Potenzial von natürlich gewonnenen Alkaloiden als Multi-Targeted-Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen

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Abstrakt:Alkaloidesind eine Klasse von Sekundärmetaboliten, die aus Pflanzen, Pilzen und Meeresschwämmen gewonnen werden können. Sie sind weithin bekannt als eine kontinuierliche Quelle für Medikamente zur Behandlung chronischer Krankheiten, einschließlich Krebs, Diabetes und neurodegenerativer Erkrankungen. Beispielsweise sind Galanthamin und Huperzin AAlkaloidDerivate, die derzeit für die symptomatische Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden. Die Ätiologie neurodegenerativer Erkrankungen ist polygen und multifaktoriell, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Entzündung, oxidativen Stress und Proteinaggregation. Daher sind auf Naturstoffen basierende Alkaloide mit polypharmakologischen Modulationseigenschaften potenziell nützlich für die weitere Arzneimittelentwicklung oder, in geringerem Maße, als Nutrazeutika zur Behandlung von Neurodegeneration. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die jüngsten Entwicklungen zu natürlich gewonnenen Alkaloiden für neurodegenerative Erkrankungen zu diskutieren und zusammenzufassen.

Schlüsselwörter:Alkaloide; Multi-Targeting-Agent; Cholinesterase; neuroprotektiv; Neuroinflammation; Neurogenese; Amyloid-beta; Tau-Protein; Drogenähnlichkeit

VerhindernAlzheimerKrankheit mitZistanche

Yew Rong Kong 1,†, Kai Ching Tay 1,†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2,* und Kooi Yeong Khaw

1 Biofunctional Molecule Exploratory Research Group (BMEX), School of Pharmacy, Monash University Malaysia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Malaysia

2 Chemieabteilung, School of Distance Education, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Malaysia

1. Einleitung

NeurodegenerativKrankheitenwerden als eine Gruppe meist unheilbarer chronischer Krankheiten klassifiziert, die durch fortschreitenden Gedächtnisverlust und/oder neuronalen Zelltod im zentralen Nervensystem gekennzeichnet sind. Einige Beispiele sind die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD), und die Behandlungspläne für diese Krankheiten sind lediglich symptomatische Behandlungen, die das Fortschreiten der Krankheit nicht aufhalten [1,2]. Die meisten dieser Krankheiten sind eng mit dem Alter verbunden. Jede neurodegenerative Erkrankung ist mit verschiedenen klinischen Manifestationen wie kognitiver Dysfunktion und beeinträchtigter Alltagsfunktion verbunden [3]. Im Jahr 2016 litten rund 43,8 Millionen Menschen an Demenz und 6,1 Millionen Menschen an der Parkinson-Krankheit, und die Zahlen steigen jährlich weiter an [4,5]. AD macht etwa 75 Prozent aller Demenzfälle aus und gilt daher als die häufigste Form der Demenz [6,7].

AD-Symptome umfassen Gedächtnisverlust und können zu einem fortgeschrittenen Stadium fortschreiten, das sich als Unruhe, Apathie, Aggression, Halluzination, falsche Überzeugungen und kognitive Dysfunktion manifestiert; Schließlich sterben Patienten mit schwerer AD am Verlust grundlegender physiologischer Funktionen und Komplikationen durch Infektionen [8–10]. Die Behandlungsoptionen für AD sind auf Cholinesterasehemmer, einschließlich Donepezil, Rivastigmin und Galanthamin, und einen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA)-Antagonisten namens Memantin beschränkt. Während Cholinesterasehemmer den Abbau von Acetylcholin hemmen, um die cholinerge neuronale Aktivität im zentralen Nervensystem zu erhöhen, verhindert Memantin die durch überschüssiges Glutamat induzierte Neurotoxizität [11]. PD ist gekennzeichnet durch langsame Bewegungen und mindestens eines der folgenden Symptome, einschließlich Ruhetremor, Haltungsinstabilität oder Muskelsteifheit. Parkinson wird im Allgemeinen mit Medikamenten behandelt, die die dopaminerge Nervenaktivität erhöhen, einschließlich Levodopa und Dopaminagonisten, sowie mit Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel unterdrücken, einschließlich Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmern und Monoaminoxidase B (MAO-B)-Hemmern [12]. Für beide Zustände gibt es keine Heilung, die entweder das Fortschreiten der Krankheit aufhält oder den Schaden umkehrt. AD ist eine multifaktorielle Erkrankung, da ihre Ätiologie mit der Akkumulation von Amyloid-beta, Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, Exzitotoxizität, oxidativem Stress und Neuroinflammation verbunden ist [7,13]. Während PD mit einer Anhäufung von Proteinen, die intrazelluläre Aggregate enthalten, wie Ubiquitin und Alpha-Synuclein ( -Syn), die Lewy-Körperchen bilden, mit dopaminerger Neurodegeneration in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) und Neuroinflammation assoziiert ist [12,14].

