Teil 2: 3-Hydroxyphenylessigsäure: Ein blutdrucksenkender Flavonoid-Metabolit

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4. Diskussion

Screening verschiedener phenolischer Metaboliten vonFlavonoidezeigten, dass 4 von 22 potente Vasodilatatoren waren. Anknüpfend an diese Ergebnisse, dieHerz-KreislaufWirkungen von 3-(3-Hydroxyphenyl)propionsäure, 34-Dihydroxyphenylessigsäure (DHPA) und 4-Methylbrenzcatechin wurden in vivo bestätigt, und mögliche Mechanismen ihrer Wirkungen wurden untersucht ex vivo [14,15]. Ein weiterer Flavonoid-Metabolit, 3-HPAA, wurde vorübergehend von weiteren Untersuchungen ausgeschlossen, da er beim anfänglichen Screening der Rattenaorta keine vollständige Relaxation bewirken konnte. In dieser Arbeit haben wir uns entschieden, unsere bisherigen Studien zu erweitern und uns auch auf 3-HPAA zu konzentrieren. Wir wollten (1) seine gefäßerweiternde Wirkung sowohl in vivo bei spontan hypertensiven Ratten als auch ex vivo in einem anderen Versuchsmodell (Koronararterienringe vom Schwein) bestätigen und (2) den Mechanismus dieser Wirkung untersuchen.

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Wirkung von 3-HPAA auf den Blutdruck und die Herzfrequenz in vivo bei SHR

Während 3-HPAA im vorherigen Ex-vivo-Screening [14] ein weniger starker Vasodilatator war, wurde im Rahmen dieser Arbeit eindeutig bestätigt, dass er abnehmen kannBlutdruckin vivo bei spontan hypertensiven Ratten nach intravenöser Verabreichung. Bei Verabreichung als Bolus sanken der mittlere, systolische und diastolische Blutdruck. Völlig unerwartet wurde bereits nach einer sehr geringen Dosis von 10 ugs.kg-1 eine signifikante Wirkung auf den diastolischen Blutdruck beobachtet. Das Ausmaß dieser Reaktion war relativ hoch (ca. 20 %). Mit steigenden Dosen von 3-HPAA stieg die Wirkung nur geringfügig auf ca. 25 Prozent an. Dasselbe galt für den systolischen Blutdruck, wenn nach der Dosis von 100 ug.kg-I eine signifikante Abnahme (ungefähr 15 Prozent) vorlag und die maximal festgestellte Abnahme ungefähr 25 Prozent betrug. Es gab eine Variabilität zwischen den Tieren, was zu variablen Werten führte; die Dosisabhängigkeit der Wirkung war jedoch offensichtlich. Im Gegensatz dazu wurden nach intravenöser Bolusapplikation keine Änderungen der Herzfrequenz beobachtet. Dies kann bedeuten, dass das Herz an der blutdrucksenkenden Wirkung nicht beteiligt war und die Wirkung ausschließlich auf peripherer Entspannung beruhte. Das Fehlen von Änderungen der Herzfrequenz ist auch aus Sicherheitsgesichtspunkten wichtig, da die Rückkopplungserhöhung der Herzfrequenz, die durch das sympathische Nervensystem verursacht wird, die einer ausgeprägten Abnahme des arteriellen Blutdrucks folgt, klinisch ungeeignet ist, wie für das Calcium gut berichtet wurde Kanalblocker Nifedipin [24].

In realen Situationen werden die Dickdarm-Metaboliten der aufgenommenen Flavonoide kontinuierlich aus dem GIT resorbiert. Um dies nachzuahmen, wurden in einer anderen Versuchsreihe langsame intravenöse Infusionen von 3-HPAA mit unterschiedlichen Raten verabreicht. Analog zur vorherigen Bolusgabe wurde eine Abnahme des mittleren, systolischen und diastolischen Blutdrucks beobachtet. Die Wirkung war dosisabhängig, und eine signifikante Wirkung wurde durch die Dosen von 1 und 5 mg.kg-1·min erzielt, wobei maximal etwa 50 Prozent Blutdruckabfall erreicht wurden. Wiederum wurden weder während der 5-minütigen Infusion noch während der nächsten 10-minütigen Tierüberwachung signifikante Veränderungen der Herzfrequenz beobachtet.

