Teil 2: Antikrebsaktivität natürlicher und synthetischer Chalkone

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3. Antikrebsaktivität

ChalkonDerivate wirken auf verschiedene Ziele, wie Aromatase, ATP-Bindungskassette, Subfamilie G-Mitglied 2 (ABCG2), Brustkrebs-resistentes Protein (BCRP), aktivierter nuklearer B-Zell-Wachstumsfaktor (NF-kB), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und Tyrosinkinaserezeptoren (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und mesenchymal-epithelialer Übergangsfaktor (MET), die wichtige Aktivitäten in vitro und in vivo bei anfälligen und therapieresistenten Krebsarten zeigen [161,162]. Ein wichtiger Mechanismus der antiproliferativen Aktivität von Chalkone ist die Hemmung von Tubulin und Interferenz dieser Verbindungen mit dem Zusammenbau von Mikrotubuli, Elementen, die für die Aufrechterhaltung der Form und Funktion von Zellen in Prozessen der Mitose und Zellreplikation unerlässlich sind Chalkone blockieren den Zellzyklus und induzierenApoptose. Das Vorhandensein eines Trimethoxyphenylrests in Chalconmolekülen ist günstig für die irreversible antimitotische Aktivität dieser Verbindungen, die die Fähigkeit haben, mit Cysteinresten in Tubulin durch eine Michael-Additionsreaktion zu interagieren [163]. Außerdem ist der Ersatz des Trimethoxyphenyl-Restes in Chalkonen durch ein Chinolin oder Chinazolin günstig für die Anti-Tubulin-Aktivität. Diese heterocyclischen Chalkone bilden Wasserstoffbrückenbindungen mit dem Rest von Cys241 und binden stark an die Colchicin-Bindungsstelle (ähnlich wie Combretastatin A-4, Abbildung 7) [164,165].

3.1. Natürliche Chalkone mit krebsbekämpfenden Eigenschaften 3.1.1.Licochalcone (AD)

Wurzeln und Rhizome einiger Arten von Glycyrrhiza werden in der traditionellen Medizin zur Behandlung von Magengeschwüren, Asthma und Entzündungen verwendet. Mehr als 600 Verbindungen aus Süßholz wurden isoliert, wobei die wichtigsten biologisch aktiven Bestandteile Saponine undFlavonoide. Unter den Flavonoiden wurden eine Reihe von Retrochalkonen, Licochalkonen A, B, C, D, E und G und Schemata identifiziert. Zur biologischen Wirkung von Lakritzwirkstoffen gibt es zahlreiche Studien, die wichtigsten davon sindAntiphlogistikum, antimikrobielle, antioxidative, antiulzeröse, zytoprotektive und zytotoxische Eigenschaften [166,167].

3.1.2. Licochalcon A

Licochalcon A (LA, Tabellen S1 und S2, Verbindung 1) ist ein Flavonoid, das aus Glycyrrhiza urakensis, G. glabra und G. inflata (Fabaceae) isoliert wurde. Es hatAntitumor, entzündungshemmende, antimikrobielle, antiparasitäre, fettleibige, antioxidative und antiosteoporotische Eigenschaften,AntikrebsDie Wirkung von LA wurde für verschiedene Arten von Krebszellen nachgewiesen, darunter Magenkrebszellen BCG-823, HepG2, OVCAR-3 und SK-OV-3 (Eierstockkrebszellen) MCF{{ 5}} und A549 [168-171]. Studien zeigen, dass LA die Apoptose von U87-Gliomzellen, Nasopharynxkrebszellen, epithelialen Eierstockkrebszellen und Blasenkrebszellen induziert. Chalcone hat auch die Fähigkeit, die Autophagie zu erhöhen und den Zellzyklus in Brustkrebszellen zu blockieren. Darüber hinaus induziert es Apoptose, indem es spezifisches Protein 1 bei Brustkrebs unterdrückt [172]. LA hat eine geringe Zytotoxizität auf embryonale Lungenfibroblastenzellen. Darüber hinaus hat es die Fähigkeit, das Tumorwachstum zu hemmen und die cis-Platin-induzierte Toxizität abzuschwächen[173]. Zu den Mechanismen, durch die Flavonoide als Antikrebsmittel wirken, gehören die Hemmung der Akt-Aktivität durch Unterdrückung der Hexokinase-2--vermittelten Tumorglykolyse bei Magenkrebs, Herunterregulierung der Metalloproteinase-2-Expression und Induktion von Apoptose in Mundkrebszellen, erhöhte Kapazität von miR{{16} }p, um Stress im endoplasmatischen Retikulum zu induzieren und Apoptose in menschlichen Lungenzellen zu induzieren, verringerte PI3K/Akt/mTor-Aktivierung und verringerte Autophagie bei Brustkrebs, Blockierung der G2/M-Phase des Zellzyklus, Unterdrückung der Zellinvasion durch MEK/ERKand ADAM9-Signalwege in menschlichen Gliomzellen und Induktion von Caspase-abhängiger Apoptose in menschlichen Leberzellen [174]. Ein weiterer Mechanismus, durch den LA eine starke zytotoxische Wirkung zeigt, ist die ROS-induzierte Apoptose. Zum Beispiel induziert Chalcon oxidativen Stress und folglich Apoptose von T24-Zellen (Zelllinien, die vom menschlichen Harnblasenkarzinom stammen) über mitochondrienabhängige Wege und durch Induzieren von oxidativen Prozessen im endoplasmatischen Retikulum [175]. Eine weitere Studie zur Zytotoxizität und Genotoxizität von LA wurde von Bortolotto et al. LA wurde mit trans-Chalcon verglichen (Tabellen S1 und S2, Verbindung 2). Die Zytotoxizität natürlicher Chalkone (LA und trans-Chalkone) auf MCF-7 und 3T3 (embryonale Fibroblastenzelllinien) wurde nach 24 und 48 h bestimmt. Die Ergebnisse weisen nach 48-stündiger Behandlung auf eine ausgeprägte zytotoxische Aktivität hin. Ein Zytotoxizitäts-MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-Diphenyltetrazoliumbromid)-Assay zeigte eine dosisabhängige Reaktion auf MCF{ {45}}-Zellen, die mit trans-Chalcon und LA behandelt wurden. Bei den analysierten Verbindungen erwies sich die Genotoxizität bei MCF-7-Zellen als besser als bei 3T3-Zellen. DNA-Verzerrung verursacht dieImmunsystemzu aktivieren, um zerstörte Zellen zu eliminieren. Die Aktivierung des Immunsystems zur Reduzierung degradierter DNA-Zellen trägt jedoch zu einem chronischen Entzündungsprozess bei. Zusätzlich kann die zelluläre Antwort auf degradierte DNA korrigiert werden, indem ein intrinsischer apoptotischer Weg induziert wird. Die G1-Phase ist ein Zustand, der der DNA-Replikation vorausgeht, in dem Faktoren wie zelluläre Bedingungen (Stoffwechsel, Signalübertragung und Zellgröße) den Fortschritt des Zellzyklus beeinflussen, was dazu führt, dass sich DNA in Zellen neu aufbaut oder den Prozess der Apoptose einleitet. IC50 von LA beträgt 60,46 μM. Trans-Chalcon induziert eine Blockade des Zellzyklus in der G1-Phase und intensiviert die zelluläre Apoptose. Es wurde vorgeschlagen, dass die Behandlung mit LA und trans-Chalcon die Apoptose über den mitochondrialen Signalweg induziert, wenn man bedenkt, dass die Induktion entscheidender Gene dieses Signalwegs nach 24 h erfolgt, wie z. 9}}. Obwohl bekannt ist, dass MCF-7-Zelllinien einen Caspase-3-Mangel aufweisen, zeigte eine Studie, dass die Behandlung mit diesen Chalkones die Spaltung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) induziert, einer Polymerase, deren Spaltung in zwei Fragmente ein Indikator ist der Apoptose. Repression

