Teil Ⅰ Therapeutische anabole und antikatabole Vorteile natürlicher chinesischer Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose

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Jianbo He1, Xiaojuan Li, Ziyi Wang2, Samuel Bennett, Kai Chen, Zhifeng Xiao, Jiheng Zhan, Shudong Chen, Yu Hou, Junhao Chen, Shaofang Wang, Jiake Xu und Dingkun Lin

1 Guangzhou-Universität für chinesische Medizin, Guangzhou, China,

2 The School of Biomedical Sciences, University of Western Australia, Perth, WA, Australien,

3 The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou, China,

4 Formula-Pattern Research Center, School of Traditional Chinese Medicine, Jinan University, Guangzhou, China,

5 Centre for Legumes in Mediterranean Agriculture, University of Western Australia, Perth, WA, Australien

Osteoporose ist eine Knochenerkrankung, die durch zunehmende Knochenbrüchigkeit und Knochenbrüche aufgrund verringerter Knochenmasse und mikrostrukturellem Abbau gekennzeichnet ist. Primäre pharmakologische Strategien zur Behandlung von Osteoporose, Hormonersatzbehandlungen (HRT) und Alendronattherapien können unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen und werden möglicherweise nicht für eine langfristige Anwendung empfohlen. Einige klassische und knochenspezifische natürliche chinesische Medizin werden sehr häufig verwendet, um Osteoporose und Knochenbrüche in der Klinik effektiv zu behandeln, da sie einen potenziellen Wert für das Knochenwachstum und die Knochenentwicklung haben, jedoch nur wenige nachteilige Nebenwirkungen haben. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Behandlungen den Knochenstoffwechsel zu verbessern scheinen und das osteoporotische Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption auf zellulärer Ebene abschwächen, indem sie die Osteoblastenaktivität fördern und die Wirkungen von Osteoklasten hemmen. Die wertvollen Therapien könnten daher eine wirksame und sicherere Alternative zu primären pharmakologischen Strategien darstellen. Daher ist der Zweck dieses Artikels, diese klassischen und knochenspezifischen Medikamente in der natürlichen chinesischen Medizin zur Behandlung von Osteoporose umfassend zu überprüfen, die gründlich und eindeutig untersucht und sowohl mit Knochenbildung als auch mit antiresorptiven Wirkungen berichtet wurden, einschließlich Gynochthodes Officinalis (FCHow). Razafim. & B. Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (syn. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Samtgeweih,Cistanche deserticola Ma, Cistanche tubulosaCuscuta Chinensis Lam., Cnidium monnieri (L.) Cusson, Epimedium brevicornum Maxim, Pueraria montana (Lour.) Merr. und Salvia miltiorrhiza Bunge., und liefern damit Beweise für die potenzielle Verwendung alternativer Therapien der chinesischen Medizin zur wirksamen Behandlung von Osteoporose.

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Schlüsselwörter: Osteoporose, natürliche chinesische Medizin, Osteogenese, Osteoklastogenese, Anti-Knochenresorption, therapeutisch, Osteoblasten, Osteoklasten

EINLEITUNG

Osteoporose kann aus einem unausgeglichenen Knochenstoffwechsel resultieren, der zu einer systemischen Verschlechterung der Knochenmasse und der Knochenmikrostruktur führt, die durch Skelettbrüchigkeit und ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche gekennzeichnet ist (Albright, 1947; Rachner et al., 2011). Fast jede dritte Frau und jeder fünfte Mann erleidet nach dem 50. Lebensjahr einen Knochenbruch aufgrund von Osteoporose (Sozen et al., 2017). Darüber hinaus steigt das Risiko zusätzlicher Frakturen mit jeder Frakturinzidenz exponentiell an (Lorentzon und Cummings, 2015). Osteoporose ist daher eine schwächende Krankheit für Betroffene, die zu einer verringerten Lebensqualität führt und eine große wirtschaftliche Belastung für die Gesellschaft darstellt (Curtis et al., 2016). Daher ist eine medizinische Intervention unerlässlich, um eine angemessene Versorgung der Patienten zu gewährleisten und die gesellschaftliche Gesundheit zu verbessern. Darüber hinaus ist es notwendig, die Forschung fortzusetzen, die zur Entwicklung einer medizinischen Behandlung führt, die Osteoporose wirksam behandeln und möglicherweise verhindern kann (Wang et al., 2017b).

