Piribedil-induziertes reversibles Pisa-Syndrom bei einem Patienten mit Lewy-Körper-Demenz

Abstrakt:

Das Pisa-Syndrom (PS) wurde erstmals als Nebenwirkung einer neuroleptischen Behandlung bei Patienten mit Schizophrenie beschrieben. Nach der Erstbeschreibung wurde über PS bei Patienten berichtet, die Dopaminrezeptorantagonisten, Cholinesterasehemmer und Antidepressiva einnahmen. PS wurde auch mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, Multisystematrophie und Lewy-Körperchen-Demenz (DLB) in Verbindung gebracht.

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Eine dopaminerge Behandlung bei der Parkinson-Krankheit (PD) kann bei Parkinson-Patienten auch zu PS führen. Hier berichten wir über einen Patienten mit wahrscheinlicher DLB, der nach Beginn der Behandlung mit Piribedil PS entwickelte. Nach Absetzen von Piribedil verschwand PS vollständig. Wir möchten hervorheben, dass PS im Zusammenhang mit einer dopaminergen Behandlung möglicherweise reversibel ist und dass Piribedil wie andere Dopaminagonisten das Potenzial hat, PS bei Patienten mit Parkinsonismus zu verursachen.

Schlüsselwörter: Parkinsonismus, Pisa-Syndrom, Piribedil, Dopaminagonisten

Einführung

Pisa-Syndrom (PS), Kamptokormie, Antecollis und Skoliose sind häufige und beeinträchtigende Haltungsschäden, die bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) und atypischem Parkinsonismus auftreten (1). PS, auch bekannt als „Pleurothotonus“, ist eine seltene klinische Erkrankung, die auf verschiedene Erkrankungen zurückzuführen ist und durch eine seitliche Biegung des Rumpfes gekennzeichnet ist, die dem Aussehen des antiken Pisa-Turms ähnelt.

Ekbom beschrieb es erstmals als unerwünschte Wirkung einer neuroleptischen Behandlung bei Patienten mit Schizophrenie (2). Nach dem ersten Bericht wurde berichtet, dass mehrere Behandlungen, darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Cholinesterasehemmer, Lithium, Antiemetika, Benzodiazepine und Tiaprid, PS auslösen (3). PS kann im Verlauf einer Parkinson-Krankheit nach Beginn dopaminerger Behandlungen oder spontan auftreten (4). PS wurde auch bei neurodegenerativen Erkrankungen berichtet, darunter Alzheimer, Multisystematrophie und Lewy-Körperchen-Demenz (DLB) (5).

Als diagnostisches Kriterium für PS wurde eine seitliche Flexion von mindestens 10 Grad vorgeschlagen, die sich durch passive Mobilisierung oder Rückenlage auflöst, obwohl es keinen Konsens gibt (1). Dieser Befund unterscheidet PS von Skoliose, da sich die Skoliose in Rückenlage nicht (oder teilweise) auflöst. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass PS mit Skoliose koexistieren kann.

Camptocormia verschwindet auch in Rückenlage vollständig, es kommt jedoch zu einer starken Beugung (mehr als 45 Grad) der Brust- und Lendenwirbelsäule in der Sagittalebene beim Stehen und Gehen (5,6). Hier stellen wir einen Patienten mit wahrscheinlicher DLB vor, der nach Beginn der Behandlung mit Piribedil PS entwickelte.

Fallbericht

Eine 81-jährige Frau wurde mit Gangproblemen und langsamen Bewegungen, die vor zwei Jahren begannen, in die Ambulanz eingeliefert. Familienmitglieder berichteten von einem schwankenden und fortschreitenden Verlauf der kognitiven Beeinträchtigung, die sich hauptsächlich auf Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen bezog und über eine Dauer von zwei Jahren anhielt. Es wurden keine Schlafstörungen, Halluzinationen und orthostatische Hypotonie durch „schnelle Augenbewegungen“ berichtet. Sie hatte drei Jahre lang Harninkontinenz und wurde mit Darifenacin behandelt.

