Teil 2: Auswirkungen von Isorhamnetin auf Diabetes und die damit verbundenen Komplikationen: Ein Überblick über In-vitro- und In-vivo-Studien und eine Post-hoc-Transkriptomanalyse des beteiligten molekularen Signalwegs

Für mehr Information. Kontakttina.xiang@wecistanche.com

3. Allgemeiner Überblick über die biologischen Aktivitäten von Isorhamnetin

Oxidativer Stress ist ein endogener und exogener Prozess, der beim Altern eine Rolle spielt. Oxidativer Stress entsteht durch Dysregulation in derAntioxidansAbwehrkräfte, die aus der unausgewogenen Produktion von ROS und Stickstoffspezies resultieren [59]. Mehrere Forscher haben gezeigt, dass eine langfristige Exposition gegenüber freien Radikalen zur Entwicklung chronischer Krankheiten wie Krebs beiträgt [60].Diabetes[61], kardiovaskuläre Probleme [62] und neurodegenerative Erkrankungen [63]. Daher kann die Untersuchung der biologischen Aktivitäten von Isorhamnetin begonnen werden, indem die Beteiligung dieses Moleküls am Antioxidansphänomen untersucht wird. Isorhamnetin gehört zur Klasse der Flavonole, die für ihr antioxidatives Potenzial bekannt sind[64,65]. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass dies der Fall istFlavonolhat eine bemerkenswerte antioxidative Aktivität, fängt DPPH-Radikale und ABTS-Radikale ab und kann die Lipidperoxidation hemmen [66-68]. Wu et al. zeigten, dass Isorhamnetin und Isorhamnetin-3-glucuronid die Zellproliferation des menschlichen Brustkrebses MCF-7 hemmen konnten [69]. Wei et al. bewiesen, dass Isorhamnetin die Proliferation einer Gebärmutterhalskrebs-Zelllinie HeLa hemmt [70]. Der Mechanismus der antiproliferativen Wirkung von Isorhamnetin stand durch die Aktivierung des ATM-Chk2-Signalwegs in engem Zusammenhang mit dem Stillstand des Zellzyklus im G2/M-Stadium. Li und Kollegen entdeckten, dass Isorhamnetin auch das Wachstum der Gefitinib-resistenten PC9-Zellen (PC9-IR) hemmen kann, indem es die BCL-2-Genexpression und die PCNA-Proteinexpression herunterreguliert, die DNA-Synthese hemmt und P53, BAX hochreguliert, und CASP3-Genexpression [22]. Daneben haben Aonuma et al. [71]zeigten, dass Isorhamnetin die durch Angiotensin IⅡ induzierte Hypertrophie und Fibrose im Herzgewebe wirksam unterdrücken könnte, indem es die Wege des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF-) reguliert. Darüber hinaus könnte es durch die Regulierung des Renin-Angiotensin-Systems geschätzte Eigenschaften hinsichtlich möglicher klinischer Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. Isorhamnetin übte bei Mäusen eine neuroprotektive Wirkung gegen ischämische Verletzungen aus, indem es das Infarktvolumen und die Casp3-Aktivität (ein Biomarker für Apoptose) reduzierte und die Wiedererlangung neurologischer Funktionen verbesserte. Ebenso zeigten die mit diesem Flavonol behandelten Mäuse ein verringertes Hirnödem, eine verbesserte Funktion der Blut-Hirn-Schranke und eine hochregulierte Genexpression von Tight-Junction-Proteinen, einschließlich Ocln, Zo{-1 und Clin-5 [72]. Isholaet al. berichteten, dass Isorhamnetin das Scopolamin-induzierte räumliche und nicht-räumliche Lernen und Gedächtnisstörungen in vivo verbessert [73]. Ebenso könnte es die Malondialdehyd(MDA)- und Nitritproduktion reduzieren, indem es den Glutathion(GSH)-Spiegel, die SOD- und CAT-Aktivitäten im präfrontalen Cortex und Hippocampus erhöht. DasAntiphlogistikumWirkung von Isorhamnetin und verwandte Mechanismen wurden umfassend untersucht [21]. Yanget al. [32] zeigten, dass Isorhamnetin durch Hemmung der Cox-2-Expression in männlichen BALB/c-Mäusen eine LPS-induzierte akute Lungenschädigung lindern konnte [74]. In ähnlicher Weise zeigte die In-vivo-Studie von Dou et al.[75] zeigten, dass es Darmerkrankungen lindern kann, indem es PXR aktiviert und die Hochregulierung des PXR-vermittelten Metabolismus von Probiotika und die Herunterregulierung der Signaltransduktion des Kernfaktors Kappa B (NF-kB) fördert [75].