Diese Wirkung auf den Blutdruck kann eine echte Auswirkung haben. Flavonoide aus der Nahrung werden im Dünndarm eher schlecht aufgenommen. Sie gelangen in den Dickdarm und werden mikrobiell verstoffwechselt. Der bakterielle Abbauprozess besteht aus einer Reduktion der Doppelbindung in 2,3--Position, gefolgt von der Spaltung des C-Rings. Der nächste Schritt hängt von der Anwesenheit oder Abwesenheit der 3--Hydroxylgruppe ab. Flavone, die dieses Hydroxyl nicht besitzen, führen zu Hydroxyphenylpropionsäure-Derivaten, während Flavonole mit dem 3--Hydroxyl zu Derivaten von Hydroxyphenylessigsäuren führen [25]. 3-HPAA entsteht jedoch als Ringspaltungsprodukt, das aus dem mikrobiellen Katabolismus vieler Ausgangsflavonoide stammt, nicht nur von Flavonolen wie zQuercetin. Darüber hinaus entsteht aus einem wichtigen Metaboliten mit gefäßerweiternder Aktivität, DHPA, nach seiner Dehydroxylierung 3-HPAA und in geringerem Maße eine andere gefäßerweiternde Verbindung,3,4-Dihydroxybenzoesäure/Protocatechusäure.{{3} }HPAA wird weiter zu vaso-inaktiven Hippur- und Benzoesäuren katabolisiert (Abbildung 1)[15,26]. Im Allgemeinen zeigen kleine Flavonoid-Metabolite höhere Plasmaspiegel als ihre Eltern-Flavonoide und können Spitzenkonzentrationen erreichen, die normalerweise im Bereich von 1 bis 615 nM oder in einigen Fällen sogar 42,9 uM liegen [17]. Dasselbe scheint für 3-HPAA zu gelten. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Calafate-Beerenextrakt (der ~2,6 mg Phenole liefert) über eine Schlundsonde an Rennmäuse zu maximalen Plasmakonzentrationen von 3-HPAA von ca. 300 nM nach 4 h[27]. Andere Autoren berichteten, dass ein einzelner intravenöser 3-HPAA-Bolus von 2 und 4 mg. kg-Ito-Ratten ergaben maximale Plasmakonzentrationen von ca. 6 mg.L-1(~40 uM und 16 mg.L-1（~100 μM） 【28】. In unserer Studie war die maximale Dosis intravenös als Bolus verabreicht betrug 10 mg.kg-1. Daher können wir abschätzen [28], dass der maximal erreichte Plasmaspiegel zwischen 100 und 200 μM liegen könnte, was 11-22-mal höher ist als physiologisch nachgewiesen [17]. Wichtig ist, dass bereits bei einer Dosis von 10 ug.kg-1 signifikante Effekte auf den diastolischen Blutdruck beobachtet wurden, was ungefähr einer erreichbaren Konzentration von 100-200 nM entsprechen könnte. Analoges gilt B. für die Verabreichung per Infusion. Eine Dosis von 1 mg·kg-I.min-könnte zu einer Plasmakonzentration von etwa 10 μM 【28】 führen, was im Bereich der ernährungsbedingten Gesamtspiegel liegt [17]. Eine Dosis von 5 mg.kg-.min-I wäre durch eine an Polyphenolen reiche Ernährung schwer zu erreichen, und in diesem Fall könnte 3-HPAA stattdessen als Medikament oder Nahrungsergänzungsmittel anwendbar sein.Extrapolation des Tieres Daten für den Menschen Es ist nicht einfach; Diese Konzentrationen sind jedoch beim Menschen nach Einnahme einer flavonoidreichen Ernährung erreichbar und könnten mit der Wirkung auf das Gefäßsystem in Verbindung gebracht werden[17]. Leider sind die kinetischen Daten zu 3-HPAA noch begrenzt. Eine 8-wöchige placebokontrollierte Ernährungsstudie mit 72 Teilnehmern zeigte einen signifikanten Anstieg der Plasmaspiegel von 3-HPAA (von ~180 auf ~250 nM) nach dem Verzehr von Beeren, die etwa 837 mg Polyphenole pro Tag lieferten Tag. Darüber hinaus stieg auch die Ausscheidung von 3-HPAA im Urin um 87 Prozent [29]. In einer anderen Studie wurden bei 10 Freiwilligen nach dem Verzehr von Cranberrysaft mit 787 mg Polyphenolen 60 verschiedene Phenolmetaboliten im Plasma und Urin nachgewiesen. 3-HPAA gehörte zu den im Plasma bestimmten Metaboliten und erreichte nach ca. 10 h eine maximale Konzentration von ~600 nM [17]. Eine weitere kinetische Studie mit neun gesunden jungen Männern zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von (Poly-)Phenolen nicht allein von der eingenommenen Menge abhängt. Die Menge von 766 mg Polyphenolen führte zu maximalen 3-HPAA-Plasmakonzentrationen von ~260 nM, während die Einnahme von mehr als der doppelten Menge zu noch niedrigeren Spiegeln führte (~240 nM) [30]. Dennoch erreichten die Plasmakonzentrationen in beiden Fällen ungefähr 250 nM.

