TEIL 2 Eine Cistanches-Herba-Fraktion/𝛽-Sitosterol verursacht eine Redox-sensitive Induktion der mitochondrialen Entkopplung und Aktivierung des Adenosinmonophosphat-abhängigen Proteinkinase/Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors 𝛾-Coaktivator-1 in C2C12-Myotuben: ein möglicher Mechanismus, der dem Gewicht zugrunde liegt Reduktionseffekt

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4. Diskussion

HCF1, eine halbgereinigte Fraktion vonCistanchenKräuter, führte nachweislich zu einer Gewichtsreduktion bei HFD-induzierter Fettleibigkeit

Mäuse. Die Gewichtsreduktion war mit der Induktion der mitochondrialen Entkopplung und Veränderungen der energiemetabolischen Enzymaktivitäten im Skelettmuskel der Maus verbunden [4]. Es wurde gezeigt, dass HCF1 und seine aktive Komponente BSS die mitochondriale Kopplungseffizienz sekundär zur Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in H9c2-Kardiomyozyten und Rattenherzen verringern [17]. In der vorliegenden Studie wurden die Wirkungen von HCF1 und BSS auf MMP in C2C12-Myotuben untersucht, um den biochemischen Mechanismus aufzuklären, der der HCF1--induzierten mitochondrialen Entkopplung im Skelettmuskel der Maus zugrunde liegt. MMP wird im IMM als Folge des Protonenpumpens durch die mitochondriale Elektronentransportkette erzeugt. Veränderungen der MMP spiegeln ein Wechselspiel des mitochondrialen Elektronentransports und der Auflösung des Protonengradienten durch verschiedene Prozesse wider, wie z. B. ATP-Synthase-vermitteltes ATPCistanche

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Generierung, Protonenleck über IMM oder eine UCP-vermittelte mitochondriale Entkopplung [18, 19]. Die HCF1/BSS-Inkubation verursachte eine vorübergehende Erhöhung von MMP in C2C12-Myotuben. Die Fähigkeit von Rotenon, einem Hemmer des mitochondrialen respiratorischen Komplexes I, die HCF1/BSS-induzierte Erhöhung von MMP zu unterdrücken, legt nahe, dass dieser Prozess wahrscheinlich durch eine Erhöhung des mitochondrialen Elektronentransports vermittelt wurde. Dies stimmt mit unserem früheren Befund überein, dass HCF1/BSS die mitochondriale Zustands-3-Atmung in H9c2-Kardiomyozyten und Rattenherzen erhöhte [17]. Außerdem haben Shi et al. (2013) [20] berichteten, dass der Einbau von BSS in mitochondriale Membranen das IMM spezifisch fluidisiert, mit daraus folgendem Anstieg der mitochondrialen

Membranpotential und mitochondrialer ATP-Gehalt. Unser Befund, dass die Co-Inkubation mit Cholesterin, undCistancheein Verstärker der Membransteifigkeit [21], der den HCF1/BSS-induzierten Anstieg von MMP aufhob, deutet auf die Beteiligung einer Erhöhung der mitochondrialen Membranfluidität an dem HCF1/BSS-induzierten Anstieg von MMP hin. Die Fähigkeit von Rotenon und GDP, die HCF1/BSS-induzierte Abnahme von MMP aufzuheben, die in der späteren Periode der HCF1/BSS-Inkubation beobachtbar ist, legt die Induktion von naheCistancheeine UCP3--vermittelte mitochondriale Entkopplung sekundär zur Stimulation des mitochondrialen Elektronentransports. DMTU, ein Antioxidans, verhinderte die HCF1/BSS-induzierte mitochondriale Entkopplung, was auf eine redoxsensitive Aktivierung von UCP3 in C2C12-Myotuben hindeutet, die wahrscheinlich durch die durch Glutaredoxin 2 (GRx2) induzierte S-Deglutathionylierung von UCP3 vermittelt wird. GRx2 ist eine Matrix-Oxidoreduktase, die die Aktivitäten von UCPs über reversible S-Glutathionylierung als Reaktion auf die Veränderungen in der zellulären Redoxumgebung moduliert [18, 22, 23].

