eine Rolle bei der Art und Schwere der bei CNI beobachteten Knochenveränderungen spielen. PTH und alkalische Phosphatase sind gute Prädiktoren zur Unterscheidung von Erkrankungen mit hohem und niedrigem Knochenumsatz, während DEXA nicht zwischen den histologischen und architektonischen Defekten unterscheidet, die eine renale Osteodystrophie definieren, aber für die Bewertung des Frakturrisikos wichtig zu sein scheinen.

Knochenerkrankung nach Nierentransplantation

Für viele Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist eine Nierentransplantation die Behandlung der Wahl, da sie im Vergleich zur Dialyse die Lebensqualität, die durch chronische Niereninsuffizienz verursachten Stoffwechselstörungen und das Patientenüberleben verbessert. Zahlreiche Studien haben jedoch gezeigt, dass die Knochenerkrankung nach einer Transplantation bestehen bleiben, fortschreiten oder sich zu einem anderen Phänotyp von CKD-MBD entwickeln kann [129–132]. So steigt das Frakturrisiko bei Transplantationspatienten in den ersten drei Jahren nach der Transplantation um etwa 30 Prozent im Vergleich zu CKD-Patienten [99], und bis zu 25 Prozent der Transplantatrezeptoren können in den fünf Jahren nach einer Nierentransplantation eine Fraktur erleiden Transplantation. Studien haben Hinweise auf Osteoporose bei Nierentransplantationspatienten gefunden, abhängig vom Geschlecht oder der DEXA-gemessenen Stelle bei bis zu 44 Prozent der Patienten [133]. Ein interessanter Aspekt, der berücksichtigt werden muss, ist der Zusammenhang zwischen BMD und Frakturrisiko bei Transplantationspatienten. Obwohl ein niedriger BMD ein starker Frakturrisikofaktor ist, haben viele Transplantationspatienten mit niedrigem BMD keine Frakturen [134], und es wurde auch eine Überlappung der BMD-Messungen zwischen Patienten mit und ohne Frakturen gezeigt [135].

Mehrere Erkrankungen gelten als Risikofaktoren für Frakturen nach einer Nierentransplantation. Studien haben gezeigt, dass das Risiko bei weißen Frauen über 65 Jahren, verstorbenen Spendernierenempfängern, erhöhten HLA-Fehlpaarungen, früherem Diabetes mellitus, langer Dialysedauer vor der Transplantation, Art und Schwere der Knochenerkrankung vor der Transplantation, aggressiver Immunsuppressionsinduktion, erhöht ist. Glukokortikoide, Calcineurininhibitoren und Veränderungen im Stoffwechsel von Kalzium, Phosphor, Vitamin D und PTH [11,14,132]. Hyperparathyreoidismus kommt bei chronischer Nierenerkrankung häufig vor, wie bereits ausführlich erläutert wurde. Der PTH-Spiegel sinkt in den ersten 3 bis 6 Monaten nach der Transplantation [136] aufgrund der Verbesserung vieler Anomalien, die an der Pathogenese beteiligt sind. Anhaltender Hyperparathyreoidismus wurde als maladaptive Reaktion der Nebenschilddrüse angesehen, die auf einen bereits bestehenden sekundären Hyperparathyreoidismus zurückzuführen ist, der während einer chronischen Nierenerkrankung entwickelt wurde. Der PTH kann insbesondere im ersten Jahr nach der Transplantation bei bis zu 60 Prozent der Patienten hoch bleiben [11,14,137–139]. Das Vorliegen eines Hyperparathyreoidismus vor der Transplantation, die Dauer der Dialyse und die Entwicklung einer nodulären und monoklonalen Hyperplasie der Nebenschilddrüse sind die wichtigsten Mechanismen für das Fortbestehen eines Hyperparathyreoidismus nach der Transplantation. Daher kann ein anhaltender Hyperparathyreoidismus eine Ursache für Knochenerkrankungen nach einer Transplantation sein. De-novo-Hyperparathyreoidismus (kompensatorische adaptive Reaktion) bei Nierentransplantationspatienten resultiert aus erhöhten PTH-Spiegeln als Folge einer Verschlechterung der Transplantatfunktion zur Aufrechterhaltung des Phosphatspiegels und des Kalziumstoffwechsels [140]. Daher können sowohl anhaltender Hyperparathyreoidismus als auch De-novo-Hyperparathyreoidismus die Ursache für den Knochen sein Krankheit nach Transplantation. Hypophosphatämie ist ein häufiger Befund nach einer Transplantation und wurde mit Veränderungen in der Knochenhistologie in Verbindung gebracht. Die Mechanismen der Hypophosphatämie sind vielfältig, aber ein erhöhter FGF-23 könnte eine Rolle spielen. Veränderungen des Vitamin-D-Stoffwechsels sind ein weiterer wichtiger Faktor, der mit Knochenerkrankungen nach der Transplantation in Verbindung gebracht werden kann, da viele Patienten mit einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel in die Transplantationsphase kommen [141]. Die erhöhten FGF-23-Spiegel, die bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz beobachtet werden, nehmen nach der Transplantation ab, können jedoch hoch bleiben, um einer Hyperphosphatämie entgegenzuwirken, die durch eine verminderte Nierenfunktion begünstigt wird. Gleichzeitig hemmt FGF-23 jedoch die 1-Alfa-Hydroxylase in der Niere, was zu niedrigeren Spiegeln von 1,25(OH)2Vitamin D führt. Diese Veränderungen begünstigen zusammen mit erhöhtem PTH die Entwicklung oder Aufrechterhaltung der bei Nierentransplantatempfängern beobachteten Knochenläsionen.

