Teil 1: Potenzielle Vorteile von Flavonoiden auf das Fortschreiten der Atherosklerose durch ihre Wirkung auf die Erregbarkeit der glatten Gefäßmuskulatur

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Abstrakt: Flavonoide sind eine Gruppe von Sekundärmetaboliten, die aus pflanzlichen Lebensmitteln gewonnen werden und viele gesundheitliche Vorteile in verschiedenen Stadien mehrerer Krankheiten bieten. Diese Übersicht konzentriert sich auf ihre Wirkungen auf Ionenkanäle, die während Atherosklerose in der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert werden. Da Ionenkanäle durch das Redoxpotential reguliert werden können, wird erwartet, dass Ionenkanäle während des Ausbruchs von Krankheiten, die mit oxidativem Stress zusammenhängen, Änderungen in ihrer leitenden Aktivität aufweisen, was sich auf das Fortschreiten der Krankheit auswirkt. Ein typischer Zustand im Zusammenhang mit oxidativem Stress ist Atherosklerose, die die Dysfunktion von umfasstvaskulärglatte Muskelzellen. Unser Ziel ist es, den Stand der Technik darüber darzustellen, wie das Redoxpotential die Ionenkanalfunktion der vaskulären glatten Muskulatur beeinflusst, und zusammenzufassen, ob die bei dieser Krankheit beobachteten Vorteile durch die Verwendung von Flavonoiden die Wiederherstellung der Ionenkanalaktivität beinhalten.

Schlüsselwörter: Flavonoide; Fortschreiten; Atherosklerose; Ionenkanäle; vaskulär; glatte Muskelzellen; Kalziumströme; oxidativen Stress; Membranpotential; Erregbarkeit

1. Einleitung

Atherosklerose ist die Hauptursache fürHerz-Kreislauf-Erkrankungen[1,2]; Diese Krankheiten gelten weltweit als häufigste Todesursache, insbesondere in Industrieländern und Ländern mit hohem Einkommen, und fordern jedes Jahr fast 18 Millionen Menschen das Leben [3]. Atherosklerose ist eine Krankheit, die im Laufe der Jahre fortschreitet und jeden treffen kann, ohne Rassen- oder Geschlechtsbeschränkung; genetische und umweltbedingte Faktoren gefährden jedoch ortsspezifische Populationen [4]. Die Komplikationen dieser Krankheit bedeuten auch hohe Kosten für Patienten und Gesundheitssysteme. Daher ist es dringend erforderlich, Anstrengungen zu unternehmen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu verhindern [3,5,6]. Zu den primären Präventionsmaßnahmen gehört die Verbesserung der Ernährungsgewohnheiten. Diäten, die mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren und Antioxidantien angereichert sind, mit einer angemessenen Ballaststoffaufnahme und wenig verarbeiteten Lebensmitteln und gesättigten Fettsäuren, wurden mit einem geringeren Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Ein Beispiel ist der Konsum von Antioxidantien wie Ascorbinsäure, Carotinoiden, Vitamin E und Polyphenolen. Viele Studien weisen auf die Vorteile des Verzehrs von Obst und Gemüse hin, die Antioxidantien enthalten, die als Flavonoide bekannt sind [7,8].