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Eine weitere Ähnlichkeit zwischen AD und PD besteht darin, dass beide Krankheiten mit Neuroinflammation zusammenhängen. Neuroinflammation, die durch Amyloid-beta-Plaques bei AD und Alpha-Synuclein-Aggregate bei PD induziert wird, verschlimmert den Verlust von cholinergen bzw. dopaminergen Neuronen erheblich [11,14]. Da die aktuellen Behandlungsoptionen ausschließlich eine symptomatische Linderung bewirken, konzentriert sich die laufende Forschung auf die Identifizierung von zielgerichteten Therapieoptionen für neurodegenerative Erkrankungen. Naturprodukte sind eine ergiebige Quelle für therapeutische Hinweise. Zum Beispiel natürlich gewonnenAlkaloideeinschließlich Huperzin A und Galanthamin aus Heilpflanzen wurden entdeckt und auf ihr Potenzial bei der Behandlung von AD untersucht [15]. Bis heute steht ein Paradigmenwechsel hin zu einem Multi-Targeting-Modulationsansatz in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen im Einklang mit den vorherrschenden charakteristischen Naturstoffderivaten mit Multi-Targeting-Eigenschaften. Dieser Übersichtsartikel bietet eine Aktualisierung der jüngsten Literatur zu Alkaloid-basierten Cholinesterasehemmern und ihrer In-vivo-Wirksamkeit in Tiermodellen, wobei ihre Mechanismen in experimentellen Modellen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Störungen hervorgehoben werden, darunter Neuroprotektion, Neuroinflammation, Neurogenese, Tau-Pathologie und Amyloid- Beta-Akkumulation. Eine der Hürden bei der Arzneimittelentwicklung sind arzneimittelähnliche Eigenschaften. Daher wird auch eine Analyse der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Verbindungen auf Alkaloidbasis durchgeführt.

2. Cholinesterase-Inhibitorpotential von Naturstoff-abgeleiteten Alkaloiden

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 µM) ist in Abbildung 1 dargestellt.

Indolalkaloide gehören zur größten Gruppe heterogener sekundärer Metaboliten und bestehen aus einem sechsgliedrigen aromatischen Ring, der mit einem fünfgliedrigen stickstoffhaltigen Pyrrolring kondensiert ist [36]. Es wurde berichtet, dass sich Rescinnamin (3) aus dem Rauvolfia-Reflex wie ein dualer Cholinesterase-Hemmer verhält (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. Monoterpen-Indol-Alkaloide werden als Moleküle erkannt, die eine Monoterpenoid-Einheit enthalten, die an eine Indol-Einheit fusioniert ist. Die aus Nauclea Officinalis isolierten Monoterpen-Indol-Alkaloide (4–6) besitzen eine selektive BuChE-Inhibitoraktivität. Es wurde nachgewiesen, dass Augustine (4), Nuclein (5) und Augustine (6) BuChE mit einem IC50-Wert im Bereich von 1,03 bis 7,70 µM hemmen. Eine kinetische Studie zeigte, dass 4 ein Mixed-Mode-Inhibitor mit einem Ki-Wert von 6,12 µM war [21].