Mechanismus der vaskulären Wirkungen von 3-HPAA ex vivo untersucht

Wir führten eine Datensuche in der PubMed-Datenbank mit dem Schlüsselwort "3-hydroxyphenylacetic acid" durch. Die Analyse der 110 gefundenen Artikel ließ uns zu dem Schluss kommen, dass die Daten zur 3-HPAA-Pharmakokinetik und pharmakodynamische Studien begrenzt sind unseres Wissens nach nicht vorhanden. Nur eine Studie zeigte, dass 3-HPAA den COX-2-Proteinspiegel in Dickdarmkrebszellen senkt, jedoch ohne Auswirkung auf die PGE2-Produktion [31].

Da 3-HPAA in unseren In-vivo-Experimenten dosisabhängig den Blutdruck senkte und keinen Einfluss auf die Herzfrequenz hatte, stellten wir die Hypothese auf, dass der Mechanismus der beobachteten Effekte in der direkten Wirkung von 3-HPAA auf liegen könnte das Gefäßsystem. Daher haben wir verschiedene komplementäre Ex-vivo-Experimente durchgeführt, um den Wirkmechanismus zu erforschen. Da es in der Tschechischen Republik einen offensichtlichen Appell gibt, die Verwendung von Versuchstieren im Einklang mit den 3R (Replacement, Reduction, and Refinement) zu verringern, haben wir ein alternatives Modell ausgewählt, das aus der Verwendung von Koronararterien vom Schwein aus frischen Herzen besteht von einem örtlichen Schlachthof bezogen. Dieses Modell war nicht optimal. Erstens wurde eine Vasodilatation bei einer viel höheren Konzentration als in der Rattenaorta beobachtet, und zweitens ist diese Konzentration etwa 100-mal höher als die durch die Nahrung erreichbare Konzentration [17]. Ungeachtet dieser Einschränkung ermöglichte uns diese Einstellung, Unterschiede zwischen experimentellen Gruppen zu erkennen, und diente daher ausreichend zur Bestimmung des Wirkungsmechanismus. Der Vorteil war hingegen, dass Schweine und Menschen offenbar zahlreiche Gemeinsamkeiten bezüglich des Herz-Kreislauf-Systems aufweisen [32]. Es wurde gezeigt, dass 3-HPAA ex vivo eine dosisabhängige Vasodilatation von Koronararterien von Schweinen bewirkt. Dieser Effekt wurde zumindest teilweise durch Endothel unter Beteiligung des vom Endothel stammenden NO vermittelt. Im Gegensatz zu NO bestätigten wir weder die Beteiligung von endothelialen M-Rezeptoren, COX-, SKca- und IKca-Kanälen noch direkte Wirkungen auf Cay1.2-Kanäle der glatten Muskulatur (L-Typ).