Darüber hinaus wurde berichtet, dass Isorhamnetin Lungentuberkulose vorbeugt [76]. Darüber hinaus kann es akute Nierenschäden lindern, indem es die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs hemmt [31]. Darüber hinaus zeigt Isorhamnetin antithrombotische [77], blutdrucksenkende [78], entzündungshemmende [26], anti-Osteoporose [79], gerinnungshemmende Wirkung [80], hepatoprotektive [81] und anti-Hypoxie-Effekte [82]. Es wurde auch gezeigt, dass Isorhamnetin die angeborene Immunität stärken könnte [83]. Wir haben jedoch nicht viele Veröffentlichungen gefunden, die die antimikrobiellen und antiviralen Aktivitäten von Isorhamnetin bestätigen. Dennoch berichten einige Studien über bakterizide Wirkungen von Pflanzenextrakten, die Isorhamnetin oder seine Derivate enthalten [84-86]. Antivirale Aktivitäten von Isorhamnetin wurden gegen Influenza [87l, SARS-CoV-2-Spike [24] und Herpes simplex[88] beobachtet (siehe Zusammenfassung in Abbildung 3). Zusammenfassend ist dieses interessante Molekül eine immense Quelle biologischer Aktivitäten. Mehr als das, was wir erwähnt haben, ist es mit einer entscheidenden antidiabetischen Aktivität ausgestattet, die wir im nächsten Abschnitt dieser Übersicht untersuchen.

Klicken Sie hier, um mehr Produkte zu erfahren

4. Antidiabetische Wirkung von Isorhamnetin

Es wurde berichtet, dass Isorhamnetin gemeinsame metabolische Komplikationen bei Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) lindert, aber bis heute ist es eher auf T2DM ausgerichtet. Zum Beispiel zeigten Matboli et al., dass Isorhamnetin in drei verschiedenen Dosierungen (10, 20, 40 mg/kg für 3 Wochen) eine antidiabetische Wirkung besaß, indem es den Insulinweg auf mikroskopischer, molekularer und Proteinebene im Streptozotocin regulierte /Fettreiche Diät-induzierte T2DM-Rattenmodelle [89]. Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass Isorhamnetin als alternative und/oder potenziell ergänzende Behandlung bei T2DM durch Modulation der mit dem Insulinresistenz-Signalweg verbundenen Genexpression eingesetzt werden könnte. In Bezug auf T1DM ist die Wirkung von Isorhamnetin jedoch noch nicht gut mit In-vitro- und In-vivo-Modellen untersucht.

4.1.Allgemeiner Überblick über Diabetes und seinen Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom

Das metabolische Syndrom ist eine Konstellation kardiometabolischer Risikofaktoren, die erstmals vor 90 Jahren beschrieben wurde [90]. 1988 tauchte der Begriff des Syndroms X auf [91]. Es umfasst abdominale Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Glukoseintoleranz (oder Hyperglykämie), Bluthochdruck und Dyslipidämie. Die Kombination dieser Risikofaktoren ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von T2DM und kardiovaskulären Erkrankungen verbunden. Diabetes mellitus (DM) ist eine weit verbreitete Stoffwechselerkrankung, die durch abnorm erhöhte Blutglukosespiegel gekennzeichnet ist. Es wird in Typ 1 (T1DM) und Typ 2 (T2DM) eingeteilt. Die erste Kategorie von Diabetes (T1DM) ist typischerweise mit einem Versagen der Insulinproduktion verbunden, das aus der Zerstörung von Bauchspeicheldrüsenzellen durch T-Zell-vermittelte Autoimmunität resultiert. T2DM ist jedoch spezifischer für Insulinresistenz und -funktion [92]. Die Ursachen des metabolischen Syndroms sind im Allgemeinen kaum bekannt, beinhalten jedoch genetische Faktoren, die mit der Umwelt zusammenhängen. Unter den genetischen Faktoren kann man diejenigen nennen, die die Korpulenz, die Verteilung der Fettmasse, die Hyperinsulinämie und verschiedene Stoffwechselvorgänge (Lipoproteine) bestimmen93. Die konstitutiven Elemente dieser Faktoren entstammen eher der multivalenten Logik. Besser bekannt sind vor allem die Umweltfaktoren, die sitzende Lebensweise, Rauchen, überschüssige Kalorien in Form von Lipiden und zugesetztem Zucker. Viele andere Faktoren wurden kürzlich entdeckt, wie das Vorhandensein von Entzündungszellen im Fettgewebe und Veränderungen in der Sekretion von Adipokinen [93]. Angesichts der schwerwiegenden Folgen dieser Krankheit für die Gesundheit, einschließlich diabetischer Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und diabetischem Fußgeschwür, ist es daher notwendig, eine angemessene und sichere Behandlung zu finden [92].

4.2. Wirkung von Isorhamnetin auf assoziierte Stoffwechselwege

Mehrere In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten, dass Isorhamnetin den Kohlenhydratstoffwechsel modulieren und durch Einbeziehung verschiedener Mechanismen antidiabetische Aktivitäten zeigen könnte. Forscher haben vorgeschlagen, dass Isorhamnetin den Kohlenhydratstoffwechsel in den Stadien der Verdauung und Darmabsorption fördert [94], die Glukoseaufnahme durch Leber und Muskeln verbessert [19,95], die Pankreaszellen schützt und die Beeinträchtigung der Insulinsekretion lindert [96]. Darüber hinaus reguliert Isorhamnetin die Differenzierung, das Wachstum und die Reifung des Fettgewebes [29]. Auf antidiabetisches Potenzial haben Forscher aus verschiedenen Heilpflanzen isoliertes Isorhamnetin untersucht. In Tabelle 1 haben wir die pflanzlichen Quellen und Extraktionsverfahren von Isorhamnetin aufgelistet, das verschiedene intrazelluläre Signalwege reguliert, die mit Diabetes in Verbindung stehen. Im weiteren Verlauf dieses Übersichtsartikels werden wir versuchen, den Einfluss dieses Moleküls und seines metabolischen Vorläufers (Quercetin)[97] auf die Diabetes-assoziierten Mechanismen zu erklären.

