Abstrakt:

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Plumbagin entzündungshemmende, antiallergische, antibakterielle und krebsbekämpfende Wirkungen hat; Es wurde jedoch noch nicht gezeigt, ob Plumbagin die durch das Alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon (-MSH) induzierte Melaninsynthese unterdrückt, um eine Hyperpigmentierung zu verhindern. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Plumbagin die -MSH-stimulierte Melaninsynthese in B16F10-Maus-Melanomzellen signifikant unterdrückt. Um den Hemmmechanismus von Plumbagin auf die Melaninsynthese zu verstehen, führten wir zelluläre oder zellfreie Tyrosinase-Aktivitätstests durch und analysierten die mit der Melanogenese verbundene Genexpression. Wir haben gezeigt, dass Plumbagin die Tyrosinaseaktivität direkt unterdrückt, unabhängig von der mit der Melanogenese verbundenen Transkriptionsmaschinerie, zu der der Mikrophthalmie-assoziierte Transkriptionsfaktor (MITF), die Tyrosinase (TYR) und das Tyrosinase-verwandte Protein 1 (TYRP1) gehören. Wir untersuchten auch, ob Plumbagin für normale menschliche Keratinozyten (HaCaT) und Linsenepithelzellen (B3) toxisch ist, die durch die Verwendung von Hautpflegekosmetika geschädigt werden können. Überraschenderweise hemmten niedrigere Plumbagin-Konzentrationen (0,5–1 µM) wirksam die Melaninsynthese und die Tyrosinaseaktivität, verursachten jedoch keine Toxizität in Keratinozyten, Linsenepithelzellen und B16F10-Mäuse-Melanomzellen, was darauf hindeutet, dass Plumbagin für die dermale Anwendung sicher ist. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die Pigmentierung es zu einem akzeptablen und sicheren Bestandteil für die Verwendung in kosmetischen Hautpflegeformulierungen zur Hautaufhellung machen könnte.

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Schlüsselwörter:Klempner; Melanogenese; Pigmentierung; Tyrosinase

1. Einleitung

Melanin besteht aus einer Gruppe von Pigmenten, die in epidermalen Melanozyten synthetisiert werden und eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Hautschäden durch ultraviolette (UV) Strahlung spielen [1]. Eine abnormale Melanogenese, entweder erhöhte oder verringerte Melaninproduktion, ist eng mit mehreren Hautkrankheiten verbunden, darunter Melanomen und Pigmentstörungen wie Chloasma und Sommersprossen [2,3]. Die Biosynthese von Melanin wird durch mehrere Reize initiiert, darunter UV-Bestrahlung, entzündliche Zytokine und hormonelle Signale. Insbesondere kann das von UV-exponierten Keratinozyten freigesetzte -Melanozyten-stimulierende Hormon (-MSH) die Melaninbiosynthese in epidermalen Melanozyten stimulieren, indem es die cAMP-PKA-CREB-Achse (zyklisches Adenosinmonophosphat-Proteinkinase A-cAMP-Response-Element-Bindungsprotein) aktiviert [3]. . Die aktivierte cAMP-PKA-CREB-Achse führt zu einem Anstieg der mRNA, die für den Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MITF) kodiert. MITF erhöht die Genexpression von Tyrosinase (TYR), Tyrosinase-verwandtem Protein 2 (TYRP1) und Tyrosinase-verwandtem Protein 2 (TYRP2) bei -MSH-Stimulation in Melanozyten [3,4]. Darüber hinaus sind viele Signalwege, die das Zellwachstum steuern, einschließlich Mitogen-aktivierter Proteinkinasen (MAPKs), extrazellulärer Antwortkinase (ERK) und AKT, für die Melanogenese von wesentlicher Bedeutung, indem sie die MITF-Stabilität und -Aktivität regulieren [5].

Das Enzym Tyrosinase, eine multifunktionale kupferhaltige Oxidase, spielt eine wesentliche Rolle in der Melaninbiosynthese, indem es die Reaktionen katalysiert, bei denen L-Tyrosin zu L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) hydroxyliert und L-DOPA zu o-Chinon (Dopaquinon) oxidiert wird ) [5,6]. Daher hemmen einige Tyrosinasehemmer auch die Melaninbiosynthese, darunter Resveratrol, Arbutin und Honokiol, die alle in kosmetischen Anwendungen zur Hautaufhellung eingesetzt werden [7].