Derzeit werden zahlreiche pharmakologische Produkte zur Behandlung von Osteoporose in der Klinik eingesetzt (Pavone et al., 2017). Hormonersatztherapie (HRT) und Bisphosphonate sind die primären therapeutischen Strategien für Knochenschwunderkrankungen einschließlich Osteoporose (He et al., 2017). Eine langfristige HRT kann das Risiko für Endometrium- und Brustkrebs, koronare Herzkrankheit und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant erhöhen (Dinger et al., 2016a; Dinger et al., 2016b). Während Bisphosphonate zu Osteonekrose der Röhrenknochen und Kiefer führen können (Spivakovsky, 2017; Lungu et al., 2018). Diese unerwünschten Nebenwirkungen schränken die klinische Anwendung von HRT und Bisphosphonaten ein. Daher sind alternative Therapeutika erforderlich, um Medikamente zur Behandlung von Osteoporose zu entwickeln, die weniger Nebenwirkungen haben.

Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) erfreut sich aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Krankheiten mit weniger Nebenwirkungen zunehmender Beliebtheit. Natürliche chinesische Medizin wurde weit verbreitet und effektiv zur Behandlung einer Vielzahl von orthopädischen Erkrankungen eingesetzt, darunter Knochenbrüche, Rheuma und Osteoporose (Mukwaya et al., 2014; He et al., 2017; Suvarna et al., 2018). Einige TCMs sind die klassischsten und knochenspezifischsten Medikamente, wenn sie zur Behandlung von Knochenschwund und Knochenbrucherkrankungen angewendet werden, mit Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung von Skelettgewebe (Shu et al., 2015; Wang et al., 2019a ). Jüngste wissenschaftliche Berichte deuten darauf hin, dass diese Therapien mit natürlicher chinesischer Medizin sowohl anabole als auch antikatabole Wirkungen für die Behandlung von Osteoporose zu haben scheinen, indem sie die Knochenbildung fördern und eine unausgewogene Knochenresorption dämpfen, was zu einer verbesserten Knochenmineraldichte und biomechanischen Eigenschaften sowie einem verringerten Abbau der Knochenmikrostruktur führt ( Abbildung 1) (He et al., 2017; Wang et al., 2017b; Suvarna et al., 2018). Darüber hinaus deuten In-vitro-Ergebnisse darauf hin, dass diese natürlichen Arzneimittel die Proliferation und das Überleben von Osteoblasten verbessern und die Differenzierung von Osteoblastenzellen aus knochenmesenchymalen Stammzellen (MSCs) induzieren könnten. Während die knochenkatabolischen Wirkungen der Osteoklastogenese und Knochenresorption wirksam gehemmt wurden (Abbildung 2).