Flavonoidesind sekundäre Pflanzenstoffe und die größte Gruppe polyphenolischer Verbindungen. Es gibt mehr als 5000 verschiedene Flavonoide mit vielfältigen Wirkungen. Polyphenole wurden viel untersucht, seit Albert Szent-Gyorgyi sie 1930 entdeckte, als er Citrin aus Zitrone isolierte und es Vitamin P nannte. Dieser Name wurde gewählt, weil das Molekül die Permeabilität von Kapillaren regulierte [9]. Wir nehmen Flavonoide in unserer normalen Ernährung auf, wenn wir täglich Obst und Gemüse essen |10]. Sie werden in Untergruppen unterteilt: Chalkone, Aurone, Flavone, Flavanole, Anthocyanidine, Flavonole, Flavanone und Isoflavone [11]. Sie haben gemeinsame Eigenschaften, die ihnen einen hohen Nährwert verleihen, obwohl sie Unterschiede in Absorption, Metabolismus und Bioverfügbarkeit aufweisen[12]; Sie alle haben erhebliche Vorteile für die menschliche Gesundheit, wenn sie regelmäßig konsumiert werden. Die Hilfe bei der Gefäßgesundheit ergibt sich aus ihrer biologischen Aktivität als Antioxidantien seit dem Widerstand gegenoxidativen Stresssenkt das Risiko der Entwicklung von Atherosklerose [13]. Einige dieser Wirkungen leiten sich aus ihrer Wechselwirkung mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) ab; es wurde jedoch auch über Wirkungen auf Ionenkanäle in der Plasmamembran von Endothel- und vaskulären glatten Muskelzellen berichtet [13,14].

Ionenkanäle sind integrale Proteine ​​in plasmatischen und inneren Membranen. Sie sind für die Ionenbewegung durch Membranen verantwortlich, die als Ionenströme bezeichnet werden. Diese Ströme erzeugen Veränderungen in den elektrischen Eigenschaften von Zellen wie Endothel- und vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) in Gefäßen. Viele dieser Ungleichgewichte wirken sich auf die intrazellulären Calciumkonzentrationen aus und stören die Kontraktions-Relaxations-Regulation der Gefäße [14]. VSMCs bilden Wandgefäße und kontrollieren den Durchmesser mittlerer und großer Blutarterien. Diese Zellgruppe zieht sich zusammen oder entspannt sich, um den Blutdruck und die Sauerstoffversorgung des Gewebes aufrechtzuerhalten. Wenn Gefäßgefäße beginnen, oxidiertes Cholesterin anzusammeln, entwickelt sich Atherosklerose, die Herzkomplikationen und verschiedene periphere Gefäßerkrankungen mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten verursacht [11,15].

In diesem Artikel wird der Einfluss von Ionenströmen der vaskulären glatten Muskulatur auf das Fortschreiten der Arteriosklerose diskutiert und wie dieser veränderte Zustand durch die Verwendung von Flavonoiden rückgängig gemacht werden kann.

2. Atherosklerose

Atherosklerose ist eine Immun-Stoffwechsel-Erkrankung, da sie Zellen des Immunsystems und organische Moleküle des Stoffwechsels betrifft. Atherosklerotische Läsionen weisen hohe Mengen an Monozyten, Makrophagen, Lipoproteinen und Cholesterin niedriger Dichte auf. Der Krankheitsverlauf gilt als chronisch. Es handelt sich um einen degenerativen Prozess, der in vielen Phasen abläuft. Durch die Ansammlung von Lipiden, Kalzium, Blutplättchen und anderen Blutverbindungen entstehen Schäden in den Wänden der Blutgefäße [16]. Der Prozess der Plaquebildung findet viele Jahre lang in den Koronar-, Aorta-, Karotis-, Iliakal- und Femoralarterien statt [17]. Der Prozess beginnt mit einer frühen Fettstreifenentwicklung während der Kindheit; dann wird ein frühes Fibroatherom während der Adoleszenz und den zwanziger Jahren gebildet. Fortgeschrittenes Atherom oder eine dünne Fibroatheromkappe tritt bei älteren Menschen über 55 Jahren auf [18].