Plumbagin ist ein einfaches Hydroxylnaphthochinon, das erstmals aus den Wurzeln der Pflanzengattung Plumbago gewonnen wurde und nachweislich bemerkenswerte medizinische Eigenschaften besitzt [8]. Es wurde über entzündungshemmende, krebshemmende, antiallergische und antibakterielle Wirkungen von Plumbagin berichtet [8,9]. Tatsächlich wurde berichtet, dass Plumbagin die Aktivierung von Neutrophilen, die Angiogenese und die Kollagenase-Expression hemmt, indem es die Topoisomerase II unterdrückt, was auf die Verwendung von Plumbagin als potenzielles Medikament bei der Behandlung rheumatoider Arthritis schließen lässt [10]. Darüber hinaus haben mehrere Berichte gezeigt, dass Plumbagin eine krebshemmende Wirkung bei mehreren Krebsarten aufweist, darunter Brustkrebs [11], Prostatakrebs [12], Eierstockkrebs [13], Lungenkrebs [14], Hautkrebs [15] und Leberkrebs [16]. Obwohl immer deutlicher wird, dass Plumbagin als therapeutische Intervention bei der Behandlung verschiedener menschlicher Krankheiten nützlich sein kann, wurde nie über die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die Melanogenese im Zusammenhang mit Hyperpigmentierung berichtet.

In der vorliegenden Studie haben wir die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die durch -MSH stimulierte Melanogenese untersucht. Hier zeigen wir, dass Plumbagin die -MSH-induzierte Melaninbiosynthese in B16F10-Mäuse-Melanomzellen durch Hemmung der Tyrosinaseaktivität signifikant unterdrückt, dass es jedoch nicht die MITF-vermittelte Genexpression im Zusammenhang mit Melanogenese hemmt.

2. Ergebnisse

2.1. Chemische Struktur und zytotoxische Wirkung von Plumbagin in B16F10-Maus-Melanomzellen

Bevor wir die antimelanogene Wirkung von Plumbagin untersuchten, untersuchten wir zunächst seine Toxizität in Melanin-produzierenden B16F10-Mäuse-Melanomzellen. Die chemische Struktur von Plumbagin ist in Abbildung 1A dargestellt. Die Ergebnisse unseres Zytotoxizitätstests, bei dem Plumbagin-Konzentrationen von weniger als 5 µM keinen Einfluss auf die Lebensfähigkeit der Zellen in B16F10-Zellen hatten, sind in Abbildung 1B dargestellt.

2.2. Plumbagin unterdrückt die -MSH-induzierte Melaninsynthese in B16F10-Mausmelanomzellen

Als nächstes untersuchten wir die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die durch das Melanozyten-stimulierende Hormon (-MSH) induzierte Melaninsynthese in B16F10-Zellen. Wir haben gezeigt, dass Plumbagin die -MSH-induzierte Melaninakkumulation in einem Kulturmedium aus B16F10-Zellen stark unterdrückt (Abbildung 2A). Um die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die -MSH-induzierte Melaninsynthese zu bestätigen, haben wir den extrazellulären oder intrazellulären Melaningehalt in Abwesenheit oder Anwesenheit von Plumbagin in -MSH-stimulierten B16F10-Zellen bestimmt. Die Abbildungen 2B und C zeigen, dass Plumbagin den extrazellulären und intrazellulären Melaningehalt deutlich senkt.

2.3. Plumbagin reguliert nicht die -MSH-induzierte Melanogenese-Genexpression und Signaltransduktionskaskaden

Da der Mikrophthalmie-assoziierte Transkriptionsfaktor (MITF) ein wesentlicher Transkriptionsfaktor ist, der die Melanogenese-assoziierte Genexpression über die -MSH-PKA-CREB-Achse reguliert, untersuchten wir, ob Plumbagin die MITF-vermittelte Genexpression im Zusammenhang mit Melanogenese regulieren kann. Zunächst bestimmten wir einen Zeitpunkt der maximalen Melanogenese-Genexpression für MITF, Tyrosinase (TYR) und Tyrosinase-verwandtes Protein 1 (TYRP1) unter -MSH-Stimulation. MITF ist nach 2-stündiger -MSH-Behandlung stark hochreguliert (Abbildung 3A). TYR und TYRP1 waren nach 48 Stunden Behandlung mit -MSH dramatisch hochreguliert (Abbildung 3A). Die MITF- und Tyrosinase-Proteinspiegel stiegen als Reaktion auf die -MSH-Behandlung an und wurden durch die Plumbagin-Behandlung nicht unterdrückt (Abbildung 3B). Konsequenterweise hemmte Plumbagin die MITF-, TYR- und TYRP1-mRNA-Spiegel nach -MSH-Stimulation nicht, was darauf hindeutet, dass Plumbagin die Transkriptionsmaschinerie im Zusammenhang mit der Melanogenese-Genexpression in B16F10-Zellen nicht reguliert (Abbildung 3C). Da für die Melanogenese eine Phosphorylierung und Aktivierung von AKT, ERK1/2 und CREB (wichtige Signaltransduktionskaskaden, die die Melanogenese regulieren) erforderlich sind [3], haben wir weiter untersucht, ob Plumbagin diese mit der Melanogenese verbundenen Signaltransduktionswege reguliert. Unsere in Abbildung 3D beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass Plumbagin die AKT-, ERK1/2- oder CREB-Signalübertragung nach der -MSH-Behandlung nicht verändert.