des Bcl-2-Gens durch LA und trans-Chalcon in einer experimentellen PCR-Analyse zeigte auf Proteinebene eine dosisabhängige Verabreichung an MCF-7-Zellen und eine intrinsische Signalwegsvermittlung. Cyclin D1 ist ein weiteres Protein, das auf MCF-7-Zelllinien in Anwesenheit von Chalkone unterdrückt wird. Dieses Protein ist entscheidend für den Übergang von der G1- zur S-Phase und ein wichtiger Biomarker für einige Krebsarten, einschließlich Brustkrebs. Aus diesen Gründen ist der Abbau von Cyclin D1 ein attraktives Ziel für die Identifizierung neuer Antitumormittel und korreliert mit einer Blockade des Zellzyklus [176].

Quiet al. untersuchten auch die Wirkung von LA auf Lungenkrebszellen in vitro. Die Flavonoidbehandlung verringerte signifikant die Lebensfähigkeit von A549- und H460-Zellen (menschliches nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom), diese Änderung wird stark von der Dosis beeinflusst. Insgesamt 40 μM Licochalcon unterdrückt das Wachstum von Lungenkrebszellen um 45-80 Prozent nach 24 oder 48 Stunden Behandlung.Außerdem zeigt die Verbindung eine geringe Zytotoxizität gegenüber normalen menschlichenLungenepithelzellen.Um hervorzuheben, ob einer der Mechanismen der Hemmung des Lungenkrebszellwachstumsdurch LA die Zellzyklusblockade ist, wurden Zelllinien mit unterschiedlichen behandelt Konzentrationen der Verbindung für 16 Stunden, dann wurde der Zellzyklus durch Durchflusszytometrie analysiert.Die Ergebnisse zeigen, dass Chalcon je nach Dosis die G2/M-Phase auf A549- und H460-Zellenblockiert.Anschließend wurde die Rolle von LAin, die Apoptose induziert, unter Verwendungeines Annexins bewertet /Propidiumiodid-Kolorimetrie-Methode.Die Ergebnisse zeigen, dass es in der mit LA behandelten Gruppe eine Anhäufungvon apoptotischen Zellen gibt, die von der verwendeten Konzentration abhängt.Außerdem sind die Spiegel von Proteinen assoc Iated mit Apoptose wurden durch das Western-Blot-Verfahren untersucht. Die Konzentrationen von gespaltenem PARP und gespaltener Caspase 3 sind erhöht und antiapoptotische Prä-Caspase-3-Proteine, PARP, Bcl-xL und Bcl-2 sind 20 h nach der Chalcone-Behandlung erniedrigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die LA-induzierte Apoptose mit dem PARP/Bcl-2-Signalweg assoziiert ist[177]. Molekulare Modelle zeigten, dass LA in ATP-Bindungstaschen von EGFR angedockt war, einschließlich Exon 19-Deletionsmutation, L858R-Single-Site-Mutation, L858R/T790M-Doppelmutation und Wildtyp. Bei L858R/790M-Mutationen hat LA die Fähigkeit, mit Lys745 durch Kation-II-Wechselwirkung zu interagieren. Wasserstoffbrückenbindungen werden zwischen WT EGF und Licochalcon auf Met793, Lvs745 und Asp 855 gebildet. Die Deletion von Exon 19 hat die Fähigkeit, die Form der Tasche zu verändern, in der eine Wechselwirkung mit Licochalcon angenommen wird, wodurch Wasserstoffbrückenbindungen mit Met793, Thr790 und Glu762 gebildet werden . Daten, die durch In-silico-Analysen von LA gewonnen wurden, sind ein wichtiger Punkt für die Identifizierung neuer, selektiver EGFR-Inhibitoren auf verschiedene Arten von Mutationen [178].

