Pathologische Zusammenhänge zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und chronischer Nierenerkrankung

SchlüsselwörterNicht alkoholische Fettleber · Chronisches Nierenleiden · Pathogene Mechanismen· Interaktion · Gemeinsamer Weg

AbstraktHintergrund: Nicht alkoholische FettleberUndchronisches Nierenleidensind weltweit große Probleme der öffentlichen Gesundheit. Die klinische Belastung durch eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung beschränkt sich nicht nur auf die leberbedingte Morbidität und Mortalität, sondern umfasst auch die Belastung durch chronische extrahepatische Komplikationen. Es ist bekannt, dass dieLeber und Niere sind unter physiologischen und pathologischen Bedingungen eng miteinander verbunden. 

Zusammenfassung: Immer mehr Hinweise deuten auf einen starken Zusammenhang zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und chronischer Nierenerkrankung hin, unabhängig von den identifizierten kardiorenalen Risikofaktoren. Das Vorliegen und der Schweregrad einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung hängen vom Entwicklungsstadium und dem Risiko einer chronischen Nierenerkrankung ab. Das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung trägt auch zu nichtalkoholischem Fett beiEntwicklung einer Lebererkrankung. Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen und chronische Nierenerkrankungen tragen durch pathologische Zusammenhänge wechselseitig zum Krankheitsverlauf bei. Es gibt auch gemeinsame pathogene Mechanismen zwischen der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung undchronisches Nierenleiden, einschließlichPyroptoseUndFerroptose. Darüber hinaus hat der Einsatz kombinierter Leber-Nieren-Transplantationen in den letzten Jahren exponentiell zugenommen.

Kernaussagen: Diese Übersicht konzentriert sich auf die neu auftretenden pathologischen Mechanismen, die eine Verbindung zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung undchronisches Nierenleidenund gemeinsame pathogene Mechanismen, um neue gezielte Therapien zu finden und das Fortschreiten beider zu verzögernKrankheitsprozesse.

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Einführung

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5 %) in Hepatozyten, wenn kein übermäßiger Alkoholkonsum oder andere Ursachen einer Lebererkrankung, einschließlich Autoimmunhepatitis, medikamenteninduzierter Hepatitis und Virushepatitis, vorliegen [1]. NAFLD ist ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von einfacher Steatose, nichtalkoholischer Steatohepatitis und Fibrose bis hin zum hepatozellulären Karzinom reicht [2]. NAFLD gilt derzeit als Lebermanifestation für das metabolische Syndrom und Multisystemerkrankungen [3]. Bei NAFLD sind die wichtigsten physiologischen Funktionen der Leber, einschließlich des Glukose- und Lipidstoffwechsels, gestört; Daher reichen die pathophysiologischen Auswirkungen von NAFLD über die Leber hinaus. NAFLD hat sich von einer relativ unbekannten Erkrankung zur häufigsten chronischen Lebererkrankung entwickelt, die in den letzten 20 Jahren die Virushepatitis ersetzt hat und von der weltweit bis zu 25–30 % der Bevölkerung betroffen sind [4]. CKD ist definiert als eine glomeruläre Filtrationsrate von<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 Monate, unabhängig von der Ursache [5]. CKD ist ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit, das eine erhebliche weltweite Morbidität verursacht und die Gesamtmortalität erhöht, wovon 8–16 % der Bevölkerung weltweit betroffen sind [6]. Ein erheblicher Anteil der Patienten entwickelt eine Nierenerkrankung oder Herz-Kreislauf-Erkrankung im Endstadium, obwohl sie eine Standardbehandlung gegen CKD erhalten, und die Gesamtmortalität bleibt unverändert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass aktuelle Therapien die kritischen pathogenen Mechanismen, die zum Fortschreiten der CKD beitragen, nicht beeinflussen [7].