-Carbolin-Alkaloide bilden eine Indoleinheit, die an C-3 und C-4 von Pyridin an dessen ortho-Position fusioniert ist [37]. Es wurde berichtet, dass zehn -Carbolin-Alkaloide (7–16) von Peganum harmala Cholinesterase-hemmende Aktivitäten mit IC50-Werten besitzen<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

Abbildung 2 zeigt, dass insgesamt 55 Alkaloide als AChEi identifiziert wurden, während 24 Alkaloide als BuChEi identifiziert wurden. Im Wesentlichen wurde gezeigt, dass 16 Alkaloide beide Enzyme bei IC50-Werten gleich oder weniger als 10 &mgr;M hemmen. Tabelle 1 listet die aus Pflanzen isolierten bioaktiven Alkaloide zusammen mit ihren cholinesterasehemmenden Aktivitäten auf, während die Abbildungen 3 und 4 die chemischen Strukturen der Alkaloide 1–61 zeigen.

Isochinolin-Alkaloide gehören zu den verschiedenen Klassen von Alkaloiden, die aus natürlichen Quellen gewonnen werden. Sie bestehen aus einem Isochinolin- oder einem Tetrahydroisochinolinring als Grundgerüst [38]. Advice (19) war der stärkste duale Cholinesterase-Inhibitor mit IC50-Werten von 0,15 und 0,88 µM sowohl für AChE als auch für BuChE. Ranitidin (20) hatte eine schwächere inhibitorische Aktivität gegenüber AChE und BuChE als 19 mit IC50-Werten von 0,65 µM bzw. 5,73 µM [24]. Im Vergleich der Molekülstrukturen ist an Position 7 von 19 und 20 ein tertiäres Amin vorhanden, das für die hohe Bindungsaffinität sowohl zu AChE als auch zu BuChE verantwortlich ist. Berberinchlorid (21) und 13--Alkylberberin (22) sind zwei weitere Isochinolinalkaloide, die von Rhizomen von Coptis Chinensis abgeleitet sind und geringfügig andere molekulare Strukturen als 19 und 20 besitzen. Obwohl sowohl 21 als auch 22 IC50 > 10 µM gegenüber BuChE aufwiesen, 21 zeigte eine stärkere inhibitorische Aktivität gegenüber AChE mit einem IC50 von 1,1 µM als 22 mit einem IC50 von 5,6 µM [25]. Durch Vergleich der molekularen Strukturen beider Alkaloide ist ersichtlich, dass das Vorhandensein einer Methylgruppe an Position 13 in der Struktur von 22 für die verringerte inhibitorische Aktivität sowohl gegen AChE als auch gegen BuChE verantwortlich ist.

Die Alkaloide Aporphin und Proaporphin leiten sich natürlicherweise von Isochinolin ab. Im Allgemeinen sind sie in den Familien Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae und Menispermaceae verbreitet [39]. Untersuchung der Extrakte aus Stephania Epigaea [26], Illigera aromatisch [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae und Magnoliaceae [41] führten zur Isolierung einer Reihe von Alkaloiden vom Aporphin- und Proaporphin-Typ. Darunter Epinastin B (23), Dehydrodicentrine (24), Romaine (25), Doktrin (26), 2-Hydroxy-9-methoxyaporphin (27), Laurotetanin (28), Liriodenin (29), Von Oreobeilin (30), Boldin (31), Secoboldin (32), Asimilobin (33), (S)-3--Methoxynordomesticin (34) und Isoboldin (35) wurde berichtet, dass sie signifikante AChE-hemmende Aktivitäten zeigen [26,27] .

Alkaloide vom Lycorin-Typ, auch Amaryllidaceae-Alkaloide genannt, gehören zu einer großen Gruppe von Isochinolin-Alkaloiden. Sie kommen in Pflanzen der Familie Amaryllidaceae vor. Viele Alkaloide vom Lycorin-Typ wurden isoliert, hauptsächlich konzentriert in Zwiebeln und Blättern [42]. Alkaloide vom Lycorin-Typ, einschließlich Galantine (36) und 1 aus Zephyranthes carinata, zeigten AChE-hemmende Aktivität gegen AChE [28].