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3.1.3. Licochalcon B

AntikrebsWirkungen von Licochalcon B (LB, Tabellen S1 und S2, Verbindung 3) wurden durch Analyse an verschiedenen Zelllinien gezeigt, einschließlich menschlicher Zellen von Blasenkrebs T24 und EJ, Mundkrebszellen HN22 und HSC4, MCF-7, A375 (eine humane Melanomzelllinie) und A431 (Plattenepithelkarzinom). Studien haben gezeigt, dass LB das Wachstum von Krebszellen beeinflusst, die Bildung von Metastasen hemmt, den Zellzyklus blockiert und Apoptose induziert[161]. Kang et al. untersuchten den molekularen Mechanismus, durch den LB Apoptose in menschlichen Melanomen und Zellen in Plattenepithelkarzinomen induziert. Es wurde gezeigt, dass Licochalcon die Apoptose von A375- und A431-Zellen sowohl über intrinsische als auch über extrinsische Wege induziert. Beim Testen der antiproliferativen Wirkung von Chalcon mit Trypanblau-Färbung wurde beobachtet, dass LB eine signifikante Abnahme der Zelllebensfähigkeit induziert, diese Abnahme ist mit der Konzentration korreliert. Nach der Zugabe von LB wurden signifikante Veränderungen der Zelleigenschaften beobachtet, einschließlich Zellkontraktion, Bruch von Zellmembranen und eine Zunahme des Prozentsatzes fragmentierter Kernzellen. Erhöhte Prozentsätze von Prä-G1--Phasenzellen und apoptotischen Zellen wurden ebenfalls festgestellt [38]. Eine andere Studie zeigte, dass LB den Zellzyklus in der G2/M-Phase im Fall von Krebszelllinien vom HepG2--Typ signifikant blockiert und im Fall von Blasen- und Brusttumorzellen die Verbindung die S-Phase blockiert [179]. Song et al. betonten die unterdrückende Wirkung von LB auf das Wachstum von Ösophaguskarzinom-Plattenepithelzellen vom JAK2--Typ. Docking-Studien wurden mit der Autodock Vina-Software durchgeführt, die zur Vorhersage des Bindungsmodus verwendet wurde. Die Struktur des JAK2-Rezeptors mit inhibitorischem Potential ist in der Protein Data Bank verfügbar (PDB-Eintrag 2B7A, Reste 840-1.132). IAK2 spielt eine wichtige Rolle als intrazellulärer Mediator der Zytokin-Signalgebung und ist ein Tyrosinkinase-Protein der JAK-Familie. ATP bindet stark an

Magnesiumionen in der katalytischen Domäne von Tyrosinkinasen. Im Docking-Parameter umfasst die Größe des untersuchten Raums die ATP-Bindungsstelle, die durch die Reste 855-863 und 822 gekennzeichnet ist, wobei ATP mit verschiedenen potenziellen JAK2-Inhibitoren berechnet wurde. In den getroffenen Vorhersagen wurde der LB-Ligand mit der Software Marvin Sketch erstellt. Nach dem Andocken wurden die drei besten möglichen Bindungsvarianten gesammelt, die ähnliche Affinitäten aufweisen. Die Schlussfolgerungen der Vorhersagen bezüglich der Wechselwirkung von LB mit der ATP-Bindungstasche bei JAK2 waren günstig [180,181].

3.1.4.Licochalcon C

Von Licochalcon C (LC, Tabellen S1 und S2, Verbindung 4) ist bekannt, dass es die Entzündungsreaktion auf Monozyten-Zelllinien verringert. Dies ist auf eine Verringerung der iNOS-Expression und die Wiederherstellung der antioxidativen Netzwerkaktivität von Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase zurückzuführen. Kwaket al. führte eine Studie durch, um die Beziehung zwischen ROS, c-Jun-NH2-terminaler Kinase (INK) und p38mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) zu beschreiben, und stellte die Auswirkungen von LC bei der Induktion von Apoptose auf KYSE 30- und KYSE450-Ösophaguskrebs-Zelllinien fest. Frühere Studien haben IC50-Werte für die LC-Behandlung (45 ug/ml) nach 24 h bestimmt, um die Proliferation von A549-, MCF-7- und T24-Zelllinien zu hemmen. Hemmungen von 40,47 und 68 Prozent wurden für drei Zelllinien erhalten. Kwaket al. erzielten eine dosis- und zeitabhängige In-vitro-Hemmung der Proliferation von Speiseröhrenkrebszellen. Von den fünf analysierten Zelltypen zeigten KYSE30 und KYSE450, die eine gemeinsame genetische Unterstützung haben, eine ähnliche Reaktion auf die LC-Behandlung. In einer Analyse des verankerungsunabhängigen Wachstums in Weichagar zeigen die Ergebnisse eine signifikante Verringerung der Fähigkeit von KYSE30- und KYSE450-Zellen, Kolonien zu bilden. Je nach Konzentration induzierten Chalkone in beiden Zelllinien Apoptose. Die Verbindung induzierte auch eine Aufwärtsregulierung von p24 und p27 (negative Übergangsregulatoren in der G1- und S-Phase des Zellzyklus) und regulierte das nachgeschaltete Cyclin D. LC erhöhte auch die ROS-Erzeugung in KYSE30- und KYSE450-Zellen. ROS aktivieren den Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und induzieren ihnZellapoptose. Darüber hinaus erhöhte die Verbindung das Niveau der JNK-, c-Jun- und p38-Phosphorylierung und aktivierte apoptotische Wege [182]. Ähnlich wie bei der Docking-Studie von Song et al. für LB[180] hoben Oh et al. Bindungswechselwirkungen zwischen LC und humanen JAK2-Zellen hervor. Die Andocksimulation wurde mit Autodock Vina durchgeführt. Um die Docking-Studie zu initiieren, wurde die Struktur des JAK2-Rezeptors, der durch ein Röntgenexperiment solvatisiert wurde, von der Protein Data Bank (PDB-Eintrag 2B7A) erhalten. Die Struktur des LC-Liganden wurde mit der Software Marvin Sketch modelliert und mit der Software Chimera optimiert. Die katalytische Stelle von JAK2 wurde mit einer Hinge-Region (Reste 929-935), einem DFGloop (Reste 994-996) und einem Ploop (Reste 858-865) korreliert. Die schleifenförmige Hinge-Region ist essentiell für die Erkennung von ATP und bildet Wasserstoffbrückenbindungen mit Substanzen. DFGloop enthält drei Aminosäuren (Asparaginsäure, Phenylalanin und Glycin) und ist mit der Bindung eines Metalls verbunden, das für die katalytische Phosphorylierung erforderlich ist. Ploop ist nützlich, um Wechselwirkungen mit Liganden zu stabilisieren und zu bilden. Wie man sieht, wurde die Vorhersage einer möglichen Bindung an drei funktionellen Stellen gemacht. Die Studie von Docking zeigte, dass LC mit der ATP-Bindungsstelle von JAK2 interagiert, und deutete darauf hin, dass JAK2 ein direktes Ziel davon ist. Chalcon unterdrückte auch die JAK2-Autophosphorylierung durch Bindung an die ATP-Tasche von p-JAK2 [183,184].