Eine wachsende Zahl von Beweisen zeigt den starken Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD. Mehrere Querschnittsstudien haben gezeigt, dass bei Patienten mit NAFLD die Morbidität von CKD 20–55 % beträgt, verglichen mit 5–30 % bei Patienten ohne NAFLD [8, 9]. Darüber hinaus wurde eine Kohortenstudie über eine Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren, die Valpolicella Heart Diabetes Study von Targher et al., durchgeführt. [10] zeigten, dass das Vorhandensein von NAFLD im Ultraschall mit einem um etwa 50 % erhöhten Risiko für das Vorkommen einer chronischen Nierenerkrankung verbunden war. Darüber hinaus zeigte eine Metaanalyse von 20 Querschnittsstudien (mit etwa 30000 Personen), dass NAFLD mit einem zweifachen Anstieg der CKD-Prävalenz verbunden war. Daten aus 13 Längsschnittstudien (mit etwa 28.500 Personen) zeigten, dass NAFLD mit einem um etwa 80 % erhöhten Risiko für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung verbunden war [8]. Die bislang größte und aktuellste Metaanalyse von Mantovani et al. [11] fanden heraus, dass NAFLD das Risiko eines CKD-Vorfalls im Langzeitverlauf um fast 40 % erhöhte. Es ist jedoch unklar, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD besteht. Darüber hinaus haben NAFLD und CKD gemeinsame Signalwege, einschließlich Pyroptose und Ferroptose. In diesem Übersichtsartikel vermitteln wir ein umfassendes Verständnis der neu auftretenden pathogenen Mechanismen zwischen NAFLD und CKD, um die Behandlung dieser Patienten zu unterstützen.

Pathologische Zusammenhänge zwischen NAFLD und CKD

Fruktose und Vitamin D Kumulierte Beweise deuten darauf hin, dass eine erhöhte Fruktoseaufnahme mit der Häufigkeit und dem Schweregrad von NAFLD und CNI verbunden ist [12]. Fruktose (70 %) wird in der Leber zu Fruktose-1-phosphat phosphoryliert, was schließlich zur Ansammlung von Harnsäure führt. Eine Querschnittsstudie ergab eine hohe Prävalenz von Hyperurikämie bei Patienten mit CKD und NAFLD [13]. Harnsäure fördert das Fortschreiten von NAFLD und CKD durch die Deletion von Adenosintriphosphat (ATP); hemmt die endotheliale NO-Synthase; erhöht den intrazellulären oxidativen Stress, die Mitochondrienschädigung, die Endothelschädigung und die RAS-Aktivierung; und verstärkt die hepatische und renale Lipogenese sowie die sekundäre Entzündungsreaktion [14–19]. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass harnsäuresenkende Mittel die Fructose-induzierte NAFLD und CKD verbessern [18, 20].

Vitamin-D-Mangel und -Insuffizienz kommen häufig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Dialysepatienten vor und werden häufig bei Menschen mit chronischen Lebererkrankungen berichtet [21]. NAFLD und CKD sind durch eine Vitamin-D-Resistenz gekennzeichnet, die teilweise auf eine beeinträchtigte hepatische 25-Hydroxylierung und eine Verringerung der renalen 1,25[OH]2D3-Produktion zurückzuführen ist [7]. Darüber hinaus haben mehrere Beobachtungs- und experimentelle Studien gezeigt, dass ein Vitamin-D-Mangel mit der Pathogenese und dem Schweregrad von NAFLD und CKD zusammenhängt [22]. Erstens kann Vitamin D Leberentzündungen und oxidativen Stress lindern, indem es den p53-p21-Signalweg hemmt, die Zellalterung reduziert und die Fettleber reduziert, indem es die nukleare Translokation des Antioxidansmoleküls Kernfaktor Erythroid 2-verwandten Faktor 2 fördert Senkung der Toll-like-Rezeptor-Spiegel oder Hemmung von Sirtuin [23]. Tiermodelle für Leber-IR und Lebersteatose können durch die Aktivierung des Hepatozyten-Kernfaktors 4, vermittelt durch den Vitamin-D-Rezeptor, verbessert werden [24]. Zweitens verschlimmern ein Vitamin-D-Mangel und eine geringe Expression von Vitamin-D-Rezeptoren die Entzündungsreaktion [25]. Drittens ist Fettgewebe (AT) auch ein Hauptziel der Vitamin-D-Wirkung, wobei Vitamin D die Insulinsensitivität, lokale Entzündungen und die Adipokin-Sekretion moduliert. Vitamin D verbessert ATEntzündungund beugt Lebersteatose vor, indem es Lipidtröpfchen für den AT-Export und die hepatische De-novo-Lipogenese und Fettsäureoxidation reduziert.