NO wurde früher als ein vom Endothel abgeleiteter Entspannungsfaktor bezeichnet, und seine Rolle in der Gefäßphysiologie ist gut bekannt. Kurz gesagt, nach der Synthese durch eNOS in Endothelzellen diffundiert NO zu glatten Gefäßmuskelzellen, wo es die lösliche Guanylatcyclase (sGC) und den cGMP-PKG-Weg aktiviert (Abbildung 8). PKG wiederum aktiviert verschiedene Kt-Kanäle, die auf der glatten Muskulatur vorhanden sind, nämlich Calcium-aktivierte (BKca) mit großer Leitfähigkeit, ATP-sensitive (KATP), Einwärtsgleichrichter (KIR) und spannungsgesteuerte (Kv), wodurch die Übertragung von K+-Ionen. Dies führt zu einem Anstieg des negativen Membranpotentials mit der daraus folgenden Hemmung von spannungsgesteuerten Calciumkanälen (hauptsächlich L-Typ) und einer Blockade von extrazellulärem Ca2 plus Einstrom. Die Konzentrationen von intrazellulärem Ca2 plus werden auch durch Aktivierung von SERCA entweder durch PKG oder direkt durch NO [33] und durch Hemmung von IP3R-Kanälen reguliert. Das Fehlen von NO-vermittelten Wirkungen hängt mit verschiedenen Pathologien zusammen. Eine verringerte Expression und Aktivität von eNOS wurde in Aorten von SHR 34 gefunden und eine beeinträchtigte NO-Produktion wurde in endothelialen und vaskulären glatten Muskelzellen von Mesenterialarterien und Aorta von genetisch modifizierten hypertensiven Ratten nachgewiesen [35]. In Humanstudien wurde bei Patienten mit essentieller Hypertonie über eine abnorme Endothelfunktion berichtet [36]. Eine endotheliale Dysfunktion wurde mit einer beeinträchtigten vaskulären Bioverfügbarkeit von NO[37] in Verbindung gebracht, ohne dass angegeben wurde, ob dieser Mechanismus auf einer Verringerung der Synthese, Freisetzung oder Diffusion von NO beruht. Zu den kürzlich postulierten Mechanismen gehört auch eine Erhöhung des Oxidationsmittelstatus, der den Abbau von NO fördert [38,39]. Somit könnten die oben beschriebenen Mechanismen zu der gefäßerweiternden Wirkung von 3-HPAA (Abbildung 8) und seinen potenziellen gefäßschützenden Wirkungen beitragen. Wichtig ist, dass dies der Grund für die großen Unterschiede zwischen einer sehr hohen Empfindlichkeit von SHR gegenüber vasodilatatorischen 3-HPAA-Effekten und der geringen Empfindlichkeit gesunder Koronargefäße aus Schweineherzen sein kann, obwohl diese Theorie in zusätzlichen Studien bestätigt werden muss.