3.1.5. Licochalcon D

Licochalcon D (LD, Tabellen S1 und S2, Verbindung 5) ist ein aktives Flavonoid, das aus Glycyrrhiza inflata isoliert wurde. Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Fähigkeit von LD zur Hemmung der Zellproliferation durch zwei Ziele für Lungenkrebszellen (EGFR und MET) unter Verwendung sensitiver und Gefitinib-resistenter menschlicher Zellen zu bewerten. Um die direkte Bindung von Chalcon an EGFR und MET zu verstehen, wurden Gefitinib-sensitive Zelllinien (HCC827) und Gefitinib-resistente Zelllinien (HCC827GR) verwendet. Die Ergebnisse der Auswertungen zeigen, dass Flavonoid an zwei Rezeptoren bindet und die Aktivität der EGFR- und MET-Kinasen als kompetitiver Inhibitor von ATP unterdrückt. Im EGFR-Komplex hat Chalcon zwei Wasserstoffbrückenbindungen, die von Met793 als Hauptpunkt und seitlicher Ecke von Asp855 in der DFG-Schleife gebildet werden.4-Hydroxy-3-(3-Methylbut{{13} }enyl)phenylgruppe und 3,4-Dihydroxy-2-methoxyphenylgruppe sind auf der gleichen Ebene fixiert und zwischen den hydrophoben Resten Leu718, Val726 und Ala743 der P-Schleife und Leu 844 blockiert. Im Met-Komplex das Keto

Gruppe des Chalkons bildet eine Wasserstoffbrücke mit Met1160. Tyr1159 als Hauptpunkt und le1084, Vall092, Ala1108 und Lys1110 von Ploop wurden ähnlich mit einer Kappe abgedeckt. Luis wird auch stark durch hydrophobe Seitenketten des Hauptpunktes von Met1160 und Leu1140, Met1211 und Ala1221 der unteren ATP-Tasche unterstützt. Die EGFR-Bindungsposition ähnelt stark der MET-Bindungsposition, wodurch Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen gebildet werden. Chalcon ist in der Bindungsregion für die beiden Rezeptoren identisch lokalisiert. Die Stabilisierung des Komplexes kann durch hydrophobe Wechselwirkung erhöht werden. Die vorhergesagten Ergebnisse wurden mit experimentellen Daten verglichen, die zeigten, dass Flavonoid die beiden Rezeptoren kompetitiv hemmt [185].

3.1.6. Xanthohumol

Prenylchalkone haben aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt unterschiedliche biologische Eigenschaften, einschließlich entzündungshemmender, krebshemmender und antimutagener Aktivitäten [186]. Studien haben gezeigt, dass natürliche Chalkone mit Prenylgruppen das Potenzial haben, p53 zu stören. Zum Beispiel induziert die Behandlung von A549-Zellen mit Prenylchalcon-Xanthohumol (XN, Tabellen S1 und S2, Verbindung 6) den apoptotischen Zelltod und blockiert den Zellzyklus in der G1-Phase. Diese Aktivitäten beruhen auf der Hochregulierung von p53 und p21 aus dem Zellzyklus und der Herunterregulierung von Cyclin D1. Apoptose wird durch die Aktivierung von Caspase 3 induziert [187].

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy-6'methoxychalcone) ist das am häufigsten vorkommende prenylierte Flavonoid ({{7 }}.1-1 Prozent des Trockengewichts) von weiblichen Hopfenblütenständen (Humulus lupulus).[180] XN ist auch ein Bestandteil von Bier, einer wichtigen Nahrungsquelle für prenyliertesFlavonoide, wo es in Konzentrationen über 0,96 mg/L vorhanden ist. Aufgrund seiner einzigartigen biologischen Aktivitäten und seiner günstigen Auswirkungen auf die Gesundheit wurde Prenylchalcon kürzlich umfassend untersucht [188]. Die Verbindung hat therapeutische Sicherheit und verschiedene Bioaktivitäten, einschließlich krebshemmender, antidiabetischer, entzündungshemmender, antioxidativer und antibakterieller Eigenschaften. In den letzten Jahren hat eine zunehmende Anzahl von Studien ein breites Spektrum an Antikrebsaktivität von XN bei Lungenkrebs, hepatozellulärem Karzinom, Brustkrebs, Leukämie, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Glioblastomkrebs gezeigt. Die Exposition von Krebszellen gegenüber XN hemmt ihre Proliferation, Migration und Invasion und moduliert die Autophagie. Chalkone hat auch die Fähigkeit, Apoptose zu induzieren und den Zellzyklus zu blockieren [189-193]. Darüber hinaus induziert Chalcon die Apoptose in Abhängigkeit von und unabhängig von der Caspase-Aktivität und hemmt die Invasion von Krebszellen und die Angiogenese [194]. Seine entzündungshemmenden, antioxidativen und krebshemmenden Eigenschaften korrelieren mit der chemopräventiven Wirkung der Verbindung [195]. Prenylchalcon wird auch zu 8-Prenylnaringenin, dem stärksten bisher bekannten Phytoöstrogen, metabolisiert [196].

