Teil 1: Antikrebsaktivität natürlicher und synthetischer Chalkone

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Abstrakt: Krebsist ein Zustand, der durch viele Mechanismen verursacht wird (genetisch, immun, Oxidation und entzündlich).Krebstherapiezielt darauf ab, das Wachstum von Krebszellen zu zerstören oder zu stoppen. Behandlungsresistenzen sind die Hauptursache für die Ineffizienz aktueller Standardtherapien. Gezielte Therapien sind aufgrund der geringen Anzahl von Nebenwirkungen und der geringen Resistenz am effektivsten. Unter den niedermolekularen Naturstoffen sind Flavonoide von besonderem Interesse für die Identifizierung neuer Antikrebsmittel. Chalkone sind Vorläufer aller Flavonoide und haben viele biologische Aktivitäten. Die Antikrebsaktivität von Chalkone beruht auf der Fähigkeit dieser Verbindungen, auf viele Ziele einzuwirken. Natürliche Chalkone wie Licochalcone, Xanthohumol (XN), Pandurat (PA) und Loncocarpin wurden ausgiebig untersucht und moduliert. Die Modifikation der Grundstruktur von Chalkonen, um Verbindungen mit überlegenen zytotoxischen Eigenschaften zu erhalten, wurde durchgeführt, indem die aromatischen Reste moduliert, aromatische Reste durch Heterocyclen ersetzt und Hybridmoleküle erhalten wurden. Eine große Anzahl von Chalconderivaten mit Resten wie Diarylether, Sulfonamid und Amin wurden erhalten, deren Vorhandensein für die Antikrebsaktivität günstig ist. Eine Modifikation der Aminogruppe in der Struktur von Aminochalconen ist immer günstig fürAntitumorAktivität. Aus diesem Grund wurden Hybridmoleküle von Chalkonen mit unterschiedlichen Stickstoffheterocyclen im Molekül erhalten. Von diesen sind Azole (Imidazol, Oxazole, Tetrazole, Thiazole, 1,2,3-Triazole und 1,2,4-Triazole) von besonderer Bedeutung für die Identifizierung neuer Antikrebsmittel.

Schlüsselwörter: Chalkone; Azol;Krebs;Zelllinie; Bioaktivität; Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung

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1. Einleitung

Krebsist ein bedeutendes Problem der öffentlichen Gesundheit, das eine kleine Anzahl wirksamer Therapien, eine schlechte Prognose und eine hohe Sterblichkeitsrate aufweist [1]. Viele Krebszellen passen sich metabolisch an den Warburg-Effekt an, der auch unter aeroben Bedingungen eine erhöhte Glukose- und Nährstoffaufnahme und Milchsäureproduktion beinhaltet. [2] Genaue Kenntnisse der Epidemiologie von Krebs liefern wesentliche Informationen über mögliche Ursachen und Trends der Bevölkerung für diese Krankheit und ermöglichen eine günstige Intervention, um wirksame Methoden der Prävention, Überwachung und Diagnose zu identifizieren. [3] Die Ätiologie von Krebs wird durch erbliche und umweltbedingte Faktoren beeinflusst. Beispielsweise wurden in Krebszellen veränderte Erbinformationen beobachtet |4]. Aus diesem Grund haben eine Vielzahl von Studien genomische Veränderungen bei Krebs charakterisiert, von onkogenen zellbildenden Signalwegen bis hin zum Spektrum von Mutationen in verschiedenen Krebssubtypen [5]. Darüber hinaus sind bei onkogenen Prozessen Entzündungs- und Immunwege mit zahlreichen zellulären und humoralen Komponenten korreliert und haben gemeinsame Signalwege. Bei Entzündungen im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen sind die Prozesse langwierig und schwerwiegend. [6] Es ist bekannt, dass Entzündungen und Krebs auf zwei Arten korreliert sind: der intrinsische Weg und der extrinsische Weg. Der extrinsische Signalweg wird durch die Initiierung onkologischer Prozesse aktiviertEntzündung. Beim intrinsischen Weg aktivieren somatische Defizite und genetische Mutationen Signalwege und führen zu einer Verstärkung der Entzündungsreaktion [7]. Eine weitere Determinante von Krebs ist die Aktivierung des Immunsystems, die mit vielen Stoffwechselwegen in Krebszellen korreliert [8]. Bei Krebspatienten werden täglich viele Zellen in den Kreislauf freigesetzt. Zur Bildung von Metastasen verlassen Krebszellen den primären Ort, gelangen in die Blutbahn, werden dem Blutgefäßdruck ausgesetzt, passen sich an die sekundäre zelluläre Umgebung an und stören Immunzellen 9]. Die Proliferation von Krebszellen wird auch durch die Ansammlung von Sauerstoffspezies verursacht, die die Fähigkeit haben, Makromoleküle zu verzerren und den Zelltod einzuleiten [10]. Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS) werden von Entzündungszellen und Epithelzellen produziert. ROS/RNS verursachen eine DNA-Denaturierung in Organen unter dem Druck des Entzündungsprozesses und verursachen die Initiierung der Karzinogenese. DNA-Schäden, insbesondere von 8-oxo-7,8-dihydro-2'-desoxyguanosin und 8-nitroguanidin, haben sich als molekularer Mechanismus für Krebs erwiesen[ 11]. Zellapoptose oder programmierter Zelltod ist eine der wesentlichen Methoden zur Regulierung der Karzinogenese und ist eine Kontraktion der Zelle, die DNA-Fragmentierung und Chromatinkondensation induziert [12,13]. Es gibt zwei wesentliche apoptotische Wege (Tod des Rezeptors und mitochondriale Wege). Viele Studien haben viele potenzielle Ziele für die Krebstherapie identifiziert [14]. Das Einwirken auf diese Ziele zielt darauf ab, das Wachstum von Krebszellen zu zerstören oder zu stoppen [15]. Caspasen, eine Gruppe von Cysteinproteasen, die zelluläre Proteine ​​abbauen, sind wichtige Ziele für die Krebstherapie, da sie eine wesentliche Rolle bei der apoptotischen Signalübertragung spielen [16]. Der PI3K/AKT-Weg wird auch als einer der Schlüsselmechanismen angesehen, die an der Zellmigration, -invasion und -transition durch das pulmonale mesenchymale Epithel beteiligt sind. Darüber hinaus ist dieser Signalweg mit der Proliferation und Metastasierung bei Nierenzellkarzinomen, der Apoptose von Zellen bei Rachenkarzinomen assoziiert und beeinflusst die Progression von Krebszellen in der Kavität [17].

Das rationale Ziel von Krebstherapien ist es, auf Krebszellen einzuwirken, ohne zelluläre Komponenten außerhalb des Tumors oder die Mikroumgebung des Tumors zu beeinflussen [18]. Aus normalen Zellen gebildete Krebszellen sind mit konventionellen Chemotherapeutika nur schwer selektiv zu behandeln. Diese Wirkstoffe wirken durch verschiedene Mechanismen, wie Blockieren des Zellzyklus in verschiedenen Stadien, Induzieren von Apoptose und Verhindern der Proliferation von Krebszellen und Eingreifen in die metabolische Reprogrammierung [19]. Sowohl die Chemotherapie als auch die Strahlentherapie induzieren eine DNA-Verzerrung und verursachen eine Blockierung des Zellzyklus oder den Zelltod. Eine neue Generation von Krebstherapien basiert jedoch auf der Verstärkung intrinsischer tumorzellulärer Wirkungen durch den Einbau von Wirkstoffen mit einem einzigartigen Wirkmechanismus oder mit einem bekannten intrinsischen Weg, Resistenzen gegen eine Therapie aufzubauen [20].