2.1. Allgemeine Konzepte

Die Pathogenese der Atherosklerose kann in vier Hypothesen zusammengefasst werden: (a) oxidative Modifikation von Low-Density-Lipoproteinen (LDL) [19,20], (b) Reaktion auf Schädigung [21], (c) Reaktion auf LDL-Retention [22, und (d) autoimmune Natur der Krankheit [23,24] (Abbildung 1). Zwei Experimente stützen die Hypothese der oxidativen LDL-Modifikation: Erstens wurde gezeigt, dass oxidiertes LDL (Ochsen-LDL) Schäden an kultivierten Endothelzellen verursacht [25, 26; Zweitens wurde Ochsen-LDL von verschiedenen Scavenger-Rezeptoren erkannt (Lektin-ähnlicher oxidierter LDL-Rezeptor -1 (LOX-1) einschließlich Scavenger-Rezeptoren, die LDL (CD36) binden, Scavenger-Rezeptoren für Phosphatidylserin und oxidiertes LDL beim Menschen atherosklerotischen Läsionen (SR-PSOX) und der multifunktionale Rezeptor bei Atherosklerose (SR-A-Makrophagenrezeptoren), der den Einstrom von Lipiden in Makrophagen vermittelt.Die Aktivierung all dieser Rezeptoren förderte die Bildung von Schaumzellen in kultivierten Endothelzellen [27].

Die zweite Hypothese geht davon aus, dass der Schaden an dervaskulärEndothel ist für die Endothelaktivierung und die Initiierung des atherosklerotischen Prozesses verantwortlich. Der Prozess umfasste eine erhöhte Permeabilität von Lipoproteinen und die Expression von Adhäsionsmolekülen wie E-Selectin, P-Selectin, Adhäsionsmolekül für vaskuläre Endothelzellen -1 (VCAM-1) und interzellulärem Adhäsionsmolekül {{ 4}} (ICAM-1). Diese Moleküle binden an ihre entsprechenden Rezeptoren auf zirkulierenden Monozyten und T-Lymphozyten und induzieren die Rekrutierung dieser Zellen an die Verletzungsstelle, wo ROS-Spezies aus Fibroblasten und anderen Zellen eine Atherogenese verursachen [28].

Die dritte Hypothese betrachtet zunächst die Retention von LDL. Die Akkumulation von Lipoproteinen in der Arterienwand und arteriellen Proteoglykanen kann die entzündungsfördernde Kaskade auslösen und Atherosklerose fördern [29,30]. Die vierte Hypothese bezieht sich auf die autoimmune Natur der Krankheit; dabei handelt es sich um die Immunantwort vor der Plaquebildung. Während des Ausbruchs der Krankheit nehmen Antigene, Antikörperkomplexe, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und Proteine ​​des Komplementsystems teil und infiltrieren mononukleäre Zellen in die Läsion, wie CD8 plus Lymphozyten, CD4*(Th1)-Helfer-T-Lymphozyten, Mastzellen, Monozyten und Makrophagen, auftritt. DAMPs (mit Schäden assoziierte Molekülmuster) wie Hitzestressproteine ​​(HSP) und Ochsen-LDL treten auf; Tatsächlich können Anti-HSP60-Antikörper als Krankheitsmarker für das Fortschreiten verwendet werden. Angeborene Immunzellen erkennen Ochsen-LDL und HSPs und aktivieren sieEntzündung; all diese Ereignisse unterstützen die Bedeutung der Immunität während der Krankheitsentwicklung [31-33].

Jeder dieser vier Prozesse verursacht Atherosklerose, kann aber durch Verringerung der Risikofaktoren verhindert werden. Die wichtigsten atherogenen Risikofaktoren sind zentrale Fettleibigkeit, oxidativer Stress, Dyslipidämie, Hyperglykämie und entzündungsfördernde Zustände 34,35]. Studien haben berichtet, dass hohe Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterin, Glukose und C-reaktivem Protein (CRP) direkt mit dem Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sind [35,36].