2.4. Plumbagin hemmt die Tyrosinase-Aktivität

Da direkte oder indirekte Tyrosinase-hemmende Naturstoffe für die Entwicklung hautaufhellender Kosmetika nützlich sein könnten, untersuchten wir als nächstes die hemmende Wirkung von Plumbagin auf die Tyrosinase-Enzymaktivität. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Plumbagin die -MSH-induzierte zelluläre Tyrosinase-Enzymaktivität in B16F10-Zellen signifikant unterdrückt (Abbildung 4A). Um zu verstehen, ob Plumbagin die Tyrosinase-Aktivität direkt oder indirekt hemmt, wurde die zellfreie Tyrosinase-Aktivität gemessen. Plumbagin hemmt auch stark die L-DOPA-Oxidationsaktivität der aus Pilzen stammenden Tyrosinase, was darauf hindeutet, dass Plumbagin die Melanogenese unterdrückt, indem es die Tyrosinaseaktivität direkt hemmt (Abbildung 4B). Darüber hinaus wurde bei Proben, die mit Vitamin C und Plumbagin in Konzentrationen von 0.1 behandelt wurden, ein deutlicher Anstieg der Radikalfängeraktivitäten mithilfe eines 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH)-Assays beobachtet bis 5 mg/ml. Folglich zeigten 5 mg/ml Plumbagin eine ähnliche Wirkung auf die Radikalfängeraktivität wie 0,1 mg/ml Vitamin C (Abbildung 4C).

2.5. Plumbagin ist in normalen Keratinozyten und Linsenepithelzellen nicht toxisch

Da Kosmetika wie Hautcremes zur äußerlichen Anwendung bestimmt sind und Zytotoxizität Hautprobleme verursachen kann, haben wir weiter untersucht, ob Plumbagin für normale Keratinozyten (HaCaT) und Linsenepithelzellen (B3) toxisch ist und ob es für die Entwicklung einer Hautaufhellung nützlich sein könnte Kosmetika. Folglich fanden wir heraus, dass niedrigere Plumbagin-Konzentrationen (1–5 µM) keine Toxizität in HaCaT- und B3-Zellen verursachen, aber bei der Hemmung der Melaninsynthese wirksam sind (Abbildung 5A). Darüber hinaus induzierte Plumbagin kein mit DNA-Schäden verbundenes H2AX und reduzierte die zelluläre Apoptose-bedingte Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) und Caspase-3-Proteine ​​in HaCaT- und B3-Zellen (Abbildung 5B), was darauf hindeutet, dass Plumbagin dies tun könnte für die Verwendung in Hautaufhellungsprodukten akzeptabel sein, ohne dass sie eine Hauttoxizität aufweisen.

3. Diskussion

Plumbagin ist ein pflanzlicher Sekundärmetabolit und weist mehrere biologische Funktionen auf, darunter entzündungshemmende, krebsbekämpfende, antiallergische und antibakterielle Aktivitäten [8,9]. Es war jedoch nicht bekannt, ob Plumbagin eine hemmende Wirkung auf die Melanogenese im Zusammenhang mit Hyperpigmentierung und Melanomen hatte. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Plumbagin die Melanogenese in B16F10-Melanomzellen stark unterdrückt, und diese Arbeit könnte eine Gelegenheit für die Entwicklung von Hautpflegekosmetika bieten, die auf den entzündungshemmenden, antiallergischen, antibakteriellen und antimelanogenetischen Aktivitäten von Plumbagin basieren.

Da bei malignen Melanomen häufig eine Hochregulierung der Melanogenese mit überexprimierten Tyrosinasespiegeln im Blut und im Tumorgewebe beobachtet wird, ist es offensichtlich, dass die Melanogenese ein potenzielles Ziel für die Chemotherapie maligner Melanome ist [1]. In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass Plumbagin die Tyrosinaseaktivität unabhängig von der mit der Melanogenese verbundenen Transkriptionsmaschinerie direkt unterdrückt (Abbildung 6). Daher legen unsere Ergebnisse nahe, dass Plumbagin ein potenzieller Bestandteil einer präventiven und therapeutischen Strategie zur Behandlung des malignen Melanoms sein könnte. Tatsächlich wurde über die Anti-Melanom-, Chemosensibilisierungs- und Strahlensensibilisierungswirkung von Plumbagin auf die Melanomtherapie berichtet [17–21].