Zytostatika werden nach ihrem Wirkmechanismus in Alkylierungsmittel, Schwermetalle (Platin), Antimetaboliten, zytotoxische Antibiotika und Zellzyklusblocker eingeteilt. Die meisten zytotoxischen Verbindungen wirken auf die Integrität der DNA und die Zellteilung in Krebszellen [21]. Klinische Verwendung von Platinkomplexen als Zusatz inKrebstherapiebasiert auf ihrer Fähigkeit, den Tod von Tumorzellen zu verursachen, da diese Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum haben |22]. Gründe für die Unwirksamkeit von Krebstherapien sind Metastasen, Rezidive, Heterogenität, Resistenzen gegen Chemotherapie und Bestrahlung sowie eine verminderte Leistungsfähigkeit des Immunsystems. Alle diese therapeutischen Misserfolge können durch die Eigenschaften von Krebsstammzellen erklärt werden [23-25]. Mesenchymale Stammzellen sind ein Zelltyp, der häufig in der regenerativen Medizin verwendet wird. Es ist bekannt, dass diese Zellen unterdrückende Wirkungen auf Krebszellen ausüben [26]. Therapieresistenz ist nach wie vor der wichtigste limitierende Faktor in der Behandlung von Krebspatienten. Gegenwärtige Standardtherapien (Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie) sind aufgrund von unerwünschten und toxischen Wirkungen, Patientenunverträglichkeit und einer niedrigen Langzeitüberlebensrate mangelhaft [27-30]. Chirurgische Therapie und Strahlentherapie zielen darauf ab, lokalisierte Krebsarten zu beseitigen, und fortgeschrittene Stadien der Krankheit können nur durch Chemotherapie kontrolliert werden [31]. Beim Transportprozess einer biologisch aktiven Verbindung kann ihre Diffusion zu unspezifischen Wechselwirkungen führen, die zu einer Verringerung der Effizienz und Nebenwirkungen führen [32]. Unter den Antikrebstherapien sind zielgerichtete Therapien am effektivsten, da sie nebenwirkungsarm sind, gut funktionieren, niedrig dosiert werden und therapeutische Resistenzen schwieriger zu installieren sind [33]. Beispielsweise wird die Nanomedizin erfolgreich als Vehikel für den gezielten Transport von immunstimulierenden Wirkstoffen eingesetzt, um eine Antitumor-Immunantwort zu erleichtern. Zahlreiche Strategien wurden untersucht, um die Toxizität der Antikrebs-Immuntherapie zu verringern. Nanoformulierungen von Antigenen, Zytokinen, Chemokinen, Nukleotiden und Toll-like-Rezeptoragonisten zeigten günstige Ergebnisse [34]. Gegenwärtig stößt die Identifizierung neuer alternativer Therapeutika, die wirksamer sind und weniger toxische Wirkungen haben, auf wachsendes Interesse. Dieses Ziel ist aufgrund der Komplexität der Tumorentstehung schwer zu erreichen [35]. Monoklonale Antikörper und Chemoprävention durch Naturstoffe sind zwei wichtige Richtungen für die Behandlung und Prävention von Krebs [36]. Eine der wesentlichen Strategien in dieser Hinsicht ist der Einsatz von biologisch aktiven sekundären Pflanzenstoffen, da sie eine geringe Toxizität und pleiotrope Wirkungen in verschiedenen zellulären Prozessen haben, die mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs interferieren. Die Beeinflussung der Karzinogenese durch die Ernährung oder die Supplementierung mit Naturstoffen wird als Chemoprävention bezeichnet [37-41]. Über 3000 Pflanzenstoffe mit Antikrebseigenschaften wurden identifiziert [42]. Unter diesen Verbindungen sindFlavonoidehaben zahlreiche Vertreter mit zytotoxischen Eigenschaften auf viele Arten menschlicher Krebszellen und haben keine oder nur geringe Nebenwirkungen auf normale Zellen [43]. Flavonoide sind polyphenolische Verbindungen und stellen eine Klasse von biologisch aktiven Sekundärmetaboliten in Pflanzen dar, die eine Grundstruktur aus Diphenylpropan (C6-C3-C6) haben und ein niedriges Molekulargewicht haben. Sie werden aus Phenylpropanoid biosynthetisiert und Chalkone sind die ersten gebildeten Flavonoide [44-51]. Der gemeinsame Vorläufer von Flavonoiden ist Phenylalanin, und Calciumsynthetase, Calciumisomerase und Flavan-3-Hydrolasen gelten als Schlüsselenzyme für ihre Biosynthese [52-56]. Bei vielen Flavonoiden bildet eine Brücke einen Pyran- oder Byronic-Ring [57]. Abhängig von der Grundstruktur werden diese Verbindungen in Chalkone, Aurone, Flavanone, Flavone, Isoflavone, Dihydroflavonole, Flavonole, Leucoanthocvanidine, Anthocyanidine und Flavan-3-ole eingeteilt (Abbildung 1)[58-61].