Steroidalkaloide sind eine der wichtigen Klassen von Alkaloiden, die aus Pflanzen stammen. Sie haben ein basisches Steroidrückgrat mit einem Stickstoffatom im Ring oder in der Seitenkette [43]. Es wurde berichtet, dass drei neue Steroidalkaloide, Mokluangine A–C (37–39) aus Holarrhena pubescens, eine AChE-hemmende Aktivität im Bereich von 1,44 bis 4,09 µM besitzen, wobei die Substitution an C-3 als Schlüssel zur Modulation von AChE dient inhibitorische Aktivität [29]. Isosteroidale Alkaloide sind eines der repräsentativen Steroidalkaloide, die zum C-27-Skeletttyp gehören [43]. Sieben isosteroidale Alkaloide (40–46) aus Fritillaria walujewii wurden wegen ihrer potentiellen Cholinesterase-hemmenden Aktivitäten beschrieben. Es wurde gezeigt, dass Tortifoline (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46) und Walujewine E (44) AChE mit IC50-Werten von 5,8 bis 9,8 µM hemmen, während alle Verbindungen nachweislich hemmten BuChE weniger als 10 µM außer 46. Es kann gefolgert werden, dass alle Verbindungen außer 43, 45 und 46 [30] duale Cholinesterase-Inhibitoren sind.

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Pyrroloiminochinon-Alkaloide werden hauptsächlich aus marinen Organismen isoliert. Wichtige Pyrroloiminochinon-Alkaloide sind Discorhabdine, Prognosis, Bazillions, Wakains und Camarones [44]. Discorhabdins G (47) und B (48) aus der Antarktis Latrunculia sp. Schwämme zeigten AChE-hemmende Aktivitäten mit IC50-Werten von 1,3 bzw. 5,7 µM [31]. Lycopodium-Alkaloide sind eine interessante Klasse von Alkaloiden, die häufig in den Pflanzen der Lycopodiaceae gefunden werden. Sie bestehen aus Alkaloiden vom Chinolizin-, Pyridin- und Pyridontyp [45]. Im Allgemeinen bestehen Lycopodium-Alkaloide aus C16-Skeletten und haben gelegentlich C32-Skelette, wenn sie als Dimere vorliegen [46]. Unter den isolierten Lycopodium-Alkaloiden ist Huperzin A (2) als bekannter AChE-Inhibitor in der Behandlung von AD aufgetreten [45]. Squarrose A (49) und Pyrrolhuperzin A (50) wurden als neue Lycopodium-Alkaloide aus Huperzia squarrosa isoliert, zusammen mit dem bekannten 2 und 12--Epilycodolin-N-oxid (51). Basierend auf den Ergebnissen war Huperzin A das stärkste für die AChE-Hemmung, gefolgt von 49, 50 und 51 [32]. In einer Fortsetzungsstudie an derselben Pflanze ergab H. squarrosa 52 als neues Lycopodium-Alkaloid mit AChE-Inhibitorpotential [33].

Alkaloide vom Lycodin-Typ gehören zur Klasse der Lycopodium-Alkaloide. Im Allgemeinen bestehen sie aus vier Ringen, darunter einem Pyridin oder Pyridinring. Es ist bekannt, dass Alkaloide vom Lycodin-Typ AChE-hemmende Wirkung zeigen [46]. In einer Studie, die mit Alkaloiden vom Lycodin-Typ durchgeführt wurde, darunter Lycocasuarinin D (53), Lycocasuarinin A (54), N-Demethylhuperzinin (55) und Huperzin C (56) aus Lycopodiastrum casuarinoides, wurde über ihr Cholinesterase-Inhibitionspotential berichtet. 50 und 51 zeigten eine AChE-Hemmung mit IC50-Werten von 0,22 und 4,74 µM, während 55 und 56 duale Cholinesterase-Inhibitoren waren [34].