4.2.1. Wirkung von Isorhamnetin auf Glukosetransporter

Glukosetransporter (GLUT) sind eine große Gruppe von Membranproteinen, die Glukose von Epithelzellen zu Blut und von Blut zu Zellen transportieren, indem sie die Darmbarriere in Gradientenrichtung durch passiven Transport passieren. Einige von ihnen sind insulinabhängig, insbesondere GLUT4. Es ist ein wichtiger insulinregulierter Glukosetransporter und Koordinator der Insulinwirkung im Fettgewebe. Tatsächlich ist allgemein bekannt, dass Insulin, das die Glukoseaufnahme fördert, auch die Rekrutierung von GLUT4 zur Zellmembran von insulinempfindlichem Gewebe stimuliert. In einer Studie, die den antidiabetischen Eigenschaften von zugrunde liegtQuercetinund Isorhamnetin bewiesen die Autoren, dass physiologische Konzentrationen von Isorhamnetin die GLUT4-Translokation zur Plasmamembran in L6-Myotuben durch verschiedene Mechanismen förderten, ohne die GLUT4-Expression zu verändern [95]. Tatsächlich könnte Isorhamnetin den JAK-STAT-Signalweg bei 1 nM und 10 nM aktivieren, was eine Induktion der Glukosetransporter-Translokation ermöglicht. JAK-STAT ist ein Signaltransduktionssystem, das aus einem Transmembranrezeptor besteht, der an ein Januskinase (JAK)-Enzym und ein Protein vom STAT-Typ gekoppelt ist. Wenn ein Ligand an den Rezeptor bindet, ändert er seine Konformation und aktiviert das Enzym JAK, das das STAT-Protein phosphoryliert, eine Transduktionskaskade induziert und die Transkription spezifischer Gene aktiviert [100]. In einer In-Silico-Studie zeigte Selvaraj [101], dass bestimmte Flavonoide, einschließlich Isorhamnetin, durch H-Brücken-Wechselwirkung stark mit dem aktiven Zentrum des GLUT4-Proteins interagieren können. Dieser Befund lässt uns nach dem Einfluss dieses Moleküls auf Glukosetransporter, insbesondere GLUT 4, suchen. Im Vergleich dazu stimuliert Quercetin den insulin- und AMPK-abhängigen Signalweg in denselben L6-Zellen. Tatsächlich haben Eid et al. haben gezeigt, dass eine 18-stündige Behandlung von kultivierten Ratten-L6-Skelettmuskelzellen mit einer Dosis von 50 μM Quercetin AMPK stimulieren und die GULT4-Translokation erhöhen könnte [102]. Ebenso zeigte Quercetin unterschiedliche Wirkungen auf die insulinvermittelte GLUT4-Translokation in Adipozyten unter basalen und insulinresistenten Bedingungen im Zusammenhang mit seiner Regulierung der AMPK-Aktivität[103]. Darüber hinaus haben Eid et al. bestätigten, dass Quercetin-Aglykon, extrahiert aus den Beeren von Vaccinium Viti, die Glukoseaufnahme in die Muskelzellen verbessern könnte [98]. Die geführte Fraktionierung von Beerenextrakt basierend auf der Glukoseaufnahme in Muskelzellen zeigte, dass Quercetin-3-O-Glykoside die Hauptwirkstoffe waren. Bei 50 μM steigerten diese Verbindungen die basale Glukoseaufnahme um bis zu 59 Prozent nach einer 18-stündigen Behandlung, eine Wirkung, die deutlich größer ist als die von 100 nM Insulin.