Lipidstörungen

NAFLD ist durch eine übermäßige Lipidansammlung gekennzeichnet, und es wird angenommen, dass Dyslipidämie und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine eine wichtige Rolle beim pathologischen Fortschreiten der CKD spielen [26]. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die ektopische Lipidablagerung eine Schlüsselrolle bei der Beschleunigung des Fortschreitens von NAFLD und CKD spielt [27]. Eine Fehlregulation der Lipidhomöostase kann zu einem Überschuss an freien Fettsäuren im Kreislauf führen, was wiederum die Permeabilität der mitochondrialen Innenmembran erhöht, was zum Verlust des Membranpotentials und der Fähigkeit zur ATP-Synthese führt und schließlich zu einer mitochondrialen Dysfunktion und möglicherweise einer systemischen Entzündungsreaktion führt [28, 29]. ]. Lipotoxizität verursacht eine übermäßige ROS-Produktion in der Leber, die ein wichtiger Vermittler der Schädigung glomerulärer Epithelzellen ist und die Expression profibrotischer Moleküle wie des transformierenden Wachstumsfaktors Beta 1 fördert, wodurch die Fibrose der Niere gefördert wird [30]. Darüber hinaus kann eine Lipidstörung Stress im endoplasmatischen Retikulum hervorrufen und entzündungsfördernde Signalwege aktivieren, die auf den NF-κB- und c-Jun-N-terminalen Kinase-Signalwegen in Hepatozyten zusammenlaufen, wodurch das Fortschreiten der CKD beschleunigt wird [31, 32]. Ein Lipidüberschuss kann auch eine zentrale Rolle bei IR spielen, einem typischen pathogenen Faktor von NAFLD und CKD [33].

Insulinresistenz

Bei der IR handelt es sich um eine frühe metabolische Veränderung bei CNI-Patienten, die sichtbar wird, wenn die glomeruläre Filtrationsrate im normalen Bereich bleibt, und nahezu überall bei Patienten auftritt, die ein Nierenversagen im Endstadium erreichen. IR ist der Hauptmechanismus bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der NAFLD [34, 35]. Eine übermäßige Lipidablagerung kann zu einem Überschuss an freien Fettsäuren im Kreislauf sowie zu einer erhöhten Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine führen, was zu einer systemischen IR führt. Tierstudien haben gezeigt, dass das Fortschreiten der NAFLD die IR weiter verschlimmern und zu atherogener Dyslipidämie und entzündlicher Zytokinfreisetzung führen kann, die beide zur CKD beitragen können. IR aufgrund viszeraler Adipositas und metabolischer Dysregulation kann eine systemische chronische Entzündung auslösen und anschließend eine systemische endotheliale Dysfunktion verursachen, die den Verlauf einer CKD beschleunigen kann [36]. IR kann auch Stress im endoplasmatischen Retikulum und Lipoprotein sehr niedriger Dichte induzieren, was zum Zelltod der Podozyten in Glomeruli führt [32].

Genetische Veranlagung Immer mehr Daten belegen einen genetischen Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD, der größtenteils auf den wichtigsten NAFLD-Risikopolymorphismen beruht [37]. Neue Studien legen nahe, dass genetische Polymorphismen in PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 und GCKR für die Entwicklung von NAFLD wichtig sind. Mehrere NAFLD-assoziierte genetische Polymorphismen wurden auch mit CKD in Verbindung gebracht [38]. Das von PNPLA3 kodierte Protein zeigt Lipaseaktivität gegen Triglyceride und Retinylester, die in Podozyten, tubulären Zellen, Adipozyten, Hepatozyten, hepatischen Sternzellen und anderen Zellen stark exprimiert wird [39]. Die Variante PNPLA3 rs738409C > G, die einen Isoleucin-zu-Methionin-Austausch an der Aminosäureposition 148 (I148M) kodiert, beeinträchtigt die Aktivität von Triglycerid- und Retinylpalmitat-Lipase und erhöht die Konzentrationen von Triglyceriden und Retinylestern, was zur NAFLD beiträgt [40]. Eine Metaanalyse von 23 Fallkontrollstudien ergab, dass der Polymorphismus von PNPLA3 rs738409C > G mit NAFLD und NASH assoziiert war [41]. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass Patienten mit der PNPLA3-Variante anfälliger für eine schlechte Nierenfunktion sind, unabhängig von Alter, Geschlecht, Adipositas, Bluthochdruck, Diabetes und NAFLD-Schweregrad [42, 43]. Es wurde spekuliert, dass die Expression der PNPLA3-Variante die renale ektopische Lipidablagerung stimuliert, was zu Glomerulosklerose und einer Schädigung der Nierentubuli führt und darüber hinaus zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führt [44]. Darüber hinaus kann die HSD17B13-Variante rs72613567 vor NAFLD schützen, indem sie den Fettstoffwechsel in der Leber beeinflusst [45]. Eine Studie aus dem Jahr 2020 ergab, dass Träger der HSD17B13-Variante unabhängig von NAFLD eine höhere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) aufwiesen als homozygote Probanden [37].