Die strukturelle Vielfalt dieser Verbindungen ergibt sich aus der kombinierten Wirkung von Enzymen der Flavonoidbiosynthese mit unterschiedlichen katalytischen und spezifischen Funktionen [62]. Die Aufnahme von Flavonoiden über die Nahrung ist mit einem verringerten Risiko für chronische Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Asthma, Autoimmunerkrankungen und Krebs (insbesondere Lungen-, Prostata-, Magen- und Brustkrebs) verbunden[63-71]. Von Flavonoiden ist auch bekannt, dass sie viele Bioaktivitäten haben, wie antiallergisch, entzündungshemmend, antibakteriell, antikarzinogen, antioxidativ, antidiabetisch, blutdrucksenkend, immunmodulatorisch, hepatoprotektiv, fettleibig, hormonell (z. B. östrogenähnliche Aktivität) und Anti-Aging-Eigenschaften[72-85]. Es gibt zahlreiche Studien, die zeigen, dass Flavonoide das Wachstum von Tumorzellen in vitro und in vivo unterdrücken [86]. Natürliche niedermolekulare Verbindungen in einer Klasse von Flavonoiden gelten als bemerkenswerte physiologische Wirkungen, nicht-mutagene Eigenschaften im menschlichen Körper und haben zunehmendes Interesse für die Identifizierung neuer Antikrebsmittel auf sich gezogen. Zu den Antikrebsmechanismen von Flavonoiden gehören die Hemmung des Zellwachstums und der Zellproliferation durch Blockierung des Zellzyklus, die Induktion von Apoptose und Differenzierung oder die Kombination dieser Mechanismen [87,88]. Darüber hinaus zeigen epidemiologische Studien, dass natürliche Flavonoide ein starkes antioxidatives Potenzial haben, das mit einer geringen Krebsinzidenz verbunden ist [89,90]. Die antioxidative Aktivität von Flavonoiden ist das Ergebnis ihrer Fähigkeit, Wasserstoffatome von Hydroxygruppen an freie Radikale abzugeben, ein Mechanismus, der durch ausgedehnte Konjugation erleichtert wird, die durch II-Elektronen von Flavonoiden übertragen wird [91]. Von Flavonoiden ist bekannt, dass sie eine signifikante antioxidative Wirkung auf Superoxidanionen, Hydroxylradikale und Peroxyradikale haben. Darüber hinaus sind Flavonoide wirksamer als Ascorbinsäure bei der Neutralisierung freier Radikale, die durch oxidativen Stress entstehen [92]. In den letzten Jahren wurde die Antikrebsaktivität von Flavonoiden erkannt und untersucht, insbesondere ihre antimetastatischen Eigenschaften. Ihr klinisches Potenzial in der Krebstherapie wurde angezeigt. Beispielsweise ist LFG-500(C30H32N2O5) ein synthetisches Flavonoid mit entzündungshemmenden und krebshemmenden Eigenschaften. Diese Verbindung hat auch antimetastatisches Potential 93]. Die Bioaktivitäten von Flavonoiden hängen von ihrem Hydroxylierungsgrad, ihrer Strukturklasse, Art und Position vorhandener Substituenten, Konjugationen und dem Polymerisationsgrad ab [94]. Viele Nahrungsflavonoide liegen in glykosidischer Form vor, wobei ein Saccharid an eine Phenol- oder Hydroxygruppe der Verbindung gebunden ist [95,96]. Die Struktur von Sacchariden ist ein bestimmender Faktor für die Bioverfügbarkeit von Flavonoiden [97]. Flavonoide sind derzeit wesentliche Bestandteile verschiedener pharmazeutischer, kosmetischer und medizinischer Formulierungen [98,99]. Die geringe Toxizität dieser Verbindungen wird als großer Vorteil dieser Klasse angesehen[100]. In einigen Fällen ist die Glykosylierung von Flavonoiden für die Verringerung der toxischen und unerwünschten Wirkungen dieser Verbindungen verantwortlich [101].

Chalkone (13-Diphenyl-2-propen-1-one) sind eine der wichtigsten Klassen von Flavonoidverbindungen, die in Obst, Gemüse und Tee vorkommen [102] und biogenetische Vorläufer von Flavonoiden und Isoflavonoiden darstellen [103]. Sie sind lipophile sekundäre Pflanzenstoffe, die aus zwei aromatischen Resten (einem Aldehyd und Acetophenon) bestehen, die durch ein , -ungesättigtes Carbonylsystem mit drei Kohlenstoffatomen verbunden sind (Abbildung 2)[102,104].

ist die -ungesättigte Carbonylgruppe ein guter Michael-Akzeptor und an nucleophilen Additionen beteiligt [105]. Chalkone werden in zwei isomeren Formen gefunden (cis und trans), wobei die Transformation thermodynamisch stabiler ist und implizit die vorherrschende Konfiguration für diese Verbindungen darstellt (Abbildung 3) [106-108].