Daher haben wir die natürlichen chinesischen Arzneimittel ausgewählt, die die klassischen knochenspezifischen Medikamente für Knochenschwund und Frakturerkrankungen in der Klinik sind, einschließlich Gynochthodes Officinalis (FCHow) Razafim. & B. Bremer (syn. Morinda officinalis FCHow), Curculigo orchioides Gaertn., Psoralea corylifolia (L.) Medik, Eucommia ulmoides Oliv., Dipsacus inermis Wall. (syn. Dipsacus asperoides CYCheng & TMAi), Cibotium barometz (L.) J. Sm., Velvet Antler und so weiter. Dann wurde gemäß der Literaturrecherche von PubMed jede natürliche chinesische Medizin mit den Schlüsselwörtern Knochen, Osteoporose, Knochenverlust, Osteolyse, Knochenbildung, Skelett, Osteogenese, Osteoklastogenese, Anti-Knochenresorption, Knochenresorption, Knochenabsorption, Therapeutisch, Osteoblasten, Osteoklasten, knochenmesenchymale Stammzellen, Differenzierung, Apoptose, Formel und Kombination, begleitet von den booleschen Konnektoren „AND“, „OR“ und „NOT“. Nach sorgfältiger Lektüre wurden die Arzneimittel mit sowohl anaboler als auch antikataboler Wirkung aufgenommen und überprüft. Arzneimittel ohne Osteoporose-bezogene Forschung, ohne anabole und antikatabole Vorteile oder mit Mängeln im experimentellen Design wurden ausgeschlossen. Trotz der enormen Menge an experimentellen Daten zu antiosteoporotischen Wirkungen der natürlichen chinesischen Arzneimittel aus den In-vivo- und In-vitro-Studien fehlen qualitativ hochwertige klinische Studien. Darüber hinaus beleuchtet und bewertet diese Übersichtsarbeit die wissenschaftlichen Beweise für die potenzielle Verwendung natürlicher chinesischer Arzneimittel bei der Behandlung von Osteoporose mit sowohl therapeutischen anabolen als auch antikatabolen Vorteilen und ihren potenziellen Wirkungsmechanismen.

NATÜRLICHE CHINESISCHE ARZNEIMITTEL

Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda Officinalis FCHow)

Gynochthodes officinalis (FCHow) Razafim. & B.Bremer (syn. Morinda Officinalis (FCHow) (MO, „Ba-Ji-Tian“) ist ein berühmtes natürliches Kraut in der chinesischen Medizin, das viele bioaktive Komponenten enthält, darunter Oligosaccharide, Iridoidglykoside und Bajijiasu (Chen et al., 2014; Wu et al., 2015b; Li et al., 2016a). Jüngste Studien haben ergeben, dass es die sexuelle und reproduktive Funktion verbessern und die Alzheimer-Krankheit über die Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse lindern kann, was Vorteile bietet, darunter ein verbessertes Gedächtnis und Lernfähigkeiten (Wu et al., 2015b; Chen et al., 2017a) Darüber hinaus könnten die Bestandteile von Polysacchariden, Monocropping und Bajijiasu als potenzielle Wirkstoffe zur Behandlung von Osteoporose fungieren.

Die schützende Wirkung von MO-Wurzelextrakt auf Ovariektomie-induzierten Knochenschwund wurde berichtet (Li et al., 2009). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der MO-Wurzelextrakt den Knochenmineralgehalt (BMC) und die Knochenmineraldichte (BMD) des Schienbeins bei ovariektomierten (OVX) Ratten erhöhen könnte (Li et al., 2009). Die Spiegel von Serum-Phosphor (P), Calcium (Ca) und Osteoprotegerin (OPG) stiegen und die Spiegel von Serum-Desoxypyridinolin vernetzten sich mit dem Kreatinin-Verhältnis (DPD/Cr), Tartrat-resistenter saurer Phosphatase (TRAcP), Adrenocorticotropin (ACTH) , und Corticosteron verringerten sich, kehrten aber nicht die Serumspiegel von alkalischer Phosphatase (ALP), Tumornekrosefaktor- (TNF-) oder Interleukin-6 (IL-6) um (Li et al., 2009) . Dementsprechend dämpften MO-Kapseln den durch die Ovariektomie induzierten Verlust an Knochenmasse, indem sie die Knochenfestigkeit erhöhten und eine weitere Verschlechterung der trabekulären Mikroarchitektur der Oberschenkelknochen bei Ratten reduzierten, was mit erhöhten Serum-Osteocalcin (OC)-Spiegeln verbunden war (Li et al., 2014b). . Polysaccharide sind die aus MO isolierten Extrakte, die die gesamte femorale BMD im Vergleich zur Osteoporose-Gruppe signifikant erhöhen könnten. Die Mineralspiegel von Ca, P, Mg, Zn, Mn, Cu und Fe im Femur waren dosisabhängig erhöht (Zhu et al., 2008). Monotropein ist eine aus MO extrahierte natürliche Verbindung, die antiosteoporotische Wirkungen zu zeigen scheint, indem sie BMC, BMD, Knochenvolumenfraktion (BVF) erhöht und den trabekulären mikrostrukturellen Abbau bei OVX-Nagetieren abschwächt (Zhu et al., 2008; Zhang et al., 2016c) . In-vivo-Befunde aus einem Nichtgebrauchsmodell von Osteoporose weisen darauf hin, dass getrocknete MO-Wurzelextrakte sowohl eine Knochenbildungsaktivität aufweisen als auch die Knochenresorption zu unterdrücken scheinen. Es wurde festgestellt, dass Mornidae Radix (MR), die getrocknete Wurzel von MO, die Osteoporose-induzierte Abnahme der Dicke der Hinterbeine, der Tibia-Versagenslast, der BMD und der Ca- und P-Spiegel der Tibia hemmt (Seo et al., 2005). Die Ergebnisse der Histomorphometrie zeigten, dass es die Knochenparameter der Schienbeine, einschließlich Volumen, Länge und kortikaler und trabekulärer Dicke, bemerkenswert schützen könnte. Darüber hinaus deuten sowohl präventive als auch therapeutische Studien darauf hin, dass die Wirkungen von MR sowohl für die Prävention als auch für die Behandlung von Osteoporose günstig zu sein scheinen (Seo et al., 2005).