Darüber hinaus wurde berichtet, dass die rs58542926-Variante von TM6SF2 NAFLD fördert, indem sie die Triglyceridsekretion in der Leber reguliert [46, 47]. Musso et al. [48] ​​fanden heraus, dass das T-Allel des TM6SF2-Gens mit einer höheren eGFR und einer geringeren Prävalenz von Mikroalbuminurie verbunden war, was sich positiv auf die Niere auswirken könnte. Die rs641738-Variante von MBOAT7 steht im Zusammenhang mit dem erhöhten NAFLD-Risiko [49]. Und die MBOAT7-Variante ist mit schlimmeren CKD-Stadien in einer Kohorte von Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NAFLD assoziiert [50]. Das T-Allel von GCKR rs1260326 ist mit einem erhöhten NAFLD-Risiko verbunden, möglicherweise durch eine verstärkte De-novo-Lipogenese in der Leber [51]. Gleichzeitig kann die GCKR-Variante das CKD-Risiko erhöhen [52]. Es bleibt jedoch ungewiss, da die verfügbaren Daten widersprüchlich sind. Beispielsweise haben einige Studien Varianten mit einem höheren CKD-Risiko in Verbindung gebracht, und einige haben eine höhere eGFR [53] in Verbindung gebracht. Ein Überschuss an eGFR trägt zum Fortschreiten der Entwicklung von NAFLD bei, und chronische Hypoxie ist mit Nierenschäden aufgrund von frühem Diabetes und Fettleibigkeit verbunden -assoziierte CKD [54, 55]. Der Nährstoffsensor mTOR kann zwei Arten von Molekülkomplexen bilden: mTOR-Komplex 1 und mTOR-Komplex 2. Eine unangemessene Aktivierung des mTOR-Komplexes 1 mTORC1 hemmt die Autophagie und fördert IR, ektopische Lipidakkumulation, Lipotoxizität und die Rekrutierung entzündungsfördernder Monozyten und beschleunigt so die Fortschreiten von NAFLD und CKD [56, 57]. Darüber hinaus sind Dyslipidämie und erhöhter oxidativer Stress Schlüsselmerkmale von NAFLD und CKD, wohingegen sowohl erhöhter oxidativer Stress als auch triglyceridreiche Lipoproteine ​​zentrale Regulatoren der Thrombozytenaktivierung sind [58, 59]. Bei Aktivierung setzen Blutplättchen eine Vielzahl entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren frei, wie z. B. Chemokin (CXC-Motiv) Ligand 4, Serotonin, Transforming Growth Factor (TGF)-beta und von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor kann Sternzellen aktivieren, um die Produktion extrazellulärer Matrix zu steigern, was zum Fortschreiten der Lebererkrankung führt [8]. Tatsächlich haben Patienten mit CKD im Vergleich zu Nicht-CKD-Patienten eine erhöhte Thrombozytenaktivierung und eine abgeschwächte Reaktion auf die duale Thrombozytenaggregationshemmung

Darmdysbiose

Die Dysbiose der Darmmikrobiota ist ein Kennzeichen von NAFLD, und die Signaturen der Darmmikrobiota stehen mit der Schwere der Erkrankung in Zusammenhang, indem sie bakterielle Metaboliten verändern [60]. Es häufen sich Hinweise darauf, dass die Darmmikrobiota eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Bluthochdruck und CKD spielt [61]. Es wurde gezeigt, dass eine Darmdysbiose, einschließlich eines veränderten mikrobiellen Stoffwechsels und einer gestörten Integrität der Darmbarriere, mit der Schwere chronischer Leber- und Nierenerkrankungen zusammenhängt [62]. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota ist bei Patienten mit NAFLD und CKD verändert und die gesunden Familien Bacteroidetes, Lactobacillus und Prevotellaceae sind relativ reduziert [63]. CKD selbst kann Darmstörungen und systemische Entzündungen hervorrufen und dadurch NAFLD begünstigen. CKD ist durch die Akkumulation urämischer toxischer Metaboliten aufgrund einer Abnahme der renalen Clearance gekennzeichnet, wie z. B. Harnstoff, Indoxylsulfat, p-Kresylsulfat und Trimethylamin-N-oxid (TMAO) [64]. Harnstoff wird im Magen-Darm-Lumen durch mikrobielle Urease zu Ammoniak hydrolysiert und dann in Ammoniumhydroxid umgewandelt, das die engen Verbindungen des Darmepithels schädigen kann [65]. Das Leberenzym Cytochrom P450 wird direkt durch Indoxylsulfat beeinflusst und TMAO verursacht Lebertoxizität [66, 67]. Eine Kohortenstudie ergab, dass die Plasma-TMAO-Spiegel bei Patienten mit CKD höher waren als bei gesunden Kontrollpersonen, während die Plasma-TMAO-Spiegel auch bei Patienten mit NAFLD erhöht waren und mit höheren Gallensäurekonzentrationen im Serum verbunden waren [66, 67]. Bestimmte Arten in der Darmmikrobiota produzieren kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat, Acetat und Propionat, die die Integrität der Darmbarriere stören und durch Diffusion über die Darmschleimhaut systemische Wirkungen entfalten [68].