Wenn dies zutrifft, stellt sich die Frage nach einer 3-HPAA-induzierten NO-Synthese. Der pKa-Wert von 3-HPAA beträgt 4, was bedeutet, dass die Substanz bei physiologischem pH-Wert größtenteils ionisiert ist. Dies behindert den passiven Transmembrantransport; das Vorhandensein eines Transportsystems wurde jedoch nicht nachgewiesen und kann nicht ausgeschlossen werden. Die Aktivierung von eNOS wird häufig durch einen Anstieg des zytosolischen Ca2t ausgelöst. In unseren Experimenten war die 3- HPAA-Vasodilatation nicht von der Aktivität der endothelialen IKCa- und SKCa-Kanäle abhängig. Da diese beiden Kanäle Ca2+-empfindlich sind [40], ist der vorherige Anstieg der zytoplasmatischen Ca2+-Spiegel nicht wahrscheinlich. Dementsprechend waren endotheliale M-Rezeptoren, bei denen es sich um GPCRs handelt, die an die sekundären Botenstoffe DAG plus IP,/PKC plus zytosolisches Ca2 plus Anstieg gekoppelt sind, nicht beteiligt, da ihre Blockade durch Atropin die durch 3-HPAA verursachte Vasodilatation nicht modifizierte . Diese Beobachtung, zusammen mit der Tatsache, dass keine Veränderungen in der Herzfrequenz von Ratten auftraten, legt nahe, dass eine direkte cholinomimetische Aktivität für 3-HPAA unwahrscheinlich ist. Bemerkenswert ist, dass es eine große Homologie in den bei Säugetieren beschriebenen Muscarinrezeptoren gibt: M1 zu Ms bei Ratten und M1 zu M bei Schweinen haben eine Homologie von mehr als 90 Prozent mit den menschlichen Aminosäuresequenzen dieser Rezeptoren gezeigt [41]. Nicht zuletzt kann die endotheliale Vasodilatation neben NO auch durch andere Endothelprodukte vermittelt werden, darunter ein Mediator aus dem Cyclooxygenase-Pathway Prostacyclin (PGI2). Dies ist im Fall von 3-HPAA nicht wahrscheinlich, da die Anwesenheit von Indomethacin, einem Cyclooxygenase-Blocker, keine Wirkung hatte.

Zuvor haben wir einen anderen wichtigen Dickdarmmetaboliten, DHPA, an der Rattenaorta ex vivo untersucht. Seine vasodilatatorische Wirkung war ebenfalls teilweise endothelialabhängig, jedoch unter Beteiligung endothelialer IKc-Kanäle und COX, also Cabling-abhängig [15]. Dies würde implizieren, dass vasodilatatorische Dickdarmmetaboliten von Flavonoiden über unterschiedliche Wirkmechanismen wirken können. Unter realen Bedingungen könnten das Vorhandensein verschiedener Mechanismen und das Zusammenspiel mehrerer Dickdarmmetaboliten die Vasodilatation erleichtern. Diese Hypothese steht im Einklang mit unserer In-vivo-Studie zu Mischungen von Dickdarmmetaboliten [42]. Interessanterweise haben einige Studien gezeigt, dass das Ausgangsflavonoid Quercetin ebenfalls vasoaktiv ist. Es aktiviert eNOS, und diese Wirkung wird durch einen Anstieg des zytosolischen Ca2 vermittelt, aktiviert danach die Ca2 plus -aktivierten K-Kanäle, hauptsächlich SKca, und verursacht eine Hyperpolarisation von Endothelzellen [43,44]. Quercetin wirkt also anders. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit der ElternQuercetinist niedrig [45,46] und daher ist sein direkter Einfluss auf die Vasodilatation wahrscheinlich nicht entscheidend.

Die in diesem Papier veröffentlichte Forschung weist mehrere Einschränkungen auf. Beispielsweise ist die Koronararterie des Schweins kein Widerstandsgefäß, während die arterielle blutdrucksenkende Wirkung wahrscheinlich mit der Dilatation von Widerstandsgefäßen verbunden ist. Eine iv-Verabreichung eines einzelnen Bolus oder sogar eine langsame iv-Infusion ahmt kein reales Expositionsszenario nach, in dem Menschen mehrere Dosen von Flavonoiden einnehmen, hauptsächlich in Form vonGlykoside, im Laufe des Tages. Daher kann das Plasmaprofil von Metaboliten unterschiedlich sein. Wichtig ist, dass die aufgenommenen Flavonoide nicht zu einem, sondern zu einer Mischung von Metaboliten verstoffwechselt werden. Viele von ihnen können vasoaktiv sein und das Zusammenspiel zwischen ihnen beeinflusst die endgültige Wirkung. Darüber hinaus ermöglicht die iv-Anwendung keine Bewertung der Rolle der Darmmikrobiota und der Variabilität bei der Produktion von 3-HPAA und anderen Metaboliten aus Eltern-Flavonoiden. Zukünftige Studien sollten versuchen, diese Probleme anzugehen, um die Bioaktivitäten und den Wirkungsmechanismus von 3-HPAA im kardiovaskulären System, einschließlich der möglichen Rolle von NO, besser zu verstehen.