In früheren Studien, die sich mit der krebshemmenden und entzündungshemmenden Wirkung von Plumbagin befassten, wurden in In-vitro-Modellen etwa 5–10 µM Plumbagin (höher als die in dieser Studie verwendete Konzentration) verwendet [17,22 ,23]. Daher untersuchten wir die toxische Wirkung von Plumbagin in proliferativen Zellen, einschließlich normaler Keratinozyten (HaCaT) und Linsenepithelzellen (B3), die durch Hautpflegekosmetik geschädigt werden können. Unsere Ergebnisse zeigten, dass niedrigere Konzentrationen, etwa 0,5–1 µM Plumbagin, für normale Keratinozyten und Linsenepithelzellen nicht toxisch sind, aber wirksam genug sind, um die Tyrosinaseaktivität und die Melaninsynthese zu reduzieren. Darüber hinaus haben wir auch herausgefunden, dass Plumbagin die Melanogenese wirksamer unterdrückt als 1 mM Arbutin oder 0,2 mM Kojisäure, die bekannte Hautaufheller sind. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Plumbagin sicher als Komponente für die Entwicklung hautaufhellender Kosmetika verwendet werden kann.

4. Materialien und Methoden

4.1. Reagenzien und Antikörper

4.2. Zellkultur- und Zelllebensfähigkeitstest

4.3. Immunblotting

Kultivierte Zellen wurden unter Verwendung von 1 Prozent IGEPAL (Octylphenoxypolyethoxyethanol), 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH 7,9), 10 mM NaF und einem Proteaseinhibitor-Cocktail in Lysepuffer lysiert. Proteinproben wurden mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) aufgetrennt und die aufgetrennten Proteine ​​dann auf eine Polyvinylidendifluorid (PVDF)-Membran (Millipore, Billerica, MA, USA) übertragen. Die Membranen wurden über Nacht mit Primärantikörpern (1:1000) bei 4 °C inkubiert und dann mit HRP-konjugierten Sekundärantikörpern (1:10.000) 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Proteine ​​wurden mit einem ECL Prime-Kit (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA) sichtbar gemacht.

4.4. Messung des intrazellulären und extrazellulären Melaningehalts

Der Melaningehalt wurde mit einer zuvor beschriebenen Methode mit geringfügiger Modifikation bestimmt und quantifiziert [2,24]. Zur Analyse des Melaningehalts wurden B16F10-Zellen in phenolrotfreiem DMEM mit 10 Prozent fötalem Rinderserum kultiviert. B16F10-Zellen wurden mit -MSH-Behandlung in Abwesenheit oder Anwesenheit von Plumbagin 3 oder 4 Tage lang kultiviert. Die kultivierten Zellen oder Medien wurden geerntet und die Pellets wurden 1 Stunde lang bei 80 °C in 1 N NaOH mit 10 Prozent DMSO gelöst. Der Melaningehalt wurde mit einem Absorptionsmessgerät bei 475 nm (OD475) gemessen und der Melaningehalt dann auf die zelluläre Proteinkonzentration normalisiert.

4.5. RNA-Isolierung und quantitative RT-PCR

4.6. Zellulärer Tyrosinase-Aktivitätstest

Die zelluläre Tyrosinaseaktivität wurde mit einer zuvor beschriebenen Methode mit Modifikation bestimmt [25,26]. Kultivierte B16F10-Zellen wurden mit -MSH in Abwesenheit oder Anwesenheit von Plumbagin inkubiert, und die Zellen wurden dann gewaschen und mit PBS lysiert, das 1 Prozent Natriumdesoxycholat und 0,5 Prozent Triton X{{8} enthielt. }. Nachdem die Proteinkonzentration bestimmt wurde, wurden 50 µg Protein mit 2,0 mM L-DOPA und 0,1 M PBS (pH 6,8) 1 Stunde lang bei 37 °C inkubiert. Die Oxidation von L-DOPA wurde bei 475 nm (OD475) mit einem Absorptionsmessgerät gemessen. Die Aktivität wurde mit der folgenden Formel gemessen: Tyrosinase-Aktivität (Prozent)=(OD475 der Probe/OD475 der Kontrolle) × 100.

4.7. Zellfreier Tyrosinase-Aktivitätstest

4.8. DPPH-Radikalfängeraktivitätstest

4.9. Statistische Analyse

5. Schlussfolgerungen

Verweise

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