Molekularer Sensor und Thrombozytenaktivierung

Bei Säugetieren wird der Zellstoffwechsel durch molekulare Sensoren für den Energie-, Nährstoff- und Sauerstoffstatus gesteuert, um sich an die sich ändernde Substratverfügbarkeit anzupassen. Eine Fehlregulation verwandter molekularer Sensoren, darunter 5′-AMP-aktivierte Proteinkinase, Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 und Säugetierziel von Rapamycin (mTOR), wurde mit der Pathogenese von NAFLD und CKD in Verbindung gebracht [7]. Die 5′-AMP-aktivierte Proteinkinase des Energiesensors ist der Schlüsselpunkt, der Hepatozyten und Podozyten auf kompensatorische und potenziell schädliche Wege leitet, die zu entzündlichen und profibrotischen Kaskaden und letztendlich zu Endorganschäden führen. Der durch Hypoxie induzierbare Faktor-1, der auf Reize wie chronisch intermittierende Hypoxie und Lipidüberschuss folgt, trägt zum Fortschreiten der Entwicklung von NAFLD bei, und chronische Hypoxie ist mit Nierenschäden verbunden, die aus frühem Diabetes und mit Adipositas assoziierter CKD resultieren [54 , 55]. Der Nährstoffsensor mTOR kann zwei Arten von Molekülkomplexen bilden: mTOR-Komplex 1 und mTOR-Komplex 2. Eine unangemessene Aktivierung des mTOR-Komplexes 1 mTORC1 hemmt die Autophagie und fördert IR, ektopische Lipidakkumulation, Lipotoxizität und die Rekrutierung entzündungsfördernder Monozyten und beschleunigt so die Fortschreiten von NAFLD und CKD [56, 57]. Darüber hinaus sind Dyslipidämie und erhöhter oxidativer Stress Schlüsselmerkmale von NAFLD und CKD, wohingegen sowohl erhöhter oxidativer Stress als auch triglyceridreiche Lipoproteine ​​zentrale Regulatoren der Thrombozytenaktivierung sind [58, 59]. Bei Aktivierung setzen Blutplättchen eine Vielzahl entzündungsfördernder Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren frei, wie z. B. Chemokin (CXC-Motiv) Ligand 4, Serotonin, Transforming Growth Factor (TGF)-beta und von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor kann Sternzellen aktivieren, um die Produktion extrazellulärer Matrix zu steigern, was zum Fortschreiten der Lebererkrankung führt [8]. Tatsächlich haben Patienten mit CKD im Vergleich zu Nicht-CKD-Patienten eine erhöhte Thrombozytenaktivierung und eine abgeschwächte Reaktion auf die duale Thrombozytenaggregationshemmung.