4.2.2. Wirkung von Isorhamnetin auf Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs)

PPARs gehören zur Klasse-II-Familie der nukleären Transkriptionsrezeptorfaktoren mit einer wichtigen Wirkung bei der Regulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels[104]. Sie werden in verschiedenen Zelltypen exprimiert: Pankreaszellen, Leberzellen und Fettzellen, wodurch sie ein breites Spektrum biologischer Prozesse durch die Modulation verwandter Genexpressionen steuern [105]. In Säugerzellen sind drei Isoformen vorhanden – PPAR , PPAR /δ und PPARy, die Gene regulieren, die am Glukose- und Lipidtransport, der Synthese und der Fettsäureoxidation beteiligt sind[106,107]. Viele klinische Studien zielen auf PPARs für Stoffwechselstörungen und Diabetesbehandlungen ab. Thiazolidindione (TZDs: Pioglitazon und Rosiglitazon) sind eine Klasse von oralen Antidiabetika, die hohe Blutzuckerspiegel senken und das Lipidprofil von T2DM-Patienten verbessern. Eine Vielzahl von Hypothesen legt nahe, dass die antidiabetische Wirkung von TZDs über PPARy ausgeübt wird. Fibrate, die auf PPARo abzielen, wurden auch zur Behandlung von Hyperlipidämie und Diabetes eingesetzt. Es wurde berichtet, dass Isorhamnetin ähnliche Wirkungen wie die genannten Medikamente ausübt, hauptsächlich als PPARs-Antagonisten oder -Agonisten [28], was metabolische Komplikationen lindert, die durch eine fettreiche Ernährung oder einen Leptinmangel verursacht werden [33]. Präadipozyten-Zelllinienmodell 3T3-L1-Zellen werden häufig in der Fettleibigkeits- und Diabetesforschung eingesetzt [108,109]. Fettleibigkeits-induzierter Diabetes ist durch Hypertrophie und Hyperplasie von Adipozyten gekennzeichnet. Die Vorbehandlung von 3T3-L1-Zellen mit unterschiedlichen Isorhamnetin-Dosen könnte die Adipozytendifferenzierung hemmen, indem die Triglycerid (TG)-Akkumulation und die Glycerol-3-phosphatdehydrogenase (GPDH)-Aktivität verringert werden[29]. Auf molekularer Ebene könnte Isorhamnetin auch die mRNA-Expression der wichtigsten Adipozytenmarker regulieren, hauptsächlich der Transkriptionsfaktoren PPARy und CCAAT/enhancer-binding protein- (C/EBPa), den wichtigsten kooperierenden Regulatoren der Adipogenese und Zelldifferenzierung [29 ,30]. Diese Ergebnisse stimmten auch mit Studien überein, die zeigten, dass Nitraria retusa isorhamnetinreicher Extrakt die Fettansammlung in 3T3-L1-Adipozyten dosisabhängig reduzieren könnte [18]. Das Einzelmolekül Isorhamnetin könnte auch die Differenzierungsrate von 3T3-L1-Zellen signifikant hemmen, was zu einer Verringerung des Lipidtröpfchengehalts durch Verringerung der Zellgröße und -zahl führt. Darüber hinaus könnte die orale Verabreichung des Nitraria-Retusa-Extrakts die Zielgene LPL und FAS von PPAR und lipogenen Enzymen regulieren [17]. Wichtig ist, dass eine kürzlich durchgeführte Studie gezeigt hat, dass Isorhamnetin die Fettmenge im tierischen Körper über einen PPAR-abhängigen Weg signifikant reduzieren kann [27].

4.2.3. Wirkung von Isorhamnetin auf hepatische Enzyme

Die Leber ist ein Organ, das eine Schlüsselrolle bei der Kohlenhydrathomöostase spielt [110]. Abgesehen von den mikro- und makrovaskulären Komplikationen von Diabetes weist der T2DM-Patient sicherere hepatische Komplikationen auf, in erster Linie hepatische Steatose. Bei T2DM ist das Risiko des Fortschreitens zu Fibrose und Leberentzündung größer [111], wodurch eine bestimmte Anzahl von Diabetikern erheblichen klinischen Folgen ausgesetzt ist, insbesondere bei Hepatokarzinom [112]. Parallel dazu wurden Leberkomplikationen bei Diabetikern mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Verbindung gebracht, was praktische Konsequenzen im Hinblick auf die Optimierung der kardiovaskulären Prävention haben könnte [113]. Wir konzentrieren uns auf die wichtigsten Leberkomplikationen im Zusammenhang mit Diabetes: Fettlebererkrankungen, hepatische Fibrose und hepatozelluläres Karzinom (HCC).

Nichtalkoholische Stratohepatitis

Die Fettlebererkrankung oder nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine potenzielle hepatische Komplikation. Es ist gekennzeichnet durch eine abnormale Ansammlung von TGs in Leberzellen. Beim Typ-2-Diabetes führt die Insulinresistenz zur Anhäufung giftiger Fettsäuren. Wenn diese Akkumulation in Leberzellen auftritt, verursacht sie eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und in schweren Formen Steatose oder NASH [111,114]. Ganboldet al. haben gezeigt, dass Isorhamnetin hepatische Steatose und Fibrose in einem NASH-Mausmodell verbesserte und ähnliche Merkmale wie menschliches NASH aufweist [19]. Tatsächlich zeigten Leberproben aus der NASH-induzierten Gruppe im Vergleich zur Kontroll-Mausgruppe eine akute Fettansammlung, die 37 Prozent des O-positiven Ölbereichs überstieg. Die Behandlung mit Isorhamnetin in der NASH-Gruppe konnte jedoch die ölrot gefärbte Fläche auf 22 Prozent reduzieren. Darüber hinaus milderte die Behandlung mit Isorhamnetin die NASH-induzierte Veränderung der Genexpression. Die Autoren haben gezeigt, dass Isorhamnetin den veränderten Lipidstoffwechselprozess bei NASH effizient verbessert und die De-novo-Lipogenese hemmt.