Das Alter ist ein starker Risikofaktor für Frakturen. Somit wird geschätzt, dass das Risiko einer Hüftfraktur für jedes Lebensjahrzehnt um 55 Prozent höher ist. Glücklicherweise scheint die Rolle der Verwendung von Glukokortikoiden, einem wichtigen Risikofaktor für Knochenbrüche, bei Transplantationspatienten abzunehmen, nachdem neue Protokolle mit niedrigeren Dosen oder kürzeren Laufzeiten immer häufiger eingesetzt werden [142–145].

Erste Studien zeigten, dass sich die Veränderungen der BMD in der frühen und späten Zeit nach der Transplantation unterscheiden. Julian et al. [136] zeigten, dass die BMD in der Lendenwirbelsäule im ersten Jahr nach der Transplantation stark um fast 7 Prozent abnimmt, wobei der Rückgang danach etwas weniger ausgeprägt ist und nach 18 Monaten etwa 9 Prozent erreicht. Milkus et al. [146] zeigten in einer prospektiven Studie einen Verlust der BMD in der Lendenwirbelsäule innerhalb von 6 Monaten ohne signifikanten Verlust im Oberschenkelhals, während andere Autoren über einen Rückgang der BMD im Oberschenkelhals 3 Monate nach der Transplantation berichteten [147]. Der nach einer Nierentransplantation beobachtete Knochenschwund kann jahrelang anhalten, bessert sich aber letztendlich tendenziell bei Patienten mit erhaltener Nierenfunktion. Carlini et al. [11,12,148] zeigten in einer Gruppe von Langzeit-Nierentransplantationspatienten, dass sich die BMD mit zunehmender Zeit nach der Transplantation zunehmend verbesserte und sich nach 10 Jahren den Normalwerten näherte. Andere Studien, die die BMD bei Patienten zwischen 6 und 20 Jahren nach einer Nierentransplantation analysierten, zeigten einen durchschnittlichen jährlichen Rückgang der lumbalen T-Werte von –0,6 ± 1,9 Prozent [134], ein Wert, der relativ ähnlich dem ist, der in der Allgemeinbevölkerung mit zunehmendem Alter beobachtet wird [149]. Bei einer Auswertung von 3992 ersten Nierentransplantationen aus dem schwedischen nationalen Nierenregister traten 279 Frakturen auf (7 Prozent aller Patienten), davon 139 am Unterarm, 69 an der Hüfte, 45 am Oberarmknochen und 26 an der Wirbelsäule. Die multivariat angepassten Inzidenzraten für Frakturen waren in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation am höchsten und bei Frauen um 86 Prozent höher als bei Männern. Hohes Alter, weibliches Geschlecht, Diabetes-Nephropathie, frühere Frakturen in der Vorgeschichte, Dialyse und akute Transplantatabstoßung waren mit einem erhöhten Frakturrisiko verbunden [150], wohingegen eine präventive Nierentransplantation mit einem geringeren Frakturrisiko verbunden war. Bei Patienten mit schweren Frakturen, gefolgt von einer mittleren Zeit von 3 Jahren, war die Mortalität im Zusammenhang mit Hüftfrakturen am höchsten (148/1000 Patientenjahre), gefolgt von Wirbelsäulenfrakturen (87/1000 Patientenjahre). In der angepassten proportionalen multivariaten Cox-Analyse hatten Hüftfrakturen und Wirbelsäulenfrakturen das schlechteste klinische Ergebnis, wohingegen Unterarmfrakturen nicht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden waren [150].