Darmdysbiose

Die Dysbiose der Darmmikrobiota ist ein Kennzeichen von NAFLD, und die Signaturen der Darmmikrobiota stehen mit der Schwere der Erkrankung in Zusammenhang, indem sie bakterielle Metaboliten verändern [60]. Es häufen sich Hinweise darauf, dass die Darmmikrobiota eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Bluthochdruck und CKD spielt [61]. Es wurde gezeigt, dass eine Darmdysbiose, einschließlich eines veränderten mikrobiellen Stoffwechsels und einer gestörten Integrität der Darmbarriere, mit der Schwere chronischer Leber- und Nierenerkrankungen zusammenhängt [62]. Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota ist bei Patienten mit NAFLD und CKD verändert und die gesunden Familien Bacteroidetes, Lactobacillaceae und Prevotellaceae sind relativ reduziert [63]. CKD selbst kann Darmstörungen und systemische Entzündungen hervorrufen und dadurch NAFLD begünstigen. CKD ist durch die Akkumulation urämischer toxischer Metaboliten aufgrund einer Abnahme der renalen Clearance gekennzeichnet, wie z. B. Harnstoff, Indoxylsulfat, p-Kresylsulfat und Trimethylamin-N-oxid (TMAO) [64]. Harnstoff wird im Magen-Darm-Lumen durch mikrobielle Urease zu Ammoniak hydrolysiert und dann in Ammoniumhydroxid umgewandelt, das die engen Verbindungen des Darmepithels schädigen kann [65]. Das Leberenzym Cytochrom P450 wird direkt durch Indoxylsulfat beeinflusst und TMAO verursacht Lebertoxizität [66, 67]. Eine Kohortenstudie ergab, dass die Plasma-TMAO-Spiegel bei Patienten mit CKD höher waren als bei gesunden Kontrollpersonen, während die Plasma-TMAO-Spiegel auch bei Patienten mit NAFLD erhöht waren und mit höheren Gallensäurekonzentrationen im Serum verbunden waren [66, 67]. Bestimmte Arten in der Darmmikrobiota produzieren kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat, Acetat und Propionat, die die Integrität der Darmbarriere stören und durch Diffusion über die Darmschleimhaut systemische Wirkungen entfalten [68].

Die Darmbarriere wird gestört, was zum Austritt von Endotoxin oder bakterieller DNA aus dem Kreislauf führt und dadurch zur Aktivierung von Mustererkennungsrezeptor-vermittelten Immunzellen und zur Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine im Kreislauf führt, die zur Leber oder Niere beitragen Verletzung. Das Fortschreiten von CKD und NAFLD kann die Funktion der Darmbarriere weiter beeinträchtigen [65].

Aktivierung von RAS

Neben Adipozyten exprimieren auch Niere und Leber RAS-Komponenten, und experimentelle Studien belegen sowohl die systemische als auch die lokale Aktivierung von AngII bei NAFLD und CKD [69]. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von RAS eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von NAFLD und CKD spielt [69]. In der Niere löst die RAS-Aktivierung eine renale ektopische Lipidablagerung aus, die bekanntermaßen oxidativen Stress und Entzündungen durch hämodynamische Effekte der glomerulären efferenten Arteriolen-Vasokonstriktion verursacht, die zu Glomerulosklerose führt. Darüber hinaus fördert AngII in der Leber IR, De-novo-Lipogenese, mitochondriale Dysfunktion, ROS und die Produktion proinflammatorischer Zytokine und aktiviert hepatische Sternzellen, um die Fibrogenese zu induzieren, was zum Fortschreiten der NAFLD beiträgt [70]. Die Blockierung des RAS-Systems kann die Fibrose bei NAFLD und CKD abschwächen.

Gemeinsame pathogene Mechanismen

Pyroptose

Pyroptose, die zuletzt beschriebene Form des programmierten Zelltods, folgt der Aktivierung des Inflammasoms. Pyroptose kann durch kanonische und nichtkanonische Signalwege aktiviert werden. Der kanonische Weg beginnt mit Inflammasomen, die pathogenassoziierte molekulare Muster und schädigungsassoziierte molekulare Muster erkennen. Der nichtkanonische Weg beruht auf Caspase-11, die unabhängig von Inflammasomen funktionieren kann [71]. Darüber hinaus kann die Aktivierung der Pyroptose auch in einen Gastrin D (GSDMD)-abhängigen Weg, der durch die Caspasen 1/4/5/11 reguliert wird, und einen GSDME-abhängigen Weg, der durch die Caspase 3 reguliert wird, unterteilt werden [72].

NAFLD steht in engem Zusammenhang mit dem Glykolipidstoffwechsel und Leberentzündungen. Die Pyrindomäne der Nod-like-Rezeptorfamilie, die 3 (NLRP3) Inflammasome enthält, kann durch viele Gefahrenfaktoren in Hepatozyten aktiviert werden, was schließlich Pyroptose und eine Entzündungskaskade auslöst. Der NLRP3-Caspase-1-GSDMD-Signalweg ist der Schlüsselmechanismus der Nierenzellpyroptose bei CKD. Daher wurde Pyroptose als gemeinsamer Signalweg bei NAFLD und CKD in Betracht gezogen.