Es ist notwendig, die Details der Pathophysiologie der Krankheit zu verstehen, um geeignete präventive und/oder therapeutische Strategien zu entwickeln, die eine Gefäßverkalkung vermeiden können [37J. Während dieses Prozesses sind glatte Muskelzellen der vorherrschende Zelltyp in der Arterienwand; sie sind für die Gefäßstruktur und Funktionsintegrität verantwortlich [21]. Verkalkung wird in der Intima von Blutgefäßen an bestimmten Punkten erzeugt, die Kristallflecken mit nekrotischen Kernräumen bilden [37,38]. Während des anfänglichen atherosklerotischen Stadiums machen glatte Muskelzellen 90 Prozent des Zellinhalts im Läsionsbereich aus. Dies ändert sich jedoch bei fortgeschrittenen Läsionen; In diesen Fällen überwiegt die extrazelluläre Matrix gegenüber glatten Muskelzellen und bildet die faserige Hülle der Plaques. Glatte Muskelzellen mit einem nicht-proliferativen kontraktilen Phänotyp werden in Zellen umgewandelt, die aktiv proliferieren, von chemotaktischen Mitteln angezogen wandern und extrazelluläre Matrixproteine ​​(Kollagen, Elastin und Proteoglykane) produzieren. Diese Transformation aktiviert die Expression von Genen, die Membranrezeptoren für Wachstumsfaktoren kodieren [22]. Die Einwanderung glatter Muskelzellen fördert die Verkalkung im verletzten Bereich, was mit höheren Mortalitäts- und Morbiditätsraten einhergeht [39].

Die spontane Ruptur einer atherosklerotischen Plaque verursacht die Aktivierung prothrombotischer Elemente des Endothels. Wenn Blutplättchen aggregieren, setzen sie ihre mitogenreichen Granula frei und induzieren die Migration und Proliferation glatter Muskelzellen, einschließlich Entzündung und oxidativem Stress, die in allen Stadien der Krankheit vorhanden sind [40,41].

2.2. Stadien der Atherosklerose

Es gibt eine Möglichkeit, das Fortschreiten der Atherosklerose basierend auf histologischen Studien aus menschlichen und tierischen Autopsien in die folgenden Stadien einzuteilen: Prä-Atherosklerose, frühe Atherosklerose, späte Atherosklerose und klinische Folgen [42,43]. In allen Phasen sind vaskuläre glatte Muskelzellen entscheidend für die Plaque-Entwicklung. Prä-Atherosklerose beginnt bei der Geburt, weil die diffusen Intima-Verdickungen und Intima-Xanthome als Anpassung an den Blutfluss verwendet werden [44-46]; dies wird als Präplaque angesehen [42]. Während der frühen Atherosklerose wird eine pathologische Intima-Verdickung gebildet. Diese frühe Plaque enthält extrazelluläre Lipidpools tief in der Intima mit einer großen Menge an VSMCs und extrazellulärer Matrix (ECM) [42,43]. Das Fortschreiten beinhaltet die Retention und Oxidation von LDL, die Induktion von Entzündungen und die Proliferation von VSMCs mit phänotypischen Veränderungen und Tod [22,47]. VSMCs produzieren ECM in der Intima, wo sie eine wesentliche Rolle bei der Auslösung von Arteriosklerose spielt. Während dieses Prozesses wurde gezeigt, dass negativ geladene Seitenketten von Proteoglykanen mit der positiv geladenen Seite von Apolipoproteinen interagieren [48], um Lipoproteine ​​aus dem Plasma zurückzuhalten [30]. Die eingeschlossenen Lipoproteine ​​werden oxidiert, Makrophagen werden rekrutiert und eine Entzündung beginnt [22]. Manchmal tritt eine Mikroverkalkung in der Nähe des Mediagewebes auf, die mit der VSMC-Apoptose in Verbindung gebracht wurde [49]. Eine pathologische Intimaverdickung in späten Stadien weist immer reichlich Makrophagen auf, was einen entscheidenden Schritt für das Fortschreiten zum Fibroatherom [50-54] und die Proliferation, Migration und Phänotypänderung von VSMCs darstellt [55]. Während der späten Stadien ist die Ansammlung von Makrophagen im Lumenraum notwendig. Die Läsion ist durch eine fibröse Kappe und einen nekrotischen Kern gekennzeichnet, der von toten VSMCs und Makrophagen gebildet wird, die Lipide phagozytieren und zu Schaumzellen werden [56,57]; dann entwickelt sich das Fibroatherom und eine Verkalkung kann zuerst im nekrotischen Kern und dann in der umgebenden ECM beobachtet werden [58-60]. Diese reife Plaque bildet Schichten, deren Fragmente in das Lumen hineinragen und eine Thrombose auslösen können [42,60]. Schließlich hängen die klinischen Folgen davon ab, welche Arterie betroffen ist [6].