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Kürzlich haben Evenepoel et al. [145] untersuchten prospektiv BMD- und Knochenumsatzmarker bei Transplantatempfängern. Die BMD wurde durch DEXA innerhalb von 2 Wochen nach der Transplantation bestimmt. Während der durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren erlitten 38 Patienten (7,3 Prozent) eine Fragilitätsfraktur, was 14,2 Frakturen pro 1000 Personenjahr entspricht. Die mittlere Zeit von der Transplantation bis zur ersten Fraktur betrug 17,1 Monate und die Prävalenz von Osteoporose lag zwischen 10 und 35 Prozent. Genauer gesagt betrugen Osteopenie und Osteoporose 34,5 Prozent bzw. 39,6 Prozent am distalen Radius und 22,1 Prozent bzw. 55 Prozent am Schenkelhals. Bei den Patienten mit niedrigeren T-Scores handelte es sich um ältere Frauen mit höherem PTH und niedrigerem BMI sowie Sklerostin. Interessant ist, dass Knochenumsatzmarker an allen Stellen des Skeletts umgekehrt mit der BMD korrelierten, was darauf hindeutet, dass Knochenmarker die Fähigkeit zur Beurteilung des Frakturrisikos bei dieser Patientengruppe verbessern könnten. Bemerkenswert ist, dass 30 der insgesamt 518 untersuchten Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation in der Vorgeschichte Fragilitätsfrakturen hatten und bei 77 Prozent von ihnen Osteoporose oder Osteopenie beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass sie vor der Transplantation an einer schweren Knochenerkrankung litten. In einer neueren prospektiven Studie derselben Gruppe, die an 97 Probanden durchgeführt wurde, die vor oder zum Zeitpunkt der Nierentransplantation untersucht und 12 Monate nach der Transplantation erneut evaluiert wurden, wurde beobachtet, dass die Veränderungen der BMD sehr unterschiedlich waren und von –18 Prozent bis plus reichten 17 Prozent pro Jahr. Im distalen dritten Radius und im ultradistalen Radius wurde ein erheblicher Knochenverlust beobachtet, ohne dass sich die BMD an der Wirbelsäule oder Hüfte insgesamt veränderte. Die kumulative Steroiddosis hing mit dem Knochenverlust an der Hüfte zusammen, während die Auflösung des Hyperparathyreoidismus mit dem Knochengewinn an der Wirbelsäule und der Hüfte zusammenhing [151]. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass Häufigkeit und Art von Frakturen zwischen verschiedenen Studien variieren, was möglicherweise die Heterogenität der analysierten Populationen widerspiegelt. Es scheint, dass Frakturen an peripheren Stellen häufiger vorkommen als am zentralen Skelett [150].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine verminderte BMD in den ersten Monaten nach einer Nierentransplantation häufig und ausgeprägter ist, jedoch individuell und je nach untersuchter Population unterschiedlich ist. Alter, Geschlecht, Dialysedauer vor der Transplantation, Knochenerkrankungen vor der Transplantation, Steroidgebrauch und Mineralstoffwechsel sind unter anderem wichtige Risikofaktoren für den beobachteten BMD-Verlust und letztendlich für Frakturen und Mortalität.