5. Schlussfolgerungen

Die Daten lieferten starke Beweise dafür, dass dieFlavonoidMetabolit 3-HPAA, der von der menschlichen Darmmikrobiota gebildet wird, ist vasoaktiv und senkt den Blutdruck. Außerdem legen die Ergebnisse nahe, dass bei erreichbaren Konzentrationen eine Senkung des Blutdrucks erreicht werden kann. Zusammen mit diesen Ergebnissen zeigten wir, dass die blutdrucksenkende Wirkung nicht das Ergebnis einer direkten Wirkung auf das Herz war, sondern eher vaskulär bedingt war. Schließlich wurde die 3-HPAA-induzierte Vasodilatation zumindest teilweise durch Endothel vermittelt, wobei NO-abhängige Wirkungen eine Rolle spielen könnten.

Zusatzmaterialien: Die folgenden unterstützenden Informationen können heruntergeladen werden unter: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Abbildung S1. Änderungen des mittleren Blutdrucks nach iv-Bolusverabreichung von 3-HPAA. Abbildung S2. Änderungen der Herzfrequenz nach intravenöser Bolusgabe von 3-HPAA. Abbildung S3. Wirkung von 3-HPAA-Infusionen (0,05, 0,25, 1 und 5 mg.kg-1min-1) auf den systolischen, diastolischen und mittleren Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten. Abbildung S4. Wirkung von 3-HPAA-Infusionen (0,05, 0,25, 1 und 5 mg.kg-1.min-l) auf die Herzfrequenz bei spontan hypertensiven Ratten.

Verweise

1. Weltgesundheitsorganisation. Online verfügbar: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (Zugriff am 10. November 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. 2021 ESC-Leitlinien zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der klinischen Praxis: Entwickelt von der Task Force für die Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der klinischen Praxis mit Vertretern der European Society of Cardiology und 12 medizinischen Fachgesellschaften mit besonderem Beitrag der European Association of Preventive Cardiology (EAPC). EUR. Herz J. 2021, 42, 3227–3337. [Querverweis]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, W. B.; D'Agostino, RB; Levy, D. Restlebenslanges Risiko für die Entwicklung von Bluthochdruck bei Frauen und Männern mittleren Alters: The Framingham Heart Study. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [Querverweis]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Assoziation des normalen systolischen Blutdrucks mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Abwesenheit von Risikofaktoren. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [Querverweis]

5. Jepps, TA Entschlüsselung der Komplexität von Ionenkanälen der glatten Gefäßmuskulatur: Feinabstimmung der Aktivität durch untergeordnete Untereinheiten. Pharmakol. Ther. 2017, 178, 57–66. [Querverweis]