Leberfibrose

Leberfibrose ist eine übermäßige Narbenbildung, die aus der Anhäufung von Bindegewebe in der Leber resultiert. Sie wird durch übermäßige Produktion und/oder unzureichenden Abbau der extrazellulären Matrix verursacht. Es gibt viele Ursachen für Leberfibrose. Unter ihnen ist NASHorigin. Bei Insulinresistenz bauen sich Fettsäuren in der Leber auf, was zu Toxizität und Entzündungen führt. Begleitet wird dies von der Produktion von Zytokinen und reaktiven Sauerstoffspezies. Bei Fibrose sind Zytokine für die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) verantwortlich und aktivieren eine übermäßige Produktion von Kollagenfasern [115,116]. Auslöser ist eine chronische Aggression, insbesondere bei entzündlicher Komponente [115]. TGF- ist ein entscheidender Mediator der HSC-Aktivierung und der Akkumulation der extrazellulären Matrix, was zu Fibrose führt [117]. Daher könnte die Blockierung dieses Weges eine mögliche Strategie für Leberfibrose sein [118]. In diesem Zusammenhang haben Yang et al. zeigten, dass Isorhamnetin die HSC-Aktivierung hemmte und die TGF- --induzierte Expression von fibrogenen Genen, einschließlich -SMA, PAI-1 und COL1A1, verhinderte [74]. Tatsächlich deckten die Autoren auf, dass die hemmende Wirkung dieses Flavonols ein Ergebnis der Hemmung des kanonischen TGF-/Smad-Signalwegs war. Darüber hinaus aktivierte Isorhamnetin die Nrf2-ARE-Signalgebung und unterdrückte die TGF- --vermittelte ROS-Produktion, was ebenfalls zur Hemmung der fibrogenen Genexpression beitrug. Darüber hinaus unterdrückte Isorhamnetin signifikant die durch Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) induzierte Fibrose bei Mäusen. Liuet al. zeigten auch, dass Isorhamnetin die durch CCl4 und Gallengangsligatur (BDL) induzierte Leberfibrose lindern kann, indem es die TGF- 1-Produktion und die HSC-Aktivierung hemmt [119]. Ebenso haben Lee et al. zeigten, dass Isorhamnetin, extrahiert aus Oenanthe javanica, die Fibrose in HSCs von Ratten reduzieren kann, indem es den Signalweg der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) blockiert und die Proliferation und Kollagensynthese von HSC-T6-Zellen hemmt [99]. Tatsächlich unterdrückte die Vorbehandlung von HSC-T6-Zellen mit diesem Flavonol die Serum-induzierte ERK-Phosphorylierung auf die gleiche Weise wie ein MEK-Inhibitor (PD98059).