Veränderungen der Knochenhistologie nach Transplantation

In frühen Berichten wurde die Knochenerkrankung nach einer Transplantation hauptsächlich als Folge von Glukokortikoiden angesehen. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass es sich dabei um eine Vielzahl metabolischer Veränderungen in der Zeit vor und nach der Transplantation handelt. Eine vorbestehende renale Osteodystrophie spielt eine zentrale Rolle, da es sich hierbei um eine nahezu universelle Komplikation bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung handelt. Daher sind, wie bereits beschrieben, unterschiedliche Veränderungen des Knochenumsatzes, des Knochenvolumens und in geringerem Maße der Mineralisierung die dominanten Merkmale der veränderten Knochenhistologie bei CKD-Patienten. Darüber hinaus kommen viele Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit unterschiedlich ausgeprägter Osteoporose und Veränderungen der Knochenstärke zur Transplantation. Obwohl nach der Transplantation die schnelle Verbesserung der Nierenfunktion dazu beiträgt, viele der pathophysiologischen Mechanismen zu kontrollieren, die an der Entwicklung einer renalen Osteodystrophie beteiligt sind, normalisiert sich die Nierenfunktion in vielen Fällen nicht oder nimmt nach einiger Zeit ab, so dass ein Teil davon bis zu einem gewissen Grad erhalten bleibt bekannte Mechanismen, die für Knochenveränderungen bei CKD verantwortlich sind. In anderen Fällen können Knochenveränderungen wie Osteoporose auftreten oder fortschreiten und den grundlegenden gestörten Knochenstoffwechsel verstärken.