Konsistent haben In-vitro-Studien ergeben, dass MO und seine bioaktiven Komponenten eine potenzielle therapeutische Behandlung für Osteoporose zu bieten scheinen und dass die molekularen Mechanismen über den Rezeptoraktivator des Nuklearfaktor-Kappa-B-Liganden (NF-κB oder RANKL)-Signalwege zu wirken scheinen. Beispielsweise kann Rubidium-1-methylether (RBM, eine natürliche Anthrachinonverbindung, die aus der Wurzel von MO isoliert wird) die osteoklastische Knochenresorption wirksam hemmen, indem es den NF-κB-Weg blockiert (He et al., 20 18). Es wurde festgestellt, dass Bajijiasu die Osteoklastenbildung und Knochenresorption über die Vermittlung von RANKL-Signalwegen hemmt (Hong et al., 2017a). Expression von RANKL-induzierten Markergenen, einschließlich Cathepsin K (CTSK), Nuclear Factor of Activated T Cells Cytoplasmic 1 (NFATc1), TRAcP, vacuolar-type H plus -ATPase V0 Subunit D2 (V-ATPase d2) und Matrix-Metalloproteinase{ {15}} (MMP-2) wurde durch Bajijiasu gehemmt (Hong et al., 2017a). Weitere In-vitro-Studien mit aus MO isolierten Anthrachinonen haben diese Moleküle als potenzielle Inhibitoren der osteoklastischen Knochenresorption und als Verstärker der osteoblastischen knochenbildenden Aktivität identifiziert (Wu et al., 2009; Bao et al., 2011). MO-Anthrachinone haben die Fähigkeit gezeigt, die Bildung von Knochenresorptionsgruben, die Anzahl mehrkerniger Osteoklasten und die Aktivität von tartratresistenten sauren Phosphaten (TRAP) in einem Osteoblasten-Knochenmark-Kokultursystem zu verringern, zusätzlich zur Beschleunigung der Apoptose von Osteoklasten (Bao et al., 2011). MO-Anthrachinone scheinen auch die osteoblastische knochenbildende Aktivität zu fördern, indem sie die Osteoblastenproliferation und die ALP-Aktivität erhöhen (Wu et al., 2009). Die Untersuchung der aus MO extrahierten Polysaccharide ergab, dass osteogene Inuline von MO die Proliferation, Differenzierung und Mineralisierung von Osteoblastenzellen fördern, was durch die Hochregulierung von Markergenen, einschließlich Runt-verwandtem Transkriptionsfaktor 2, Osterix, Osteocalcin, Knochensialoprotein, bestätigt wurde und OPG (Jiang et al., 2018).

Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass MO und seine bioaktiven Komponenten eine wichtige therapeutische Rolle bei der Behandlung und Vorbeugung von Osteoporose spielen könnten. MO scheint eine potenziell wirksame Behandlung für Osteoporose durch die Abschwächung des Knochenverlusts und des Abbaus der trabekulären Mikrostruktur, die Erhöhung der Knochenmineraldichte und der Knochenmasse, die Förderung der osteoblastischen knochenbildenden Aktivität und die Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption durch direkte Wirkungen auf bereitzustellen Osteoklasten und Wirkungen, die über bekannte Signalwege vermittelt werden. In der In-vitro-Forschung wurde festgestellt, dass die wirksame Konzentration der Bajijiasu-Verbindung 0,8 mM beträgt (Hong et al., 2017a), was möglicherweise höher ist als bei Verbindungen in anderen In-vitro-Experimenten und der klinischen Anwendung erhöht werden, um bessere Heilwirkungen zu erzielen, daher sollte die Sicherheit sorgfältig beachtet werden. Weitere Forschung ist notwendig, um das therapeutische Potenzial dieser natürlichen Medizin zu entwickeln.

Curculigo orchioides Gaertn

Es gibt mehr als 20 Arten von Curculigo-Pflanzen auf der Welt. Sie sind in den tropischen und subtropischen Regionen Asiens, Afrikas, Südamerikas und Ozeaniens beheimatet (Nie et al., 2013). Curculigo orchioides Gaertn (CO, „Xian Mao“), eine der Curculio-Arten, wird in der chinesischen Medizin zur Linderung der Symptome von Gliederschwäche, Lenden- und Kniegelenksarthritis und Durchfall eingesetzt (Tan et al., 2019). Jüngste Studien haben herausgefunden, dass CO auch antioxidative Eigenschaften und Antikrebspotenzial zu haben scheint und als antiosteoporotisches Kraut verwendet werden kann (Cao et al., 2008; Ramchandani et al., 2014; Hejazi et al., 2018).

CO wird in der chinesischen Medizin zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose eingesetzt und die antiosteoporotischen Wirkungen von CO wurden in vivo untersucht (Cao et al., 2008). Die Verabreichung von CO verhinderte den trabekulären Knochenverlust in der Tibia von ovariektomierten Ratten, indem sie die Knochenresorption hemmte und die Serum-Phosphor-, Calcium- und OPG-Spiegel erhöhte, ohne die Körper- oder Uterusmasse zu beeinflussen (Cao et al., 2008). Die Serumspiegel von mit Knochenresorption in Verbindung stehenden Markern, DPD/Cr, TRAcP, ACTH und Corticosteron waren nach der CO-Verabreichung verringert (Cao et al., 2008). CO kann auch die Knochenbildung nach Induktion während der Wundheilung verstärken (Wong et al., 2007a).

Curculigosid (CCG, ein Phenolglykosid) ist die wichtigste bioaktive Verbindung von CO und scheint sowohl osteogene als auch antiosteoklastische Wirkungen zu haben (Liu et al., 2014a). Eine kürzlich durchgeführte In-vitro-Studie untersuchte die Wirkung von CCG auf die osteogene Differenzierung von menschlichen aus Fruchtwasser gewonnenen Stammzellen (hAFSCs) und fand heraus, dass CCG die osteogene Aktivität dosisabhängig hochregulierte, einschließlich einer erhöhten Expression von Osteopontin (OPN) und Kollagen I, erhöhte ALP-Aktivität und Kalziumablagerung (Liu et al., 2014a). Darüber hinaus erhöhte sich das Verhältnis von OPG zu RANKL, was darauf hinweist, dass die Osteoklastogenese gehemmt wurde. Die gleichzeitige Hochregulierung von -catenin und Cyclin-D1 weist darauf hin, dass diese Effekte anscheinend über den Wnt/-catenin-Signalweg vermittelt werden (Liu et al., 2014a). Die In-vitro-Wirkung von CCG auf die osteogene Differenzierung wurde auch in Bezug auf BMSCs untersucht, und die Daten weisen darauf hin, dass CCG die Proliferation und osteogene Differenzierung von BMSCs fördern kann (Shen et al., 2013).