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Zusammengenommen legen unsere Ergebnisse nahe, dass HCF1/BSS das IMM fluidisieren kann, was zu einer Stimulierung des mitochondrialen Elektronentransports und damit zu einer Erhöhung der mitochondrialen ROS-Produktion führt. Das erhöhte mitochondriale ROS wiederum würde eine redoxsensitive Aktivierung der mitochondrialen Entkopplung in C2C12-Myotuben auslösen. Angesichts der durch HCF1- induzierten Veränderungen der Enzymaktivitäten des Energiestoffwechsels im Skelettmuskel von HFD-gefütterten Mäusen sind die Wirkungen von HCF1/BSS auf den AMPK/PGC-1-Signalweg, der aktiv daran beteiligt ist B. die Steuerung der zellulären Energiehomöostase [7, 8], untersucht. Der Befund, dass HCF1/BSS eine DMTU-sensitive Aktivierung von AMPK induzierte, deutete auf die Fähigkeit von HCF1/BSS hin, eine Redox-sensitive AMPK-Aktivierung in C2C12-Myotuben auszulösen. Kürzlich wurde berichtet, dass AMPK sowohl durch ROS als auch durch reaktive Stickstoffspezies (RNS) aktiviert wird, was zu einer Verstärkung der Zelle führtCistancheLebensfähigkeit unter Bedingungen von oxidativem Stress. Die Exposition von AMPK gegenüber oxidativem Stress führt zur Oxidation von Cysteinresten der 𝛼- und 𝛽-Untereinheit mit resultierender allosterischer Umlagerung des heterotrimeren Komplexes und dadurch zur Aktivierung der Kinaseaktivität [24, 25]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die S-Glutathionylierung von AMPK, katalysiert durch Glutathiontransferase (GST) und GRx, nach H2O2-Exposition seine Kinaseaktivität stimuliert [26]. Zusammengenommen unterstützen unsere Ergebnisse die Vorstellung, dass HCF1/BSS AMPK über die mitochondriale ROS-Produktion aktivieren kann. Es wurde auch festgestellt, dass die HCF1/BSS-induzierte Aktivierung von AMPK mit einer erhöhten Kerntranslokation von PGC-1 assoziiert ist. In dieser Hinsicht kann AMPK PGC-1 durch Phosphorylierung von Thr177/Ser538 von PGC-1 posttranslational aktivieren und dadurch die Deacetylierung von PGC-1 durch Sirtuin 1 (SIRT1) erleichtern, was a kritischer Schritt für die PGC-1𝛼-Aktivierung [7]. Das aktivierte PGC-1𝛼 wiederum interagiert mit nukleären Rezeptoren wie dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor 𝛾 (PPAR𝛾), nuklearen respiratorischen Faktoren (NRFs) und dem Myozyten-Enhancer-Faktor 2C (MEF2C) mit daraus resultierender nuklearer Translokation und Koaktivierung der Genexpression [27–29]. Die Hemmung der HCF1/BSS-induzierten PGC-1-Kerntranslokation durch DMTU und den AMPK-Inhibitor CC weist darauf hin, dass die PGC- 1-Aktivierung ein sekundäres Ereignis zur ROS-induzierten AMPK-Aktivierung ist. Durch die Koaktivierung mehrerer Transkriptionsfaktoren übt AMPK/PGC-1 ein breites Wirkungsspektrum bei der Kontrolle der evidenzbasierten komplimentären und alternativen Medizin 11 Genexpression im Zusammenhang mit dem Wechsel des Muskelfasertyps, der Aufnahme und Nutzung von Brennstoffmolekülen und dem mitochondrialen Stoffwechsel aus. alle bieten ein orchestriertes Netzwerk zur Regulierung des zellulären Energiestoffwechsels und verbessern dadurch die allgemeine metabolische Fitness [30–32]. In diesem Zusammenhang deuten unsere Ergebnisse auf die mögliche Beteiligung von AMPK/PGC- 1 an der vorteilhaften Wirkung von HCF1 auf den Glukose- und Fettsäurestoffwechsel sowohl bei mit ND gefütterten als auch mit HFD gefütterten Mäusen hin [4]. Die HCF1/BSS-Inkubation erhöhte auch die UCP3-Expression und stimulierte die mitochondriale Biogenese über die redoxsensitive Aktivierung von AMPK/PGC-1 in C2C12-Myotuben. Die erhöhte Expression von UCP3 als Reaktion auf HCF1/BSS, die auch im Mausskelettmuskel von ND- und HFD-gefütterten Mäusen beobachtet wurde, legt die Beteiligung des AMPK/PGC-1-Signalwegs bei der Hochregulierung der UCP3-Expression nahe Skelettmuskel der Maus. Darüber hinaus deutet die HCF1/BSS-induzierte Zunahme der mitochondrialen Biogenese auf eine erhöhte mitochondriale oxidative Kapazität mit einer daraus resultierenden Verbesserung der metabolischen Fitness hin. Angesichts der Tatsache, dass die redoxsensitive Aktivierung des AMPK/PGC-1-Signalwegs entscheidend für die Abwehr von oxidativen Schäden in verschiedenen Geweben ist [24, 33, 34], könnte HCF1/BSS einen alternativen Ansatz zur Ablation von Fettleibigkeit bieten oxidativen Stress. Die Erforschung pharmakologischer Interventionen zur Linderung von Fettleibigkeit war ein Gebiet intensiver Forschung. Derzeit sind die meisten Schlankheitsmittel hauptsächlich Nahrungsersatzstoffe, Appetitzügler und funktionelle Verbindungen, die das sympathische Nervensystem (SNS) stimulieren [35]. Der Befund, dass HCF1 eine Gewichtsreduktion bei HFD-induzierter Fettleibigkeit über die redoxsensitive Induktion der mitochondrialen Entkopplung bewirkte, bietet einen alternativen Ansatz zur Gewichtskontrolle. Die mitochondriale Entkopplung hat sich seit langem als wirksam bei der Induktion von Gewichtsverlust bei Tieren und Menschen erwiesen [36]. Die Ergebnisse unserer früheren und aktuellen Studien belegen eindeutig die Fähigkeit von HCF1, eine Gewichtsreduktion über die Induktion der mitochondrialen Entkopplung zu bewirken.

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5. Schlussfolgerung

Eine Cistanches-Herba-Fraktion (HCF1)/BSS bewirkt die redoxsensitive Induktion der mitochondrialen Entkopplung und Aktivierung von AMPK/PGC-1 in C2C12-Myotuben. Die HCF1-Behandlung kann den körperlichen Energieverbrauch erhöhen, insbesondere in der Skelettmuskulatur, mit daraus resultierender Verringerung des Körpergewichts und der Adipositas bei HFD-gefütterten Mäusen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Papiers kein Interessenkonflikt besteht.

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