Die Histologie der nach der Transplantation beschriebenen Knochenveränderungen hilft uns, deren Pathogenese und Entwicklung im Laufe der Jahre zu verstehen. Die ersten Studien von Julian et al. [136] zeigten, dass die Patienten bereits 6 Monate nach der Transplantation eine Abnahme der Knochenbildung und Knochenappositionsrate sowie eine verringerte Kortikalisdicke aufwiesen. Diese Befunde wurden als adynamische Knochenerkrankung interpretiert. Zu den Faktoren, die an diesen Veränderungen beteiligt sind, gehören möglicherweise ein schneller Abfall des PTH-Spiegels bei Patienten mit relativ leichter Knochenerkrankung und die Wirkung hoher Dosen von Glukokortikoiden, die in den ersten Monaten nach der Transplantation angewendet werden. Ebenso waren bei Patienten, die sich etwa 6 Jahre nach der Transplantation einer Knochenbiopsie unterzogen, ein geringer Knochenumsatz, ein geringes Knochenvolumen und eine fokale oder generalisierte Osteomalazie häufige histologische Merkmale [152]. Bei Patienten mit langfristiger Nierentransplantation und relativ erhaltener GFR sind die Ergebnisse unterschiedlich. Wir haben ein gemischtes histologisches Muster mit erhöhter Knochenresorption, geringer Knochenbildung und verlängerter Mineralisierungsverzögerung bei Patienten mit durchschnittlich 7,5 Jahren nach der Transplantation und relativ erhaltener Nierenfunktion beschrieben. Diese Läsionen waren bei Patienten mit kürzerer Zeit nach der Transplantation schwerwiegender, näherten sich jedoch bei Patienten mit mehr als 10 Jahren nach der Transplantation normalen Werten an [148,153]. Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen veröffentlicht [13]. Andere Studien haben bestätigt, dass das Muster der histologischen Veränderungen nach einer Transplantation heterogen ist, obwohl ein Rückgang der Knochenbildung und -mineralisierung tendenziell relativ häufig zu beobachten ist [154–157]. Prospektive Studien, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation durchgeführt wurden, haben dazu beigetragen, die Veränderungen in der Knochenhistomorphometrie zu klären. Rojas et al. [158] untersuchten die frühen Veränderungen im Knochenumbau bei Patienten, bei denen am Tag der Transplantation eine Knochenbiopsie durchgeführt und 21 bis 120 Tage später wiederholt wurde. Die wichtigsten histologischen Veränderungen waren eine Abnahme der Osteoid- und Osteoblastenoberflächen und eine Abnahme der Knochenbildungsrate mit einer Verlängerung der Mineralisierungsverzögerungszeit. Darüber hinaus zeigte fast die Hälfte der Patienten, die meisten davon mit adynamischer Knochenerkrankung und gemischter Knochenerkrankung vor der Transplantation, eine frühe Osteoblasten-Apoptose und eine Abnahme der Osteoblastenoberfläche und -zahl. Interessanterweise wurden niedrigere Serumphosphatspiegel bei den Patienten beobachtet, deren Biopsien Osteoblastenapoptose zeigten, und es gab eine positive Korrelation zwischen dem Serumphosphat nach der Transplantation und der Anzahl der Osteoblasten. Es wurde vermutet, dass eine beeinträchtigte Osteoblastogenese und eine frühe Osteoblasten-Apoptose eine Rolle bei Knochenerkrankungen nach einer Transplantation spielen könnten. Hypophosphatämie wurde in der Zeit nach der Transplantation beschrieben, es ist jedoch nicht klar, inwieweit sie mit Mineralisierungsdefekten verbunden sein könnte [155]. In einer aktuellen prospektiven Längsschnittstudie haben Jorgensen et al. [151] zeigten, dass Phosphatspiegel und Nadir nach der Transplantation umgekehrt mit Veränderungen der Mineralisierung korrelierten, was darauf hindeutet, dass Hypophosphatämie die Knochenmineralisierung negativ beeinflussen könnte. PTH-Spiegel, Glukokortikoide und Phosphatonine wurden als mögliche Ursachen für Hypophosphatämie bei diesen Patienten vorgeschlagen [137].

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Die Analyse von Knochenbiopsien mithilfe des TMV-Systems hat dazu beigetragen, die histologischen Veränderungen, die im Knochen nach der Transplantation auftreten, zu verstehen und zu definieren. In einer aktuellen prospektiven Studie haben Keronen et al. [157] zeigten, dass der Anteil der Patienten mit hohem Knochenumsatz zwei Jahre nach der Transplantation von 63 Prozent auf 19 Prozent sank, während das Vorliegen eines niedrigen Knochenumsatzes von 8 Prozent auf 38 Prozent stieg und Mineralisierungsdefekte von 33 auf 44 Prozent zunahmen. Das trabekuläre Knochenvolumen zeigte nach der Transplantation kaum Veränderungen. In einer prospektiven Studie mit 97 Patienten, die sich vor oder zum Zeitpunkt der Transplantation einer Knochenbiopsie und 12 Monate nach der Transplantation einer erneuten Biopsie unterzogen [151], blieb der Knochenumsatz bei der Mehrzahl der Patienten normal oder verbesserte sich. Sowohl die Knochenresorption als auch die Fibrose gingen zurück, während bei 15 Prozent der Patienten nach der Transplantation eine verzögerte Mineralisierung auftrat. Ein wichtiger Befund war eine Hypophosphatämie, insbesondere in den ersten drei Monaten. Allerdings hatten nach 12 Monaten immer noch 13 Prozent der Patienten eine Hypophosphatämie (Serumphosphat unter 2,3 mg/dl). Interessanterweise wurde bei einer Untergruppe von Patienten nach der Transplantation eine verzögerte Mineralisierung beobachtet, die mit der Dauer und dem Schweregrad der Hypophosphatämie in Zusammenhang stand. In der Densitometrie-Analyse hing die kumulative Steroiddosis mit dem Knochenverlust an der Hüfte zusammen, während die Auflösung des Hyperparathyreoidismus mit dem Knochengewinn zusammenhing.