Hepatozelluläres Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom wird oft spät im Metastasenstadium entdeckt (in 64 Prozent der Fälle); die häufigsten sekundären Lokalisationen sind Lunge, Lymphknoten, Nieren und Nebennieren [120]. Wie oben erwähnt, treten bei der hohen Akkumulation von Fettsäuren in Leberzellen im Laufe der Zeit physiologische Störungen auf, wie NASH, dann Entzündungen (mit der Produktion von Zytokinen und ROS), dann in fortgeschritteneren Fällen Zirrhose und in schweren Formen Karzinom [121,122] . Die Rolle von Isorhamnetin lässt sich aus seinen potenziellen Antitumoraktivitäten ableiten. Isorhamnetin, extrahiert aus Hippophae rhamnoides L., zeigte starke Antitumoraktivität in BEL-7402-Zellen des hepatozellulären Karzinoms und übte eine starke Zytotoxizität mit IC50 bei einer Konzentration von 74,4 ± 1,13 ug/ml und 72-stündiger Inkubation aus [123]. Die Zytotoxizität dieses Flavonols auf Krebszellen hängt von der zellulären Akkumulation von Isorhamnetin ab. Stattdessen zeigte die Pibenzimol-Hydrochlorid-Färbung von mit Isorhamnetin behandelten Zellen kondensierte und fragmentierte Kerne und apoptotische Körper. Darüber hinaus ergab eine durchflusszytometrische Analyse, die zur Bewertung des Fortschreitens des Zellzyklus und zur Unterscheidung zwischen Apoptose und Nekrose verwendet wurde, dass 13,77 % der mit Isorhamnetin behandelten BEL-7402-Zellen (mit 50 ug/ml für 48 Stunden) im hypodiploiden Peak auftraten. Ähnliche Arbeiten von Wei et al. berichteten, dass Isorhamnetin die Zellzyklusprogression der Zervixkrebszelllinie HeLa hemmte, indem es die G2/M-Phase über die Aktivierung des Ataxie-Telangiektasie-mutierten Chk2-Signalwegs anhielt [75]. In einer anderen Arbeit und durch einen Vergleich wurden Isorhamnetin-3-O-Glucosid, Quercetin 3-O-Rhamnosid-7-O-Glucosid und Kaempferol-3-O-Glucosid{{33 }}O-Rhamnosid, extrahiert aus Cleome droserifolia, reduziert HepG2, eine hepatozelluläre Karzinomzelle der Leber, Zelllebensfähigkeit und Verankerungs-unabhängiges Zellwachstum in dosis- und zeitabhängiger Weise, aber mit höchster WirkungQuercetinDerivat. Darüber hinaus zeigten sie eine reduzierte Migrationsfähigkeit von HepG2-Zellen [124].

4.2.4. Wirkung von Isorhamnetin auf Pankreas-Zell-Dysfunktion

Insulin ist ein Hormon, das auf natürliche Weise vom Körper ausgeschieden wird und unseren Zellen, insbesondere Muskelzellen, Leberzellen, Fettzellen und Gehirnzellen, hilft, Glukose aus der Nahrung aufzunehmen, um sie in Energie für alle biologischen Prozesse und Funktionen umzuwandeln[125,126]. Unter normalen Bedingungen wird Insulin von Bauchspeicheldrüsenzellen abgesondert und dann in den Blutkreislauf freigesetzt. -Zell-Dysfunktion ist gekennzeichnet durch eine beeinträchtigte Insulinsekretion, das kritische Merkmal von T2DM, sowohl in seinem Beginn als auch in seinem Fortschreiten [127]. Eine durch metabolischen Stress induzierte Dysfunktion der -Zellen bei T2DM kann auch mit einem hohen Gehalt an gesättigten Fetten bei Adipositas in Verbindung gebracht werden, was zu einer erhöhten Entzündung und oxidativem Stress innerhalb der -Zellen führt. Daher ist die Beeinträchtigung der Insulinsekretion schwerwiegender als die Insulinresistenz [128]. Insgesamt sind neue antidiabetische therapeutische Strategien erforderlich, um eine Funktionsstörung der Pankreaszellen zu verhindern oder zu beheben. Wang et al. schlug vor, dass Isorhamnetin, das aus dem Anthelminthikum Vernonia gewonnen wird, die Proliferation von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen (kolorektale Adenokarzinom-Zelllinie) durch Anhalten des Zellzyklus in der S-Phase unterdrücken könnte, was ein alternativer Weg sein könnte, um Pankreaskarzinom und seine metabolischen Komplikationen zu verhindern [129]. Konsequenterweise hat ein anderer Bericht gezeigt, dass Isorhamnetin und eine glykosylierte Form von Isorhamnetin (isoliert aus der Salicornia herbacea-Pflanze) die Glukose-stimulierte Insulinsekretion in Insulin-sekretierenden Ratten-Insulinom- (INS-1)-Pankreaszellen fördern könnten, ohne die Lebensfähigkeit der Zellen zu beeinträchtigen [ 96]. Darüber hinaus könnte es die Insulinsekretion über die Phosphorylierung von Gesamt-ERK, Insulinrezeptorsubstrat-2 (IRS-2), Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), Akt und aktivierter pankreatischer und duodenaler Homöobox{ stimulieren. {24}} (PDX-1)[96]. Die Verstärkung dieser Marker kann die Dysfunktion der Pankreaszellen lindern, die Diabetes verursacht.