Akt (auch Proteinkinase B oder PKB genannt) ist eine spezifische Serin/Threonin-Proteinkinase und ein wichtiger Punkt in zellulären Signalwegen. Die Akt-Aktivität ist bei vielen Krebsarten verändert und an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Zellproliferation, Apoptose, Transkription, Migration und Invasion. Um die Fähigkeit von XN zur Bindung an Akt zu bestätigen, wurde eine In-Silico-Docking-Studie mit der Software Schrödinger Suite 2015 durchgeführt. Wassermoleküle wurden entfernt, und der pH-Wert für die betrachteten Wasserstoffatome betrug 7. Für die Docking-Studie wurde eine ATP-Bindungsstelle generiert. XN wurde mit dem LigPrep-Programm für das Andocken ohne Parameter vorbereitet. Anschließend wurden Docking-Studien von XN mit Aktl und Akt2 von fehlenden Parametern begleitet, wobei die Methode der zusätzlichen Präzision mit dem Glide-Programm verwendet wurde, um die besten strukturellen Darstellungen zu erhalten. Die Ergebnisse der Docking-Studie zeigen, dass XN Wasserstoffbrücken mit Ala230, Glu228, Glu234 und Lys158 von Akt1 und mit Glu236, Thr213 und Lvs181 von Akt2 bildet. Xenograft (PDX)-Modelle wurden für die Umsetzung von Grundlagenforschungsstudien in klinische Anwendungen identifiziert. Biologische und genetische Eigenschaften von Spenderpatienten werden durch PDX-Modelle zunehmend als erhalten angesehen, was der große Vorteil gegenüber zelllinienbasierten Modellen ist. PDX-Modelle wurden verwendet, um Biomarker zu analysieren und das Ansprechen auf die XN-Therapie in klinischen Studien vorherzusagen. Die chemopräventiven Wirkungen von Prenylchalcon wurden basierend auf den Akt-Spiegeln verglichen. Die Ergebnisse zeigen, dass Tumormodelle, die einen hohen Akt-Spiegel exprimieren, eine signifikante Abnahme des Tumorvolumens und -gewichts aufweisen, wenn sie mit XN behandelt werden [197]. Guoet al. untersuchten in vitro und in vivo die Wirkung von XN bei Magenkrebs und zeigten, dass Prenylchalcon Apoptose induziert, indem es Caspasen aktiviert, Bcl-2 reguliert und PI3K/Akt/mTOR-Kinase beeinflusst. XN hemmt konzentrationsabhängig die Lebensfähigkeit von Magenkrebszellen. Bei Zelllinien übt Flavonoid die beste Wirkung auf die Lebensfähigkeit von SGC-7901-Zellen aus und beeinflusst diesen Parameter bei GES-1-Zellen bei 6, 8 und 10 ug/ml Chalcon nicht. Bei der durchflusszytometrischen Analyse wurde beobachtet, dass Prenylchalone die Anzahl der apoptotischen Zellen bei Magenkrebs signifikant erhöht. Die Wirkung von XN auf pro- und anti-apoptotische Proteine ​​wurde durch Western-Blot-Analyse hervorgehoben. Die Bcl-2- und Bcl-XL-Proteinspiegel nahmen nach der Flavonoidverabreichung ab, diese Abnahme korreliert mit der verabreichten Konzentration. XN erhöhte auch die Bax- und Bid-Proteinspiegel, wobei die beste Aktivität für 10 uM/ml Chalcon beobachtet wurde. Darüber hinaus stiegen die Spiegel an gespaltener Caspase 3 und gespaltenem PARP-Protein in Gegenwart von Chalcon signifikant an. Aus diesen Gründen kann festgestellt werden, dass Flavonoide den Gehalt an pro- und anti-apoptotischen Proteinen günstig und signifikant beeinflussen. Insgesamt 10 uM/ml XN induzieren eine signifikante Apoptose von SGC-7901-Zellen. Insgesamt 8 und 6 uM/ml Chalcon induzieren Apoptose bei 34 ± 3 Prozent der Zellen bzw. 23 ± 2 Prozent der Zellen. Darüber hinaus modifiziert Flavonoid signifikant die Phosphorylierung von PI3K, Akt und mTOR, erhöht das Niveau von p-PTEM und senkt das Niveau von p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473) und m-Tor (Ser2448). Die resultierenden Daten zeigen, dass Prenylchalcon die Akt-, PTEN-, GSK-3- und mTOR-Spiegel nicht signifikant beeinflusst. Bestimmungen in SGC7901-Xenograft-Mäusen zeigten, dass die XN-Behandlung das Tumorvolumen in einer relativ konzentrationsabhängigen Weise verringerte. Um die Unterdrückung der PI3K/Akt-Signalgebung in vivo zu bestätigen, wurde die phosphorylierte Akt- und mTOR-Expression auf xenografischen Tumoren untersucht. Die pathologische Untersuchung von Hämatoxylin- und Eosinschnitten ergab signifikante morphologische Anomalien. XN reduziert jedoch die konzentrationsabhängigen Spiegel von phosphoryliertem Akt und mTOR. Die Behandlung mit Prenylchalcon verringerte signifikant die Zellproliferation und erhöhte die Apoptose von Tumorzellen im Vergleich zu Kontrollzellen [198].