2.3. Rolle der Oxidation

ROS- und RNS-Spezies werden unter normalen Bedingungen in geringen Konzentrationen in VSMCs, Adventitia und Endothelzellen produziert. Sie fungieren als Mediatoren bei der Zellsignalisierung, um die Gefäßaktivität zu regulieren[13,62-64], sind am Wachstum der vaskulären glatten Muskulatur beteiligt und regulieren die Kontraktion und Entspannung [65,66]. Während pathologischer Zustände besteht jedoch ein Ungleichgewicht zwischen Antioxidantien und Oxidantien, und wenn Oxidantien bevorzugt werden, wird oxidativer Stress erzeugt. Zu den Quellen von ROS gehören Lipooxygenasen, Cytochrom P450, Cyclooxygenase, Xanthinoxidase, mitochondriale Atmung, NADPH-Oxidase und ungekoppelte Stickoxidsynthasen[13]. Zusätzlich kann die intrazelluläre ROS-Produktion von der Elektronentransportkette abstammen [67]. Eines der ersten von Arteriosklerose betroffenen Gewebe ist das Endothel, wo Stickoxid (NO), Endothelin I, Angiotensin II, Adhäsionsmoleküle und Zytokine produziert werden [13,68]. Oxidativer Stress beeinflusst die Zellfunktionen, erzeugt eine endotheliale Dysfunktion und reduziert die NO-Synthese; die reduzierte Bioverfügbarkeit von NO übt atherogene Wirkungen aus [69]. Ein wichtiger Faktor, der noch nicht tiefgehend erforscht wurde, ist, wie oxidativer Stress die Ionenkanaloxidation in VSMCs während der Entwicklung von Arteriosklerose moduliert. Ionenkanäle stellen transzendente Elemente für die ordnungsgemäße Funktion von VSMCs dar; wenn ihre Funktion beeinträchtigt ist, ist es wichtig aufzuklären, wie sich dies auf die Krankheitsentwicklung auswirkt [70].

ROS und RNS können Ionenkanäle direkt oder indirekt beeinflussen: direkt durch Erzeugung posttranslationaler Modifikationen an den Proteinen, wie Nitrosylierung, Sulfhydratation oder Nitrierung spezifischer Aminosäurereste; oder indirekt durch Veränderung verschiedener Signalwege. Schwefelatome in Cystein und Methionin verleihen die Empfindlichkeit gegenüber Redoxpotentialen sowie aromatische Ringe von Histidin, Phenylalanin, Tryptophan und Hydroxylgruppen in Tyrosinresten [14]. Die hohe Reaktivität der Thiolgruppen von Cystein trägt zur Bildung von Sulfensäure, Sulfinsäure oder Sulfonsäure bei, je nach Oxidationsmittelkonzentration und Reaktionsbedingungen; Methionin bildet Methioninsulfoxid und Methioninsulfon; Histidin oxidiert zu 2-Hexahistidin und Tryptophan oxidiert zu 5-Hydroxytryptophan und Oxindolealanin [71]. Cystein kann anderen Modifikationen wie Nitrosylierung und Glutathionylierung unterliegen [70]. Zum Beispiel können ROS und NO in vaskulären glatten Muskelzellen spannungsgesteuerte Calciumkanäle Cav1.2b-Cysteinreste innerhalb der Alpha-Untereinheit oxidieren und Konformationsänderungen hervorrufen [14].