Es wird auch angenommen, dass die antioxidativen Eigenschaften von CO auf CCG zurückzuführen sind und möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Abschwächung der Osteoporose-Pathophysiologie spielen (Wang et al., 2012b). Die antioxidativen Schutzwirkungen von CCG wurden daher an Schädeldach-Osteoblasten von Ratten untersucht, die Wasserstoffperoxid (H2O2) ausgesetzt waren, und die Ergebnisse zeigen, dass CCG die zytotoxischen Wirkungen von H2O2 signifikant reduziert, indem es die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch Osteoblasten reduziert und sich erholt die Ebenen der Osteoblasten-Differenzierungsmarker, einschließlich ALP, Kalziumablagerung und Runt-related Protein 2 (Runx2) (Wang et al., 2012b). Es wurde auch gezeigt, dass CCG Schädeldach-Osteoblasten von Ratten vor einer durch Dexamethason (DEX) induzierten Zytotoxizität schützt, indem es die Proliferation, Differenzierung und proinflammatorische Zytokinspiegel von Osteoblasten reguliert (Zhu et al., 2015). Die Auswirkungen von DEX auf die Spiegel von Osteoblasten-Differenzierungsmarkern, einschließlich ALP, OPG, -catenin und RANKL, wurden umgekehrt, was darauf hindeutet, dass CCG eine geeignete Verbindung zur Behandlung von Osteoporose sein könnte (Zhu et al., 2015). Dementsprechend deuten Stoffwechselanalysen darauf hin, dass CCG über seinen Hauptmetaboliten M2 diese antiosteoporotischen Wirkungen hervorrufen könnte (Wang et al., 2017a).

Weitere In-vitro- und Schädeldachstudien an Ratten haben gezeigt, dass Verbindungen, die aus CO isoliert wurden, antiosteoporotische Eigenschaften zu haben scheinen, einschließlich der Förderung der Osteoblasten-Proliferation und -Differenzierung, einer erhöhten knochenbildenden Aktivität und der Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption. Zu den aus MO isolierten bioaktiven Verbindungen gehören neue homogene Polysaccharide, COP90-1 und COP70-3, sowie Phenolglykoside (Jiao et al., 2009; Wang et al., 2013b; Wang et al., 2017c; Wang et al., 2019b)

Kurz gesagt, die Förderung der Osteogenese von C. orchioides könnte die vorteilhafte Wirkung sein, die zur Abschwächung von Osteoporose führt, und die Hemmung reaktiver Sauerstoffspezies ist eine großartige Eigenschaft dieses Arzneimittels. Zusätzlich zeigen einige aus CO isolierte Verbindungen die Unterdrückung der osteoklastischen Knochenresorption. Weitere Forschung ist notwendig, um die molekularen Mechanismen, Signalwege und bioaktiven Bestandteile von CO zu entdecken; und um die molekulare Grundlage der potenziellen Beziehung zwischen den antioxidativen Wirkungen von CCG und der Osteoporose-Pathophysiologie in Osteoklasten und Osteoblasten zu bestimmen.

Psoralea corylifolia (L.) Medik

Psoralea corylifolia (L.) Medik (PC, "Bu Gu Zhi") wird in Asien häufig für medizinische Zwecke verwendet; die getrockneten reifen Samen sind der aktive Bestandteil der Pflanze. PC wird in chinesischen Arzneibüchern und TCM-Formeln zur Behandlung von Hautkrankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nephritis und Osteoporose verwendet (Zhang et al., 2016a). Die primären bioaktiven Verbindungen von PC sind Cumarine (z. B. Psoralen), Flavonoide (z. B. Neobavaisoflavone, Bavachalcone, Baldachin und Storyline) und Meroterpene (z. B. Bakuchiol) (Zhang et al., 2016a). Zusätzliche Bestandteile von PC haben immunregulatorische, antioxidative und neuroprotektive Eigenschaften zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (Jing et al., 2017). PC kann auch therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Prostatakrebs haben (Lin et al., 2018).

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