Es wird angenommen, dass Pyroptose eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der NAFLD spielt, da eine geringgradige chronische Entzündung in der Leber eine universelle Hypothese in der Pathophysiologie der NAFLD ist. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass die Freisetzung von Inflammasompartikeln, insbesondere NLRP3-Inflammasom, und die anschließende Hepatozytenpyroptose zum Fortschreiten von NASH sowohl in menschlichen als auch in tierischen Modellen beitragen [73]. Und Pyroptose führt zur Freisetzung von NLRP3-Inflammasomen aus Hepatozyten in den extrazellulären Raum, wo sie von anderen Zellen aufgenommen werden und entzündliche und profibrogene Stresssignale vermitteln [73]. Xu et al. [74] zeigten, dass GSDMD eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von NASH spielt, indem es die Lipogenese, die Entzündungsreaktion und den NF-ĸB-Signalweg reguliert. Während der Pyroptose freigesetzte entzündungsfördernde Zytokine sind Schlüsselmoleküle bei der Entwicklung von NAFLD, einschließlich Interleukin (IL)-1, IL-18, ATP und High Mobility Group Box-1. Ezquerro S et al. [75] schlugen vor, dass im IR-Zustand die Expression und Sekretion der hepatischen High Mobility Group Box-1 verändert wird, was durch die Aktivierung der Hepatozytenpyroptose zum Fortschreiten von NAFLD zu NASH beiträgt. Die Aktivierung des IL-1-Signals stromabwärts von Inflammasomen wurde mit der Pathogenese von NAFLD in Verbindung gebracht [76]. Daher spielt die Pyroptose eine wichtige Rolle in den Stadien der NAFLD-Progression.

Nierenerkrankungen sind durch eine fortschreitende Zerstörung der Nierenfunktion durch anhaltende Entzündungen gekennzeichnet. Pyroptose ist ein zentraler fibrotischer Mechanismus, der für die Entwicklung einer Nierenpathologie von entscheidender Bedeutung ist [77]. Studien haben ergeben, dass Pyroptose bei verschiedenen chronischen Nierenerkrankungen wie DKD, Nierenfibrose und obstruktiver Nephropathie auftreten und sich entwickeln kann. Der NLRP3-Caspase-1-GSDMD-Signalweg ist auch der Hauptmechanismus der Nierenzellpyroptose bei CNI [78]. Darüber hinaus haben Komada et al. [79] fanden heraus, dass im Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung schädigungsassoziierte molekulare Muster das AIM2-Inflammasom in Makrophagen aktivieren können, was zu Pyroptose führt und Entzündungen fördert, um die Fibrose zu beschleunigen. Lipopolysaccharide können Caspase-11 über den nichtkanonischen Weg aktivieren, wenn Krankheitserreger in Nierenzellen eindringen, und Yang et al. [80] fanden heraus, dass Ischämie-Reperfusion auch die Caspase-11-Aktivierung in renalen tubulären Epithelzellen von Mäusen induzieren kann. Und Caspase-11-Knockout-Mäuse können eine verringerte Pyroptose-bedingte Proteinproduktion und die Freisetzung von Entzündungsfaktoren in renalen tubulären Epithelzellen aufweisen, was das Fortschreiten der CKD verlangsamt [81]. Daher könnte Pyroptose als gemeinsamer pathogener Mechanismus bei NAFLD und CKD als potenzielle Therapieoption für beide Erkrankungen dienen.

Ferroptose

Ferroptose ist eine neue Art des regulierten Zelltods, der durch eine stark eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist. Es ist allgemein anerkannt, dass Ferroptose drei grundlegende Merkmale aufweist, darunter die Menge an verfügbarem Eisen und der Verlust der Reparaturkapazität für Lipidperoxidation sowie der Glutathionperoxidase 4 (GPX4)-Aktivität. Eisenüberladung und oxidativer Stress sind die Hauptauslöser, die bei den meisten Lebererkrankungen zur Leberschädigung und zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen, und Ferroptose kann Leberschäden bei NAFLD verschlimmern [82]. Die meisten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung weisen Eisenstoffwechsel- und Fettstoffwechselstörungen unterschiedlichen Ausmaßes auf. Loguercio et al. [83] beobachteten, dass mehr als 90 % der NAFLD-Patienten in ihrer Studie erhöhte Werte von Lipidperoxidationsmarkern (Malondialdehyd und 4-Hydroxynonenal) aufwiesen. Qi et al. [84] zeigten, dass Ferroptose NASH beeinflusst, indem sie den durch Lipidperoxidation vermittelten Zelltod bei Mäusen reguliert. Es wurde bestätigt, dass Enolase 3 das Fortschreiten von NASH förderte, indem es die Ferroptose durch Hochregulierung der GPX4-Expression und Lipidakkumulation negativ regulierte [85]. Sowohl durch In-vivo- als auch In-vitro-Tests konnten Tsurusaki et al. schlugen vor, dass NaAsO2 zum nekrotischen Zelltod führen und NASH weiter induzieren kann. Die Ferroptose kann durch die durch den Kernfaktor E2-bedingte Faktor 2 (Nrf2) vermittelte antioxidative Reaktion reguliert werden. Nrf2 kann die Expression von nachgeschalteter Hämoxygenase -1, Glutathion (-Glutamylcysteinylglycin, GSH) und GPX4 hochregulieren, wodurch die Ansammlung von ROS verhindert und der Malondialdehydspiegel in der Leber gesenkt wird [86]. Die Aktivierung des Nrf2-Signalwegs verbessert sich im NAFLD-Mäusemodell deutlich [87]. Die Rolle der Ferroptose in verschiedenen Stadien der NAFLD-Progression erfordert jedoch weitere Untersuchungen und Untersuchungen.