Die Bedeutung dieser Verbindungen ergibt sich aus ihrer einfachen Chemie, ihrer einfachen Synthese und ihrer Fähigkeit, eine große Anzahl von Wasserstoffatomen zu ersetzen und so eine große Anzahl biologisch aktiver Derivate zu bilden [109]. Ein wichtiger Aspekt in Bezug auf Chalkone ist die Möglichkeit dieser Verbindungen, leicht Kohlenstoff-Kohlenstoff-, Kohlenstoff-Schwefel- und Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen zu bilden, die Vorläufer für die Synthese verschiedener heterocyclischer Verbindungen sind, wie Pyrimidine, Pyridine, Benzodiazepine, Pyrazole, 2-Pyrazoline, Imidazole und alle anderen Flavonoide|110-114. Die Isomerisierung von Chalkonen zu entsprechenden Flavanonen in Gegenwart von Säuren oder Basen erklärt die Bedeutung dieser Verbindungen als Liganden (Abbildung 4)[115]. Pandey et al. erhielten 5-Nitroflavanone durch Refluxieren von 2-Hydroxychalkonen in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure [116].

Aufgrund ihrer flexiblen Struktur können Chalkone effektiv an viele Enzyme und Rezeptoren binden, was die vielen biologischen Anwendungen dieser Verbindungen erklärt [117]. Eine weitere Erklärung für die pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen ist die Konjugation zwischen der Doppelbindung und der in der Struktur vorhandenen Carbonylgruppe[118]. Die Bioaktivitäten von Chalkonen sind abhängig von der Position, Anzahl und Art der Substituenten an den beiden aromatischen Resten (Aldehyd und Acetophenon). Daten aus der Literatur zeigen, dass eine große Anzahl natürlicher und synthetischer Chalkone mit klinischen und pharmazeutischen Anwendungen identifiziert wurden, wobei diese Verbindungen krebshemmend, antibakteriell, antiviral, fiebersenkend, blutdrucksenkend, gegen Alzheimer, entzündungshemmend, gegen HIV, antioxidativ, gegen Geschwüre, östrogene und neuroprotektive Aktivitäten. Chalkone haben die Fähigkeit, -Glucosidase, MAO-B (Monoaminoxidase), Tubulin und Tyrosinkinase zu hemmen [118-137]. Andererseits haben Chalkone unter bestimmten Bedingungen oxidierende Eigenschaften. Diese Wirkung kann mit der Antitumoraktivität dieser Verbindungen in Verbindung gebracht werden und beruht auf Mechanismen wie einer erhöhten Superoxidbildung, einer zellulären Glutathionverarmung und der Erzeugung von Phenoxidradikalen. Darüber hinaus haben verfügbare Studien die gezielte Aktivität von Chalkone auf zahlreiche Kinasen, Mikrotubuli, Polytherapie-resistente Proteine ​​und verschiedene Signalwege gezeigt, die mit dem Überleben und Tod von Zellen verbunden sind[138]. Die interessante Struktur dieser Verbindungen und verschiedene biologische Aktivitäten haben zur Zulassung neuer Medikamente aus der Klasse der Chalcone geführt, wie z. B. Metochalcon (ein Medikament gegen Kolerese) und Sofalcon (ein Medikament gegen Geschwüre) (Abbildung 5) [139,140].

Daten aus der Literatur weisen darauf hin, dass der Ersatz aromatischer Reste von Chalkonen durch Heterocyclen die Bildung von Molekülen mit besonderen biologischen Eigenschaften bestimmt [141].

Hybridmoleküle haben die Fähigkeit, das Problem der Therapieresistenz zu lösen, da verschiedene Pharmakophore mehrere Wirkmechanismen haben. Da die Hybridisierung von Molekülen eine wichtige Methode zur Identifizierung neuer Therapeutika ist, gibt es zahlreiche Hybridmoleküle in klinischen Studien [142]. Beispielsweise modifiziert die Einführung eines Stickstoffatoms günstig die Basizität von Molekülen und bestimmt die Möglichkeit, starke Bindungen mit Zielen zu bilden. Eine weitere wichtige modifizierte Eigenschaft ist die Polarität, die verwendet werden kann, um den lipophilen Charakter zu verringern, was eine Solubilisierung in Wasser und eine günstige orale Absorption bewirkt [143].