2.4. Schäden in vaskulären glatten Muskelzellen

Glatte Gefäßmuskelzellen weisen im Vergleich zu Herz- und Skelettmuskeln Unterschiede in der Expression von Signalproteinen, Rezeptoren und Ionenkanälen auf. Seine Kontraktilität ist grundlegend anders, da VSMCs kein Aktionspotential ausüben. Sie sind in Ruhe teilweise kontrahiert und erhöhen ihre Kontraktilität als Reaktion auf neuronale, humorale oder endotheliale Stimuli, die auf Membranrezeptoren einwirken. Diese Kontraktilität ist relativ langsam und kann manchmal anhaltend und tonisch sein [72]. Die Aufrechterhaltung des Gefäßtonus wird durch das VSMC-Membranpotential gesteuert. Die Depolarisation aktiviert die hochspannungsgesteuerten Calciumkanäle vom L-Typ (Cav1.2) an der Plasmamembran und initiiert einen Anstieg des Ca2 plus Eintritt [73]

Der Anstieg des intrazellulären Ca2 fördert eine kontraktile Reaktion durch Aktivierung der Calcium-Calmodulin-abhängigen Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK) und Freisetzung von mehr Ca2 plus aus intrazellulären Calciumspeichern [74]. Auf der anderen Seite moduliert der K plus -Ausfluss durch Ca2 plus -aktivierte K-Kanäle (KCa) indirekt das Membranpotential, da sie den Fluss von Ca2 plus -Ionen in die Zellen begrenzen, was eine Cav1.2-Hemmung verursacht [75]. Die Zellmembran der vaskulären glatten Muskulatur enthält viele Arten von Kanälen. Unter den Calciumkanälen haben wir als Hauptregulatoren Kanäle vom L-Typ, wie Cav1.2b, das eine andere Isoform als Cav1.2a im Herzmuskel ist [14]. Sie sind die Hauptregulatoren der glatten Gefäßmuskulatur [Ca2] I und der Kontraktilität. Diese Kanäle arbeiten auf zwei verschiedenen Ebenen: Depolarisation und Hyperpolarisation. Die für die Depolarisation zuständige Gruppe umfasst die transiente Rezeptorpotentialfamilie (TRP), TRPC3-, TRPC6- und TRPM4-Kanäle, und die Gruppe, die die Hyperpolarisation fördert, umfasst Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle mit signifikanter Leitfähigkeit, TRPV4- und Cav3.2-Kanäle. Der Eintritt von Calcium in die Zelle wird überwiegend durch L-Typ-Kanäle (Cav1.2b) und in gewissem Umfang durch T-Typ-Cav3.1/3.3-Kanäle vermittelt; sie steuern die Kontraktion, und ihre Aktivität wird durch Änderungen des Membranpotentials reguliert [76].

Andere Kanäle in der Plasmamembran umfassen Chloridkanäle. Sie haben mehrere Funktionen, darunter die Zellvolumenregulierung, den transepithelialen Transport, die Ionenhomöostase und die Regulierung der elektrischen Erregbarkeit [77]. In glatten Muskelzellen ist das elektrochemische Potential für Chlorid höher als das Ruhepotential. Dann kann die Öffnung von Chloridkanälen eine ausreichende Depolarisation erzeugen, um eine Aktivierung auf Cav-Kanälen und Ca2 plus Einstrom zu verursachen, was für die vaskuläre Reaktion auf mechanischen Stress wichtig ist [78].

Membranionenkanäle von VSM werden wie folgt klassifiziert:

(a) Spannungsgesteuerte Ca-Kanäle (VGCC).Diese Kanäle regulieren die Kontraktion und Genexpression in VSCM. L-Typ- und T-Typ-Ca-Kanäle sind repräsentative Mitglieder dieser Familie. Wenn Kanäle vom L-Typ aktiviert werden, wird die Membran depolarisiert und Calciumionen treten in das Zytoplasma ein; dann werden Kaliumkanäle aktiviert und es kommt zu einer Membranhyperpolarisation mit anschließender Deaktivierung von VGCCs [79]. Die Aktivierung von PKG trägt zur durch NO vermittelten Vasodilatation bei und hemmt Cav1.2-Ströme [80].