Daher handelt es sich bei der Knochenerkrankung nach einer Transplantation um eine komplexe Erkrankung, die mit der renalen Osteodystrophie vor der Transplantation, Veränderungen im Mineralstoffwechsel nach der Transplantation, der ethnischen Zugehörigkeit, dem Alter zum Zeitpunkt der Transplantation, einem zuvor und de novo erworbenen Hypoparathyreoidismus, Osteoporose, der Verwendung von Glukokortikoiden und CNI-Inhibitoren zusammenhängt unter anderem. Daher ist es bei der Analyse von Knochenerkrankungen nach einer Nierentransplantation wichtig zu berücksichtigen, dass nicht alle Patienten bei der Transplantation ein einheitliches knochenhistologisches Muster erhalten. Bei vielen von ihnen wurde ein hoher Knochenumsatz beobachtet, während in anderen Studien ein geringer Knochenumsatz am häufigsten festgestellt wurde. Interessanterweise scheint jedoch seit den frühen Studien ein Rückgang des Knochenumsatzes nach Transplantation die häufigste Beobachtung zu sein. In ähnlicher Weise wurde in mehreren Studien auch über eine verringerte Mineralisierung berichtet. Die für diese Veränderung verantwortlichen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Ein gestörter Phosphatstoffwechsel könnte bei diesem Knochendefekt zumindest teilweise eine Rolle spielen, da bei einer Untergruppe transplantierter Patienten ein Zusammenhang zwischen gestörter Mineralisierung und niedrigen Phosphatwerten beobachtet wird.

Darüber hinaus sollten Diskrepanzen berücksichtigt werden, die bei der Interpretation der Ergebnisse der Knochenbiopsie auftreten können, da die Referenzbereiche, die von verschiedenen Labors für histomorphometrische Parameter verwendet werden, variieren können. Tatsächlich kam es bei einer aktuellen Neuanalyse von zwei Datensätzen zur Knochenhistomorphometrie bei Nierentransplantationspatienten unter Verwendung von Referenzbereichen aus verschiedenen Labors zu Meinungsverschiedenheiten bei der Kategorisierung des Knochenumsatzes basierend auf dem angewendeten Cutoff, was sich möglicherweise negativ auf die diagnostische Präzision auswirkt klinische Auswirkungen [159].

Zusammenfassend umfasst CKD-MBD [2] mineralische und hormonelle Veränderungen, Anomalien des Knochenumsatzes, der Mineralisierung, des Volumens, des linearen Wachstums, der Knochenverkalkung und der Gefäßverkalkung, die zu einer Zunahme von Knochenbrüchen und Gefäßerkrankungen führen, die letztendlich zu einer hohen Morbidität führen Mortalität. Die während einer chronischen Nierenerkrankung auftretenden Knochenveränderungen, die typischerweise als renale Osteodystrophie beschrieben werden, können sich nach einer Nierentransplantation ausweiten oder zu einem anderen Muster entwickeln, und zwar durch Mechanismen, die unter anderem zu einer chronischen Nierenerkrankung führen. Osteoporose ist ein häufiger Befund bei Patienten mit CKD-MBD, der Knochenerkrankungen verschlimmern und das Frakturrisiko erhöhen kann (Abbildung 3).

Verweise

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1 Abteilung für Nephrologie und Hypertonie, Saint Louis University, Saint Louis, MO 63103, USA

2 Abteilung für Nephrologie und Nierentransplantation, Universitätsklinikum Caracas, Caracas 1053, Venezuela