Vor der Aufnahme wurde bei ihr „Demenz und Parkinsonismus“ diagnostiziert und ihr wurden in einer anderen Ambulanz Donepezil 5 mg/Tag, Levodopa (L-Dopa) plus Benserazid 3x125 mg/Tag und Primidon 125 mg/Tag verabreicht. In ihrer Krankengeschichte hatte sie Bluthochdruck, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Depressionen und nahm Trandolapril, Tiotropiumbromid-Monohydrat und Escitalopram ein. Bei ihrer neurologischen Untersuchung stellte sie beidseitige Steifheit und Bradykinesie fest, vorwiegend auf der linken Seite.

Der auffälligste Befund war ausgeprägtes Ruhe- und Haltungszittern auf beiden Seiten, vorwiegend an der rechten oberen und unteren Extremität. Sie ging in kleinen Schritten nach vorne gebeugt und mit weniger begleitenden Bewegungen des linken Arms. Das Myerson-Zeichen war positiv und die palmalen Omentalreflexe waren negativ. Der Hoehn- und Yahr-Score (H&Y) betrug 3. Die kraniale Magnetresonanztomographie (MR) des Gehirns zeigte eine Atrophie im bilateralen Hippocampus, Kleinhirn und frontoparietalen Bereich.

Es gab mäßige periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz und eine leichte Vergrößerung der Seitenventrikel. Die neuropsychologische Untersuchung ergab im Vergleich zu einer vor zwei Jahren durchgeführten neuropsychologischen Untersuchung eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses, der exekutiven und visuell-räumlichen Funktionen sowie ein Fortschreiten der kognitiven Beeinträchtigung. Aufgrund klinischer, neuropsychologischer und bildgebender Befunde wurde bei dem Patienten eine „wahrscheinliche DLB“ diagnostiziert. Wegen ihrer motorischen Symptome wurde die Dosierung von L-Dopa plus Benserazid auf bis zu 562,5 mg/Tag erhöht und mit der Gabe von Rasagilin 1 mg/Tag begonnen.

Nach fünf Monaten gab es keine Veränderung ihrer Symptome. Piribedil wurde mit einer Dosis von 2x25 mg/Tag begonnen. Die Dosierung sollte innerhalb von 2 Wochen auf 3x50 mg/Tag erhöht werden. Der Patient wurde einen Monat später aufgrund der Zunahme von Zittern und Stürzen erneut untersucht. Bei der Untersuchung fiel eine deutliche Beugung des Rumpfes nach links auf. PS wurde in Betracht gezogen und Piribedil wurde abgesetzt. Die Behandlungen mit L-Dopa plus Benserazid und Rasagilin wurden fortgesetzt. Einen Monat später verschwand die PS vollständig. Die Einverständniserklärung des Patienten wurde eingeholt.

Diskussion

Der hier vorgestellte Fall war ein Patient mit wahrscheinlicher DLB, der nach Beginn der Behandlung mit Piribedil eine reversible PS entwickelte. Gemäß den überarbeiteten Kriterien des vierten Konsensberichts des DLB-Konsortiums für die klinische Diagnose einer wahrscheinlichen und möglichen DLB (6) wurde bei unserer Patientin eine „wahrscheinliche DLB“ diagnostiziert, da sie zwei zentrale klinische Merkmale aufwies (schwankende Kognition und völlig spontan). Kardinalmerkmale des Parkinsonismus, einschließlich Bradykinesie, Ruhetremor und Steifheit).

Außerdem gab es keine Zeitspanne von mehr als einem Jahr zwischen dem Auftreten kognitiver Symptome und Parkinsonismus beim Patienten, was mit dem zeitlichen Muster der Symptomologie bei DLB vereinbar ist. Die meisten Studien zu den klinischen Merkmalen von PS wurden an Patienten mit Parkinson-Krankheit und nicht an Patienten mit atypischem Parkinsonismus durchgeführt. In der Fachliteratur wurde über PD-Patienten berichtet, die nach der Einführung und Modifikation von Dopaminagonisten, darunter Pergolid, Pramipexol, Ropinirol, Piribedil und L-Dopa-Kombinationen, PS entwickelten (4,7).