Es wurde beobachtet, dass biologisch aktive organische Moleküle mit Stickstoff in Molekülen gute Antikrebseigenschaften haben. Unter den Molekülen mit Stickstoff haben Morpholine und Piperidine wichtige Aktivitäten bei verschiedenen Krebsarten[144]. Yadavet al. erhielten Triazol-Chalcone mit signifikantem Antikrebspotential auf menschlichen Zelllinien [145]. Beispiele dafür, wo die Einführung eines Pharmakophors für die biologische Aktivität von Verbindungen günstig ist, sind einige Hydrid-Chalcone mit Resten von Chinazolin, Biphenidat und Indol in Molekülen. Neu gebildete Moleküle haben die Fähigkeit, die Reversibilität der Therapieresistenz bei Brustkrebs zu bestimmen [146]. Stickstoff-substituierte Benzimidazol-Chalcone mit einem Alkylrest oder einem fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus haben ebenfalls signifikante zytotoxische Wirkungen auf das Adenokarzinom der Brust (MCF-7) und das Ovarialkarzinom (OVCAR-3). Andere Hydridmoleküle mit überdurchschnittlicher zytotoxischer Aktivität auf menschliche Zelllinien (MCF-7, menschliche Pankreaskrebszellen MA-PA-Ca2, menschliche A549-Adenokarzinom-, HepG2-Krebszelllinien) sind 1,2,3-Triazolchalkone. Hybride Thiazolverbindungen induzieren Apoptose, indem sie die G2/S-Phase des Zellzyklus blockieren und das mitochondriale Potenzial auf MIA-PA-Ca2-Zelllinien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs verringern[147]. Untersuchungen der Wirkungsmechanismen von 1,2A-Triazol-Chalconen zeigen, dass sie die Fähigkeit haben, Apoptose zu induzieren, indem sie den Bax-Proteinspiegel erhöhen, Cytochrom C aus den Mitochondrien freisetzen und die Caspasen 3, 8 und 9 aktivieren[148]. Der Zweck dieses Artikels ist es, experimentell und in silico erhaltene Informationen über die Antikrebsaktivität einiger natürlicher und synthetischer Chalkone zusammenzufassen.

2. Claisen-Schmidt-Reaktion

Die am weitesten verbreitete Methode zur Gewinnung synthetischer Chalkone ist die Claisen-Schmidt-Kondensationsreaktion (Abbildung 6). Dies ist eine Aldolisierungs-Kolonisierungsreaktion zwischen Acetophenonderivaten mit aromatischen Aldehyden. Die Reaktion findet in stark saurer oder basischer Katalyse unter homogenen Bedingungen statt [149-152].

Die Verwendung eines alkalischen Mediums ist effizienter, um Chalkone zu erhalten [153]. Die Claisen-Schmidt-Kondensation in basischem Medium beinhaltet die Bildung eines Acetophenon-Anions, gefolgt von einem Angriff auf die Carbonylgruppe von Acetophenon[154]. Die Reaktion verläuft mit Ausbeuten zwischen 10 % und 60 % . Die Kondensation wird bei 50 Grad durchgeführt, die Reaktionszeit beträgt 12-15 h oder eine Woche bei Raumtemperatur [155]. Nachteile dieser Methode sind die Unfähigkeit, den Katalysator zurückzugewinnen, die Bildung von Nebenverbindungen, mangelnde Selektivität, lange Reaktionszeit, extreme Reaktionsbedingungen und die Schwierigkeit, Produkte zu isolieren [156]. Neue Arten von heterogenen Katalysatoren (Lewis-Säuren, Bronsted-Säuren, feste Säuren und feste Basen) wurden für die Synthese von Chalkonen mit hoher Selektivität identifiziert. Die Verwendung dieser Katalysatoren vermeidet Nebenreaktionen wie die Cannizaro-Kondensation oder die Michael-Addition [157]. Außerdem wurde versucht, Aldehyd durch Benzylidendiacetat zu ersetzen, um eine überproportionale Reaktion von Aldehyd zu vermeiden [155]. Andere Beispiele für Reaktionen zum Erhalt von Chalkonen sind die Heck-Carbonylierungs-Kupplungsreaktion, Sonogashira-Isomerisierung und Kupplungsreaktion, Deuterierungsreaktion mit kontinuierlichem Durchfluss, Suzuki-Myaura-Kupplungsreaktion und durch einen festen Säurekatalysator vermittelte Synthesereaktion [158-160].

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