Aktuelle Studien legen nahe, dass Ferroptose mit der Pathogenese einer akuten Nierenschädigung zusammenhängt. Allerdings kann Ferroptose durch Lipidperoxidation und GPX4-Aktivität sehr wichtig für das Fortschreiten einer akuten Nierenschädigung (CKD) sein [79]. Eine renale Eisenablagerung kann bei verschiedenen CKD-Syndromen beobachtet werden [88]. Die renale Eisenablagerung erfolgt spontan bei verschiedenen Arten von CKD ohne exogene Eisenergänzung und ist mit der durch Ischämie, Hypoxie und Zytotoxizität induzierten Freisetzung von katalytischem Eisen verbunden [89–91]. Dies deutet darauf hin, dass die renale Eisenanreicherung bei chronischer Nierenerkrankung zunächst Ferroptose induziert. Viele Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz weisen unterschiedlich ausgeprägte Störungen der Eisenablagerung und der ektopischen Lipidsedimentation auf, was eine günstige Voraussetzung für Ferroptose darstellt, und oxidativer Stress steigert die Lipidperoxidation. Es fehlen jedoch noch experimentelle Studien zu CKD und Ferroptose, die durch verschiedene pathologische Faktoren hervorgerufen werden [92]. Der Ferroptoseweg ist umfangreich und sein molekulares Netzwerk komplex. Da es sich um die gemeinsamen pathogenen Mechanismen von NAFLD und CKD handelt, müssen ihre Rolle und ihr Mechanismus bei beiden Erkrankungen weiter geklärt werden.

Abschluss

Die Inzidenz und Prävalenz von NAFLD und CKD nehmen jährlich zu und beide Krankheiten sind weltweit zu einer großen Belastung für die öffentliche Gesundheit geworden. Es häufen sich Hinweise darauf, dass beide Krankheiten zunehmend miteinander verbunden sind und sich gegenseitig beeinflussen. Darüber hinaus gibt es gemeinsame pathogene Wege zwischen NAFLD und CKD. Es wird angenommen, dass die neu auftretenden pathogenen Mechanismen, die NAFLD und CKD verbinden, vielfältig sind. NAFLD ist ein wichtiger Risikofaktor für CKD, während CKD auch das Fortschreiten von NAFLD fördern kann. Beide fördern sich gegenseitig durch mehrere Mechanismen, darunter Veränderungen der nährstoffbezogenen Fruktose und des Vitamin D, Lipidüberladung und IR. Darüber hinaus spielen genetische Veranlagung, molekulare Sensoren sowie Darmfunktionsstörungen und die Aktivierung des RAS eine wichtige Rolle. Zu den gemeinsamen Krankheitswegen gehören Pyroptose und Ferroptose. Die aktuellen Erkenntnisse sind jedoch noch nicht eindeutig hinsichtlich der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD besteht. Obwohl NAFLD und die Stadien der CKD zusammenhängen, bleibt der Zusammenhang zwischen NAFLD und dem pathologischen Typ der CKD unklar. Zusammenfassend haben wir die neuartige Pathogenese von NAFLD und CKD sorgfältig ausgearbeitet, um eine Grundlage für eine bessere Behandlung dieser Patienten zu schaffen. Es sind jedoch weitere Studien zum kausalen Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen und den Auswirkungen verschiedener pathologischer Formen der CKD erforderlich.

Verweise

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