6. DelBo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Systematische Überprüfung der Polyphenolaufnahme und der Gesundheitsergebnisse: Gibt es ausreichende Beweise, um ein gesundheitsförderndes polyphenolreiches Ernährungsmuster zu definieren? Nährstoffe 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoide: Ein Überblick. J. Nutr. Wissenschaft. 2016, 5, e47. [Querverweis]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipsky, T.; Hrdina, R. Kardiovaskuläre Wirkungen von Flflavonoiden werden nicht nur durch direkte antioxidative Aktivität verursacht. Freies Radikal. biol. Med. 2010, 49, 963–975. [Querverweis] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Die Rolle des Metabolismus (und des Mikrobioms) bei der Definition der klinischen Wirksamkeit von diätetischen Flavonoiden. Bin. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [Querverweis]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Die Bioverfügbarkeit, der Transport und die Bioaktivität von Flavonoiden in der Nahrung: Ein Rückblick aus historischer Perspektive. Kompr. Rev. Food Sci. Lebensmittelsicher. 2018, 17, 1054–1112. [Querverweis] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, Bioverfügbarkeit von HPV-Flavonoiden und Versuche zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Nährstoffe 2013, 5, 3367–3387. [Querverweis] [PubMed]

12. Griffiths, L.A.; Smith, GE Stoffwechsel von Myricetin und verwandten Verbindungen bei der Ratte. Metabolitenbildung in vivo und durch die Darmflora in vitro. Biochem. J. 1972, 130, 141–151. [Querverweis]

13. Stand, AN; Taten, F.; Jones, FT; Murray, CW Das metabolische Schicksal von Rutin und Quercetin im tierischen Körper. J.Biol. Chem. 1956, 223, 251–257. [Querverweis]

14. Najmanová, I.; Pourova, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Flavonoid-Metabolit 3-(3- Hydroxyphenyl)propionsäure, gebildet von der menschlichen Mikroflora, senkt den arteriellen Blutdruck bei Ratten. Mol. Nutr. Lebensmittelres. 2016, 60, 981–991. [Querverweis]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Zwei Flavonoid-Metabolite, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und 4-Methylcatechol, entspannen die Arterien ex vivo und senken den Blutdruck in vivo. Vaskul. Pharmakol. 2018, 111, 36–43. [Querverweis]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollmann, PCH; Gruppen, H. Procyanidin-Dimere werden von menschlichen Mikrobiota mit 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)essigsäure und 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)- - metabolisiert Valerolacton als Hauptmetaboliten. J. Agric. Lebensmittelchem. 2009, 57, 1084–1092. [Querverweis]

17. Feliciano, RP; Buren, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiß, C.; Rodriguez-Mateos, A. Identifizierung und Quantifizierung neuartiger Cranberry-abgeleiteter Plasma- und Urin(poly)phenole. Bogen. Biochem. Biophys. 2016, 599, 31–41. [Querverweis]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Florez, AB; Suarez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolome, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Profilierung von Phenolmetaboliten im Kot von Frauen in der Menopause nach langfristiger Isoflflavon-Supplementierung. J. Agric. Lebensmittelchem. 2016, 64, 210–216. [Querverweis] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollmann, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Chlorogensäure, Quercetin-3-rutinosid und Phenole aus schwarzem Tee werden beim Menschen umfassend metabolisiert. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [Querverweis] [PubMed]

20. Serra, A.; Macia, A.; Romero, M.-P.; Angles, N.; Morelló, J.-R.; Motilva, M.-J. Stoffwechselwege des Dickdarmstoffwechsels von Procyanidinen (Monomere und Dimere) und Alkaloide. Lebensmittelchem. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Schmied, MA; Kühnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Shrai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Dickdarmstoffwechsel von Nahrungspolyphenolen: Einfluss der Struktur auf mikrobielle Fermentationsprodukte. Freies Radikal. biol. Med. 2004, 36, 212–225. [Querverweis] [PubMed]

22. Serra, A.; Macia, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Stoffwechselwege des Dickdarmstoffwechsels von Flavonoiden (Flavonole, Flavone und Flavanone) und Phenolsäuren. Lebensmittelchem. 2012, 130, 383–393. [Querverweis]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Interindividuelle Unterschiede bei der mikrobiellen Umwandlung von (−)-Epicatechin im menschlichen Darm in bioaktive Phenolverbindungen. J. Agric. Lebensmittelchem. 2020, 68, 14168–14181. [Querverweis] [PubMed]