XN hemmt bei Konzentrationen von mehr als 10 umol/l die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen in vitro. Bei Konzentrationen von weniger als 5 μmol/l hemmt Chalcon die NF-kB-abhängige angiogene Aktivität in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen. Bei dieser Konzentration wurde mit der WST-1-Methode keine Zytotoxizität auf Pankreaszellen beobachtet. Die Schlussfolgerung der Studie war jedoch, dass XN die durch Bauchspeicheldrüsenkrebs induzierte Angiogenese beeinflusst, indem es die Produktion von VEGF und IL-8 (ein Interleukin) herunterreguliert, was spezifisch ist und durch NF-kB-Inaktivierung vermittelt wird [194].To Um die Antikrebsaktivität von XN zu bewerten, wurden HepG2-Zelllinien einer MTT-Analyse unterzogen, um die Zellproliferation zu bestimmen. Prenylchalcon reduziert die Zellproliferation in Abhängigkeit von Konzentration und Zeit. Zhaoet al. beobachteten, dass die Exposition von Zelllinien gegenüber 200 μM XN für einen Tag weniger wirksam ist als die Behandlung mit 100-200 μM Chalcon für 2-3 Tage. Bei 50 uM Chalcon wurde nach 3 Tagen eine signifikante Hemmung der HepG2-Zellproliferation beobachtet. In derselben Studie wurde gezeigt, dass Prenylchalcon eine signifikante Erhöhung der Caspase-3-Aktivität bewirkt. Zusätzlich wurde durch Western-Blot-Analyse gezeigt, dass 100-150 μM XN die Expression von NF-kB-Protein auf Zelllinien signifikant hemmte. Durch diese Analyse wurde auch beobachtet, dass Prenylchalcon die Fähigkeit hat, die Expression von p53-Protein zu erhöhen, und 20 μM XN bestimmten eine Intensivierung der Bax-Signalgebung, die mit der Zeit korreliert [199]. Studien zum Sicherheitsprofil von XN zeigen, dass 1000 mg/kg der Verbindung die Funktion lebenswichtiger Organe und die Homöostase bei Mäusen nicht verändern. Prenylchalcon hat die Fähigkeit, die IL-2-Produktion in T-Zellen zu erhöhen, was seine Fähigkeit zeigt, eine The-vermittelte Immunantwort zu fördern. XN hemmt auch -12. die indirekt eine Differenzierung der Zellen im Immunsystem bewirkt, indem sie Transkriptionsmoleküle aktiviert. Zytotoxische T-Lymphozyten sind eine Art zellulärer Effektor, der für die zelluläre Immunität entscheidend ist, und spielen eine wichtige Rolle im Prozess der Antitumor-Immunologie. CD8 plus zytotoxische T-Lymphozyten existieren als CTL-P, ein inaktiver Zellvorläufer in vivo. Dieser Vorläufer wird durch Antigen in Gegenwart von Th1-Zytokinen aktiviert und entwickelt sich dann zu reifen zytotoxischen T-Lymphozyten. Es wurde ein signifikanter Anstieg von CD8 plus /CD25 plus gezeigt, gefolgt vom Übergang von Th2 zu Th1 im Tumormikroklima. Das CD8 plus /CD25*-Verhältnis von T-Zellen wird stark erhöht, wenn zytotoxische T-Lymphozyten durch CoCl2 auf 4T1-Zelllinien aktiviert werden. Die Funktion von Th1- und Th2-Zellen ist abhängig von der Sekretion verschiedener Zytokine. Um die Auswirkungen von XN auf Th1- und Th2-Zytokine zu untersuchen, haben Zhang et al. bestimmte Serumspiegel von Th1l- und Th2--assoziierten Zytokinen unter Verwendung von ELISA-Kits. Es wurde gezeigt, dass ein Prenyl-Derivat die Th1-Zytokin-Expression (einschließlich IL-2 und IFN-y) signifikant erhöht und die Th2-Zytokin-Spiegel (einschließlich IL-4 und IL-10) senkt. Diese Schlussfolgerung wird durch die Tatsache erklärt, dass Th1 und Th2 gegenseitige Inhibitoren sind. Zusätzlich wurde das Th1/Th2-Verhältnis durchflusszytometrisch bestimmt, was zeigte, dass es durch XN signifikant erhöht wird. Ähnliche Studien haben diesen Befund für verschiedene Tumore berichtet. Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Halses und des Kopfes haben niedrige Th1-Zytokinspiegel im Vergleich zu weniger schweren Patienten mit hohen Th2-Zytokinspiegeln. Die Kombinationstherapie erzeugt den Übergang von Th2- zu Th1-Zytokinen in der Tumorumgebung. Studienergebnisse weisen auf eine Störung des Th1/Th2-Zytokinverhältnisses hin, wobei diese Veränderung bei mehreren Tumorarten beobachtet wird, am häufigsten im Endstadium von Krebs. Um den möglichen Mechanismus von XN auf das Th1/'Th2-Zytokinverhältnis zu bestätigen, wurde die Expression von Schlüsselfaktoren im Weg der Th1- und Th2-Differenzierung bestimmt. Physiologisch werden Th0-Zellen proportional in Th1- und Th2-Zellen differenziert. Darüber hinaus spielt die Aktivierung der Transkriptionsmoleküle 4 und 6 eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Th0- zu Th1- und Th2-Zellen. T-Bet und GATA-3 spielen ebenfalls zwei entscheidende Rollen. CpG-ODN (Cytosin-Phosphorothioat-Guanin, das ein Oligodesoxynukleotid enthält), ein starkes Th1-Adjuvans, verringert die GATA-3-Expression und die Aktivierung des Transkriptionsmoleküls 6 durch Aktivierung von T-bet und der Transkriptionsmoleküle 1 und 4 in Lungenkrebsmodellen. XN erhöht die T-bet-Expression und verringert die GATA-3-Expression. Die Aktivierung des Transkriptionsmoleküls 4 wird in Anwesenheit von XN erhöht, beeinflusst jedoch nicht die Aktivierung des Transkriptionsmoleküls 6. Aus diesem Grund kann festgestellt werden, dass die Aktivierung des Transkriptionsmoleküls 4 eine positive Rolle bei der Regulierung des Th1/Th2-Zytokins spielt Verhältnis von XN [200].

Der Notch-Signalweg spielt eine bedeutende Rolle bei Brustkrebs, der ein therapeutisches Ziel für seine Behandlung darstellt. Es ist an der Initiierung und dem Fortschreiten von Brustkrebs beteiligt, wobei die abweichende Aktivität dieses Signalwegs mit dieser Pathologie in Verbindung gebracht wird. Die Hemmung des Notch-Signalwegs durch Gamma-Sekretase-Inhibitoren und durch Anti-Delta-ähnlichen monoklonalen Antikörper 4 ist günstig für die Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie und soliden Tumoren. Zu den Mechanismen dieser Mittel gehören Blockierung des Zellzyklus oder Apoptose und Störung der Angiogenese. Sunet al. untersuchten das therapeutische Potenzial von XN bei Brustkrebszelllinien und hoben seine Fähigkeit hervor, die Zellproliferation zu hemmen, den Zellzyklus zu blockieren und in vitro Apoptose zu induzieren. Eine Verringerung des Tumorwachstums in vivo wurde ebenfalls festgestellt. Darüber hinaus wurde die Möglichkeit von Prenylchalcon untersucht, das Wachstum menschlicher Brustkrebszellen über den Notch-Signalweg zu hemmen. Um zu bestimmen, ob XN auf den Notch-Signalweg abzielt, wurde eine funktionalisierte Notch-1-Methode unter Verwendung eines Gamma-Sekretase-Inhibitors (DAPT) als Kontrolle verwendet. Ziel der Studie war es, die Möglichkeit zu bewerten, dass Prenylchalcon die Bindungsaktivität von Notch1 an das CBF1-Transgen reduziert. Es wurde gezeigt, dass XN die Proliferation hemmt und Apoptose induziert, indem es den Notch-1-Weg hemmt. Zusätzlich wurde durch die MTT-Methode und Lichtmikroskopie gezeigt, dass Prenylchalcon die Zellproliferation auf Brustkrebs-Zelllinien hemmt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Inhibitoren des Notch-Signalwegs auch Inhibitoren der EGFR-Expression sind, einem weiteren belastenden Element bei Brustkrebs. Darüber hinaus wirkt XN auf Proteine, die mit Tumormetastasen assoziiert sind, und hemmt die Zellmigration, indem es die Expression dieser Proteine ​​erhöht. Eine Studie hob die Blockade des Zellzyklus in der G0/G1-Phase und die Induktion der Apoptose für MCF-7- und MDA-MB-231-Zellen durch XN hervor [201].