In einer Fallserie mit acht Patienten mit IPS, die nach der Modifikation der dopaminergen Behandlung PS entwickelten, wurde berichtet, dass PS nach einem bestimmten Zeitraum (15 Tage-3 Monate) auftrat. In dieser Studie entwickelte die Mehrheit der Patienten PS nach Erhöhung der Dosis der dopaminergen Behandlung; Allerdings entwickelte nur ein Patient nach der Dosisreduktion PS. PS war reversibel und verschwand mit der Modifikation der dopaminergen Behandlung bei allen Patienten vollständig (8).

In einer multizentrischen Querschnittsstudie mit einer großen Anzahl von Patienten mit Parkinson-Krankheit wurde bei 8,8 Prozent der Patienten über PS berichtet (4). In dieser Studie wurde festgestellt, dass PS mit höherem Alter, längerer Krankheitsdauer, Schweregrad der Erkrankung, niedrigerem Body-Mass-Index, der Behandlung von Parkinson, anderen Erkrankungen wie Osteoporose und Arthrose, unbeständigem Gang und verminderter Lebensqualität zusammenhängt.

Unser Patient war ein älterer Patient mit mittelschwerer Erkrankung (H&Y-Score war 3). Weil die Behandlung mit L-Dopa in einer erheblichen Dosierung die motorischen Symptome, einschließlich des Zitterns, das bei diesem Patienten das Hauptbehinderungssymptom war, nicht verbesserte; Die Behandlung mit Piribedil, das das Potenzial hatte, das Zittern bei Parkinson-Patienten zu reduzieren, wurde mit engmaschiger Nachbeobachtung eingeleitet. Einen Monat später entwickelte sich jedoch PS und die Patientin wandte sich von ihrer dominanten Seite des Parkinsonismus ab.

PS verschwand einen Monat nach Absetzen von Piribedil vollständig. Bei Patienten mit DLB kann L-Dopa zur Behandlung schwerer motorischer Dysfunktionen eingesetzt werden, selbst der L-Dopa-Ersatz ist bei DLB weniger wirksam als bei Parkinson. Bei fehlender Reaktion auf L-Dopa können andere Medikamente, einschließlich Dopaminagonisten und Monoaminoxidasehemmer, mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie dazu neigen, die Verhaltensprobleme der DLB zu verschlimmern (9). Der hier vorgestellte Fall macht deutlich, dass PS auch als Nebenwirkung der Piribedil-Behandlung bei Patienten mit DLB betrachtet werden sollte. Es gibt zentrale Mechanismen, die bei der Entstehung von PS eine Rolle spielen. Dopamin-Exposition als Auslösefaktor kann PS verursachen, indem es bei prädisponierten Patienten zu einer verstärkten Reaktion im denervierten und sensibilisierten Striatum führt (10,11).

Diese Hypothese wird durch einige Studien gestützt, die berichten, dass Patienten mit Parkinson-Krankheit sich von ihrer dominanten Parkinson-Seite abwenden (7,12). Es wurde jedoch berichtet, dass sich Patienten zu ihrer dominanten Parkinson-Seite hin oder von ihr weg neigen konnten (nahezu 1:1), und bei 15 Prozent der Parkinson-Patienten wurde eine durch dopaminerge Arzneimittel induzierte PS festgestellt (4). Daher ist der Zusammenhang zwischen dopaminerger Behandlung und der Entwicklung von PS ungewiss. Eine Körperasymmetrie aufgrund einer asymmetrischen Beeinträchtigung der Basalganglien kann Patienten mit PD für PS prädisponieren.