Darüber hinaus berichteten Grdovic et al., dass Isorhamnetin, das aus der Pflanzenart Castanea Ischias stammt, eine schützende Wirkung auf Streptozotocin-induzierte oxidative Schäden und apoptotischen Zelltod hat[130]. Diese vorteilhafte Wirkung korrelierte stark mit dem antioxidativen Potenzial dieses Moleküls, indem es die zellulären Biomarker für oxidativen Stress, dh MDA und intrazelluläre GSH-Spiegel, linderte und die Aktivitäten der antioxidativen Enzyme SOD und CAT verstärkte. Die Wirkung wurde auch auf molekularer Ebene durch den verringerten Transkriptionsfaktor NF-kB bestätigt, der durch oxidativen Zellstress stimuliert wurde und somit auf eine schützende Wirkung innerhalb von -Zellen hindeutet. Quercetin, das in Isorhamnetin metabolisiert wird, könnte den Glukosespiegel senken, indem es die Insulinsekretion im Streptozotocin-induzierten Typ-1-Diabetes-Modell bei Ratten verbessert [131]. Im gleichen Tiermodell zeigte Quercetin eine schützende Wirkung auf die Zellintegrität, indem es oxidative Stressmarker reduzierte [132]. Es könnte auch die Inseln in Pankreaszellen regenerieren [133].

4.2.5. Wirkung von Isorhamnetin auf NF-kB

NF-kB ist ein Protein der Superfamilie der Transkriptionsfaktoren, die an Immun- und zellulären Stressreaktionen beteiligt sind, und gilt als Hauptmediator der Sekretion von Entzündungsmarkern wie Zytokinen, Chemokinen und verschiedenen Schlüsselenzymen [130,134,135]. Die Rolle von NF-k in der Pathophysiologie von Diabetes und den damit verbundenen vaskulären Komplikationen wurde untersucht [136]. Hyperglykämie aktiviert diesen Kernfaktor, der wiederum die Sekretion und Überexpression von entzündungsfördernden Zytokinen, hauptsächlich TNF-, Interleukinen, TGF- und Bcl2, induziert, was vaskuläre Komplikationen wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie und Kardiomyopathie verursacht [137 ]. Viele experimentelle Untersuchungen zur vorbeugenden Wirkung von Flavonolen auf Diabetes-induzierte vaskuläre Dysfunktion haben gezeigt, dass Isorhamnetin die Aktivierung von NF-k hemmen könnte, indem es die Aktivität antioxidativer Enzyme der Bauchspeicheldrüse induziert [138]. Eine andere Studie berichtete über die hemmende Wirkung von Isorhamnetin auf die iNOS-Expression und die NO-Produktion in aktivierten Makrophagen, was zur Blockierung von NF-k führte [139]. Darüber hinaus haben Qiu et al. haben die renoprotektive Wirkung des Flavonols Isorhamnetin im T2DM-Rattenmodell durch die Modulation des NF-k-Signalwegs untersucht [31]. Die Autoren haben gezeigt, dass dieses Molekül die NF-kB-Signalisierungsaktivität hemmt, indem es die Produktion von NF-kB p65, Phospho-NF-kB p65 und Phospho-IkB und die Entzündungsmediatoren TNF-, IL-1, IL{{ 30}}, ICAM-1 und TGF- 1, sowie die Verringerung der NF-kB-p65-DNA-Bindungsaktivität. Darüber hinaus könnte es oxidativen Zellstress lindern, indem es die MDA- und SOD-Spiegel reguliert, was zur Wiederherstellung von Nierenschäden bei diabetischen Ratten führt.