3.1.7.Panduretin A

AntikrebsDie Aktivität von Pandurat A (PA, Tabellen S1 und S2, Verbindung 7), einem aus Boesenbergia-Pandurat isolierten Cyclohexanylchalcon, wurde untersucht. Die Pflanze enthält Prenylchalcone und andere Flavonoide als wichtige bioaktive Moleküle, von denen in der Literatur beschrieben wird, dass sie bevorzugte zytotoxische Eigenschaften gegenüber der menschlichen Pankreaszelllinie PANC-1 haben. [202,203] PA ist bei Melanomen, Kolonadenokarzinomen und Prostatakrebs aktiv. Proteomanalysen zeigen, dass PA eine Zytotoxizität auf Melanomzellen aufweist, die von der Denaturierung des mitochondrialen oxidativen Phosphorylierungsprozesses abhängt, wobei die Aktivität des Sekretionswegs und die Apoptose durch oxidative Prozesse induziert werden. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass oxidativer Stress das Ergebnis der Stimulierung der Autophagie als sekundäre Reaktion auf erhöhte ROS sein kann [204]. Die Literatur weist darauf hin, dass eine Konzentration von 9 ug/ml PA das Wachstum von MCF-7-Zellen und HT-29-Zellen (einer menschlichen Dickdarmkrebs-Zelllinie) vollständig hemmt[205]. Das Chalkone hat krebshemmende Eigenschaften auf verschiedene Zelltypen, einschließlich Melanom, Dickdarm-Adenokarzinom und Prostatakrebs [204]. Liuet al. betonten die zytotoxische Wirkung des Chalcons auf MCF-7-, T47D- (menschlicher Brustkrebs) und MCF-10A-Zelllinien (Nicht-Tumor-Brustzellen). Die IC50-Werte von PA auf MCF-7-Zellen betrugen 15 uM bei 24 h und 11,5 μM bei 48 h. Im Fall von T47D-Zellen betrug die IC50 17,5 μM bei 24 h und 14,5 μM bei 48 h. PA beeinflusst die Proliferation von MCF-10A-Zellen nicht. Um Mechanismen zu identifizieren, durch die das Chalcon eine Zellzyklusblockade in MCF-7-Zellen in der GO/G1-Phase induziert, wurde eine Western-Blot-Analyse verwendet, die darauf abzielte, die Modulation regulatorischer Proteine ​​im Zellzyklus zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass die PA-Behandlung eine Abnahme der Cyclin D1- und CDK4-Expression induziert und die p21Cip1- und p27-Expression erhöht, was die Blockade in der G0/Gl-Phase erklärt. Isoliertes PA aus Kaempferia pandurate induziert eine Blockade des Zellzyklus in androgenunabhängigen PC-3-Zellen (Prostata-Adenokarzinom) und in menschlichen DU145-Zellen (einer menschlichen Prostatakrebs-Zelllinie). Die internukleosomale DNA-Fragmentierung ist ein Marker für Apoptose. Da DNA-Fragmente mit niedrigem Molekulargewicht durch Färben von Zellen in wässrigen Lösungen extrahiert werden, können apoptotische Zellen durch Frequenzhistogramme des DNA-Gehalts in Form von Zellen mit fraktioniertem DNA-Gehalt identifiziert werden. Eine MCF-7-Zellpopulation der Sub-G1-Phase wurde analysiert. Der G1-Phasengehalt der Zellen betrug 1,17 ± 0,11 und in mit PA (10, 15 und 20 μM) behandelten Zellen 1,84 ± 0,18, 2,62 ± 0,21 bzw. 4,52 ± 0,28. Die Zunahme der Chalconbehandlung war auf die Intensivierung der DNA-Fragmentierung auf MCF-7-Linien zurückzuführen, eine Tatsache, die durch die Zellpopulation der Sub-G1-Phase bestätigt wurde [206].

Unter den Schlüsselproteinen für die Invasion und Metastasierung von Krebszellen ist die Induktion Matrix-Metalloproteinasen. Sie bauen Bestandteile der extrazellulären Matrix ab und erleichtern die Invasion und Migration von Zellen. Darüber hinaus kann eine Überexpression von Metalloproteinasen einen epithelial-mesenchymalen Übergang induzieren. PA unterdrückt die Sekretion und Aktivierung von Metalloproteinase 2, was zu einer Hemmung der Endothelzellmigration, -invasion und -morphogenese auf Human-Nabelvenen-Endothelzellen (HUVEC) führt. Darüber hinaus reichen subtoxische Dosen von Chalkone aus, um die Metalloproteinase 2 in Lungenkrebszellen herunterzuregulieren [207].

3.1.8. Kardamomin

Kardamom (CD, Tabellen S1 und S2, Verbindung 8), ein Chalkone aus Campomanesia adamantium (Myrtaceae), erhöht die DNA-Fragmentierung und verringert die NF-kB-Aktivität in PC-3-Zellen. Diese Ergebnisse weisen auf das therapeutische Potenzial von Chalcon bei der Behandlung von Prostatakrebs hin [20]. CD gilt als eine der aktivsten Antitumorverbindungen, an der die Aktivierung des Epstein-Barr-Virus beteiligt ist [208]. Antikrebswirkungen von CD sind mit Induktion von Apoptose, Hemmung von Zellproliferation und -migration und einem Einfluss auf den Zellzyklus korreliert. Das Chalkone hat auch die Fähigkeit, die Resistenz von Krebszellen gegen eine Therapie zu verringern. In Kombination mit 5-Fluorouracil oder Cis-Platin werden erhöhte Antitumoraktivitäten erzielt. Zum Beispiel hat das CD die Fähigkeit, die Chemotherapieresistenz von Dickdarmkrebszellen signifikant zu hemmen, Apoptose zu induzieren, Caspasen 3 und 9 zu aktivieren, die Bax-Proteinexpression zu erleichtern, c-myc signifikant zu hemmen und spezifisches 50 und NF-kB zu tragen [209 ]. Hou et al. untersuchten das therapeutische Potenzial und die molekularen Mechanismen von CD auf 5-Fluorouracil-resistente Magenkrebszellen. Die Empfindlichkeit von BGC-823/5-Fluorouracil gegenüber 5-Fluorouracil wurde bestätigt, indem die Apoptose gesteigert und der Zellzyklus in Gegenwart von CD blockiert wurde. Das Chalcon erhöht die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber 5-Fluorouracil durch Unterdrückung des Wnt/-Catenin-Signalwegs (der eine bedeutende Rolle bei der Tumorentstehung spielt), und aktivierte Mutationen in Wnt/-Catenin-Genen werden mit einer Resistenz gegen eine Krebstherapie in Verbindung gebracht . Es hemmt die Expression von P-Glykoprotein, -Catenin und TCF-4. Darüber hinaus blockiert CD spezifisch die Bildung des -catenin/TCF-4-Komplexes, wodurch eine anormale Wnt/-catenin-Signalübertragung verursacht wird [210]. Schlafzimmer u. untersuchten die antiproliferativen und apoptotischen Wirkungen von CD auf HepG2-Zellen. Die hemmende Wirkung von