T-Typ-Kanäle können bei niedrigem intravaskulärem Druck zum myogenen Tonus beitragen, wenn glatte Muskelzellen relativ hyperpolarisiert sind; ihre spezifische Rolle muss jedoch weiter aufgeklärt werden [81].

(b)Ca2-aktivierte K-Kanäle (KCa).Diese Kanäle werden mit erhöhter Ca2 plus intrazellulärer Konzentration aktiviert; BKCas kommen in VSMCs am häufigsten vor. Bisher haben nur zwei Studien Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit kleiner Leitfähigkeit (SK Ca) in VSMCs aus systemischen Blutgefäßen identifiziert [82], und Calcium-aktivierte Kaliumkanäle mit mittlerer Leitfähigkeit (IKCa) werden nur in proliferierenden VSMCs exprimiert [83] .

(c) Spannungsgesteuerte K-Plus-Kanäle (Kv).Sie tragen zum Ruhetonus kleiner Koronararterien bei und haben einen dilatatorischen Einfluss auf den Koronarkreislauf. Kv1.X ist die Hauptgruppe der spannungsgesteuerten Kaliumkanäle in der VSMC von koronaren Mikrogefäßen. Identifizierte Familienmitglieder im Gefäßsystem umfassen Kv1.2 und Kv1.5. Die hohe Produktion von Peroxynitrit bei Hyperglykämie beeinflusst diese Kv-Kanäle und beeinträchtigt die Erweiterung der glatten Gefäßmuskulatur [84]. Sie regulieren den Lungenkreislauf und regulieren den Gefäßumbau in glatten Muskelzellen der Lungenarterie [71].

(d) Transienter Rezeptorpotentialkanal (TRP).Basierend auf Homologiesequenzen wird diese Art von Kanal in sechs Mitglieder unterteilt: kanonisch (TRPC1-7), Melanostatin (TRPM1-8), Vanilloid (TRPV1-6), Ankyrin (TRPA1), Polycystin (TRPP1-3) und Mucolipin (TRPML1-3). Jede Familie hat Unterschiede in Eigenschaften und Struktur [85].

Tabelle 1 zeigt die repräsentativsten Kanäle, die in VSMC vorhanden sind, wie sie durch oxidativen Stress beeinflusst werden, die Auswirkungen auf das Membranpotential und wie sie an Arteriosklerose beteiligt sind.

Zusätzlich wird die Erregbarkeit der glatten Muskulatur indirekt durch die zytoplasmatische Kalziumkonzentration moduliert, die von den Mitochondrien und dem sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzt wird [86].

2.5. Naturstoffe zur Behandlung von Arteriosklerose

Viele Pflanzenderivate werden als Arzneimittel verwendet; Zu ihren Vorteilen gehören weniger Nebenwirkungen und die Verringerung von oxidativem Stress, LDL-Cholesterinspiegel und Entzündungen [87]. Die Verwendung natürlicher Verbindungen bei Arteriosklerose konzentrierte sich auf die Vorbeugung oder Behandlung zur Verringerung der Blutfettwerte. Unter den verschiedenen getesteten Substanzen wurde beobachtet, dass der Verzehr von Polyphenolverbindungen wie Flavonoiden aufgrund ihrer starken antioxidativen Aktivität dazu beiträgt, die Entwicklung von Arteriosklerose zu reduzieren [88]. Die Mittelmeerdiät, die den Verzehr von Olivenöl und Nüssen umfasst, reduziert das Herz-Kreislauf-System Krankheitsinzidenz um 30 Prozent im Vergleich zu fettarmer Ernährung im Zusammenhang mit seinem hohen Phenolgehalt [89]. Die Verringerung der atherosklerotischen Läsionsfläche wurde mit Flavonoidbehandlungen in verschiedenen Ex-Yivyo-Studien an Aorten von modifizierten Apo-E-Mäusen beobachtet [o0-o4]Eine Zusammenfassung der verschiedenen vorteilhaften Wirkungen von Flavonoiden bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist in der Tabelle dargestellt 2.

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