Patienten mit Parkinson-Krankheit können jedoch zu der am stärksten von der Parkinson-Krankheit betroffenen Seite hin oder von dieser weg führen, was darauf hindeutet, dass andere Mechanismen als die Asymmetrie der Basalganglien zur Entwicklung von PS beitragen sollten (13). Die Haltungskontrolle erfordert die Integration sensorischer Informationen, einschließlich propriozeptiver, visueller und vestibulärer Eingaben. Neben einer Beeinträchtigung des propriozeptiven (10) und des Vestibularsystems (11) zeigte sich bei PS auch ein mögliches Defizit in der Integration somatosensorischer Prozesse (14).

Es wurde vermutet, dass sich diese Defizite mit dem Fortschreiten der Krankheit verschlimmern (13). Es werden auch periphere Mechanismen für die Ätiologie von PS vorgeschlagen. Atrophie und fettige Degeneration der Rumpfmuskulatur, was auf eine lokalisierte Myopathie der paraspinalen Muskeln schließen lässt, wurden in der MRT-Bildgebung bei Patienten mit PS nachgewiesen. Es wird vermutet, dass diese Veränderungen mit Nichtgebrauch oder Denervierung als Folge einer Haltungsstörung zusammenhängen (1). Begleitfaktoren von PS wie degenerative Wirbelsäulenerkrankungen können zur Entwicklung von Haltungsdeformitäten beitragen, indem sie sich auf Knochen und Weichgewebe auswirken (4). Rückenschmerzen treten bei Patienten mit PS häufig auf, und Haltungsänderungen zur Schmerzlinderung bei Patienten mit Parkinson können sich negativ auf die Integration sensorischer Informationen auswirken und zu einem abnormalen Körperschema führen, das dann zu PS führt (1).

Kürzlich wurde in der Elektromyographie bei PS der Mangel an intermuskulärer Kohärenz der Axialmuskeln gezeigt, der mit Bradykinesie verbunden war. Nach Angaben der Autoren stützen ihre Daten die Hypothese, dass PS ein klinisches Zeichen einer Bradykinesie ist (15). Es wurde vermutet, dass es bei Parkinson-Patienten chronische (CT) und subchronische (ST) Arten der seitlichen Beugung des Rumpfes gibt. Bei der CT treten leichte Symptome auf, die mit fortschreitender Krankheit allmählich zunehmen. Andererseits zeigt ST ein schnelles Fortschreiten wie PS, und manchmal kann ST durch die Verabreichung eines Dopaminagonisten induziert werden (12).

Es wurde auch vermutet, dass es bei ST sowohl Rigidität als auch Dystonie gibt, während es bei PS nur Dystonie gibt (12). Wir berichteten über einen Patienten mit wahrscheinlicher DLB, der nach Anpassung von Piribedil PS entwickelte. Die vollständige Genesung des PS nach Absetzen von Piribedil unterstreicht die Bedeutung der Überprüfung auf Haltungsstörungen bei Patienten mit Parkinsonismus unter Verwendung von Dopaminagonisten. Es wird empfohlen, die vor der PS eingeleitete dopaminerge Behandlung abzusetzen oder die Behandlung erneut zu modifizieren, bevor diese Haltung dauerhafte Veränderungen im Rückenmark verursacht und irreversibel wird (12).

Wie beugt Cistanche der Parkinson-Krankheit vor?

Cistanche ist ein traditionelles chinesisches Kraut, dem neuroprotektive Eigenschaften zugeschrieben werden. Es gibt einige Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass Cistanche zur Vorbeugung der Parkinson-Krankheit beitragen kann, indem es vor der Degeneration dopaminerger Neuronen im Gehirn schützt.

Dopaminerge Neuronen sind die Zellen im Gehirn, die Dopamin produzieren, einen Neurotransmitter, der für Bewegung und kognitive Funktionen wichtig ist. Die Parkinson-Krankheit ist durch die Degeneration dieser Neuronen gekennzeichnet, was zu einem Abfall des Dopaminspiegels und der Entwicklung von Symptomen wie Zittern, Steifheit und Bewegungsschwierigkeiten führt.