das Chalcon auf die HepG2-Zellproliferation war nach 72 h signifikant, wobei die Zytotoxizität ähnlich der von 5- Fluorouracil war. Für andere als Standard verwendete Chemotherapeutika (z. B. Sorafenib) wurden deutlich niedrigere Werte ermittelt. Darüber hinaus ist die zytotoxische Wirkung der Verbindung selektiv auf Tumorzellen und beeinflusst normale Zellen nicht negativ, was ein Vorteil von CD im Vergleich zu 5- Fluorouracil ist. Die Akkumulation von CD in der G1-Phase des Zellzyklus wurde nach 72 h beobachtet und weist auf eine Hemmung des HepG2-Zellwachstums durch Verhinderung der Zellteilung hin [211].

Vergleichende Docking-Studien von CD und 5-Fluorouracil und seine Wechselwirkung mit BaxBH3 zeigen, dass 5-Fluorouracil eine höhere Bindungsenergie als ein CD hat. Das Chalcon bildet drei Wasserstoffbrückenbindungen (Phe30, Val50 und Gln52). Die Wechselwirkung zwischen CD und Bcl wird durch drei Wasserstoffbrückenbindungen (Asp15, Gln18 und Ser28) und im Fall von 5-Fluorouracil durch vier Bindungen erreicht. Außerdem ist bei dieser Wechselwirkung die Bindungsenergie von CD niedriger als im Fall von 5-Fluorouracil. Dies kann auf aromatische Reste in der Struktur des Chalkons zurückgeführt werden, die an II-Bindungen beteiligt sind, die die Fähigkeit haben, die aktive Tasche zu stabilisieren und eine Verringerung der Bindungsenergie zu bewirken. Ergebnisse von In-silico-Studien zeigen, dass 5-Fluorouracil höhere Bindungsenergien als Caspase 3 im Vergleich zu CD aufweist. CD zeigt zwei Wasserstoffbrückenbindungen in der Wechselwirkung mit Caspase 3 (Cys163 und Arg64). Der Chalkone hat auch II-II-Bindungen mit TYR204. Die freie Bindungsenergie von 5-Fluorouracil ist der von CD überlegen, was durch die Stabilisierung der aktiven Tasche durch zwei aromatische Reste in der Struktur des Chalcons erklärt wird [212].

3.1.9. Lonchocarpin

Lonchocarpin (Tabellen S1 und S2, Verbindung 9) ist ein natürlicher Chalcon, der aus Lonchiocarpus sericeus extrahiert wird. Zytotoxische Wirkungen dieses Chalcons wurden auf Neuroblastom- und Leukämie-Zelllinien beschrieben. Es ist bekannt, dass 24 h nach der Behandlung mit 50 &mgr;M Lonchocarpin bei SK-N-SH-Neuroblastomlinien eine Induktion der AMPK-Phosphorylierung stattfindet, die die Glucoseabsorption erhöht und die Proteinsynthese hemmt. Das Chalkone hat auch die Fähigkeit, die Zelllebensfähigkeit zu verringern. Bei den Darmkrebszelllinien HCT116, SW480 und DLD reduziert Lonchocarpin die Zelllebensfähigkeit um 20 μM. Studien zeigen, dass Lonchocarpin die Fähigkeit hat, H292-Lungenkrebszellen in vitro durch den Caspase-3--induzierten Zelltod zu hemmen, der der Apoptose vorausgeht. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Lonchocarpin die Wnt/-catenin-Signalgebung in vivo in embryonalen Modellen von Xenopus laevis hemmt. Die Injektion des Chalkones in ein co-injiziertes Wnt8--spezifisches Rezeptormodell (SO1234) führte zu einer 82-prozentigen Unterdrückung der Wnt/-catenin-Signalrezeptor-Genaktivierung [213].

In einer Studie von Chen et al. weisen die Ergebnisse der 3D-QSAR-Analyse auf ein hydrophobes C-4, C-5, C-11, C-1/ und C hin -2-Wechselwirkung in Lonchocarpin. Diese Wechselwirkung erhöht die zytotoxische Kapazität dieser Verbindung und hat im Modell einen Beitrag von 23 Prozent. Docking-Studien für Lonchocarpin ergaben die gleichen Ergebnisse wie das hydrophobe 3D-QSAR-Modell, mit der hydrophoben Oberfläche in C-4, C-5, C-11, C-1' und C-2'-Regionen von Loncocarpin, die mit dem Bcl-2-Komplex wechselwirken. Die hydrophobe Schleife des Bcl-2-Proteins bildet mit dem BaxBH3-Peptid einen Komplex, der durch synthetische Navitoclax- oder Lonchocarpin-Verbindungen unterbrochen werden kann. Dies zeigt, dass die hydrophobe Schleife von Mitgliedern der Bcl-2-Familie ein Ziel für die Loncocarpin-induzierte Apoptose auf H292-Zellen und damit für die Aktivierung von Caspase 3 ist [214].

Andere natürliche Chalkone mit Antikrebseigenschaften sind Butein (Tabellen S1 und S2, Verbindung 10), Isoliquiritigenin (Tabellen S1 und S2, Verbindung 11), Flavokawain (Tabellen S1 und S2, Verbindung 12) und Isobavachalcone (Tabellen S1 und S2, Verbindung 13). [155].

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