Cistanche enthält eine Reihe von Verbindungen, die dazu beitragen können, dopaminerge Neuronen zu schützen und deren Degeneration zu verhindern. Diese Verbindungen haben nachweislich eine antioxidative und entzündungshemmende Wirkung, die dazu beitragen kann, die Zellen vor Schäden durch oxidativen Stress und Entzündungen zu schützen.

Insgesamt sind zwar weitere Untersuchungen erforderlich, um die Auswirkungen von Cistanche auf die Parkinson-Krankheit vollständig zu verstehen, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass es neuroprotektive Eigenschaften haben könnte, die bei der Vorbeugung der Entwicklung dieser Erkrankung hilfreich sein könnten.

RReferenzen

1. Doherty KM, van de Warrenburg BP, Peralta MC, et al. Haltungsschäden bei der Parkinson-Krankheit. Lancet Neurol 2011;10:538-549.

2. Ekbom K, Lindholm H, Ljungberg L. Neues dystonisches Syndrom im Zusammenhang mit der Butyrophenon-Therapie. Z Neurol 1972;202:94-103.

3. Suzuki T, Matsuzaka H. Drogeninduziertes Pisa-Syndrom (Pleurothotonus): Epidemiologie und Management. CNS Drugs 2002;16:165-174.

4. Tinazzi M, Fasano A, Geroin C, et al. Pisa-Syndrom bei Parkinson-Krankheit: eine beobachtende multizentrische italienische Studie. Neurologie 2015;85:1769-1779.

5. Tinazzi M, Geroin C, Gandolfi M, et al. Pisa-Syndrom bei der Parkinson-Krankheit: ein integrierter Ansatz von der Pathophysiologie bis zum Management. Mov Disord 2016;31:1785-1795.

6. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Diagnose und Behandlung von Demenz mit Lewy-Körpern: Vierter Konsensbericht des DLB-Konsortiums. Neurologie 2017;89:88-100.

7. Galati S, Moller JC, Stadler C. Ropinirol-induziertes Pisa-Syndrom bei der Parkinson-Krankheit. Clin Neuropharmacol 2014;37:58-59.

8. Cannas A, Solla P, Floris G, et al. Reversibles Pisa-Syndrom bei Patienten mit Parkinson-Krankheit unter dopaminerger Therapie. J Neurol 2009;256:390-395.

9. Molloy S, McKeith IG, O'Brien JT, Burn DJ. Die Rolle von Levodopa bei der Behandlung von Demenz mit Lewy-Körpern. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1200-1203.

10. Castrioto A, Piscicelli C, Perennou D, Krack P, Debu B. Die Pathogenese des Pisa-Syndroms bei der Parkinson-Krankheit. Mov Disord 2014;29:1100-1107.

11. Vitale C, Marcelli V, Furia T, et al. Vestibuläre Beeinträchtigung und adaptives Haltungsungleichgewicht bei Parkinson-Patienten mit seitlicher Rumpfflexion. Mov Disord 2011;26:1458-1463.

12. Yokochi F. Lateralflexion bei Parkinson-Krankheit und Pisa-Syndrom. J Neurol 2006;253(Suppl 7): VII17-VII20.

13. Barone P, Santangelo G, Amboni M, Pellecchia MT, Vitale C. Pisa-Syndrom bei Parkinson-Krankheit und Parkinsonismus: klinische Merkmale, Pathophysiologie und Behandlung. Lancet Neurol 2016;15:1063-1074.

14. Smania N, Corato E, Tinazzi M, et al. Einfluss von Gleichgewichtstraining auf die Haltungsinstabilität bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit. Neurorehabil Neural Repair 2010;24:826-834.

15. Formaggio E, Masiero S, Volpe D, et al. Fehlende intermuskuläre Kohärenz der Axialmuskeln beim Pisa-Syndrom. Neurol Sci 2019;40:1465-1468.