Flavoalkaloide sind eine einzigartige Unterklasse von Alkaloiden, die aus einem Grundskelett von Flavonoiden bestehen, die mit stickstoffhaltigen Ringen verschmolzen sind, wie Pyrrolidinon, Pyrrolidin, Indol, Piperidin, Piperidin und Aminoglykosid [47]. Bis heute wurde über weniger als 100 natürlich vorkommende Aromakeloide berichtet, obwohl festgestellt wurde, dass sie ein breites Spektrum an Bioaktivitäten aufweisen [35,47]. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden fünf neue cinnamoylierte Geschmackskeloide aus Camellia sinensis isoliert. Die Verbindungen waren bekannt als 3-O-Cinnamoilepicatechin (57), (−)-6-(5"' S)

N-Ethyl-2-pyrrolidinon-3-O-Cinnamoilepicatechin (58), (−)-6-(5"'R)-N-Ethyl-2-pyrrolidinon{{1{{ 30}}}} O-Cinnamoilepicatechin (59), (−)-8-(5"'S)-N-Ethyl-2-pyrrolidinone-3-O-Cinnamoilepicatechin (60) und (− )-8-(5"'R)-N-Ethyl-2-pyrrolidinon-3-O-Cinnamoilepicatechin (61). Alle Geschmackskeloide zeigten eine signifikante AChE-Hemmwirkung mit IC50 im Bereich von 0,126 bis 1,040 µM Die Studie zeigte, dass die C-6-Position entscheidend für die AChE-Inhibitoraktivitäten war [35].

3. Multi-Target-Modulationspotential von Alkaloiden bei neurodegenerativen Erkrankungen

Seit Jahrzehnten konzentrieren sich Forscher stark auf die Entdeckung von Medikamenten, die möglicherweise den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen verändern können, beispielsweise die Entdeckung von Sekretase-Inhibitoren auf der Grundlage der Amyloid-Hypothese für die Alzheimer-Krankheit. Leider hat keiner der Kandidaten in der Endphase der klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse zur Verbesserung des Krankheitsverlaufs gezeigt. Cholinesterase-Hemmer sind nach wie vor die Medikamente zur Behandlung der Krankheit, und weitere Studien sind erforderlich, um das Potenzial von Alkaloiden zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zusätzlich zu ihrer Cholinesterase-Aktivität zu untersuchen [48]. Obwohl wir starke Anti-Cholinesterase-Eigenschaften haben, die zur Verbesserung der kognitiven Funktion beitragen, haben wir eine Suche nach den Alkaloiden in Tabelle 1 durchgeführt, die potenzielle cholinesterasehemmende Aktivitäten haben, und mehrere Studien zusammengestellt, die das Potenzial dieser Alkaloide zur Wirkung auf mehrere andere Ziele beschrieben haben. um einen Überblick über das Multi-Target-Modulationspotential dieser Verbindungen zu geben. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Verbindungen mit geringeren Cholinesterase-Hemmaktivitäten möglicherweise nicht für einige andere Ziele bei neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind. Dieser Abschnitt konzentriert sich hauptsächlich auf die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD). Die Sammlung von Mechanismen, auf die diese Alkaloide einwirken, umfasst Neuroprotektion, Neuroinflammation, Neurogenese, Amyloid-beta-Aggregation (A) und Tau-Hyperphosphorylierung.

3.1. Neuroprotektion

Die Neuroprotektion verlangsamt den Verlust von Neuronen und das anschließende Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen über verschiedene Wege, einschließlich einer Verringerung des oxidativen Stresses, der mitochondrialen Dysfunktion, der Proteinaggregation, der Entzündung, der Exzitotoxizität und der Zellapoptose [49].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Harman (7), Harmol (8), Harmin (9), Harmalin (12) und Harmalol (13) zur Indol-Carbolin-Klasse gehören (Tabelle 1) und ein neuroprotektives Potenzial gegen neuronale Schäden aufweisen. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass 7 vor H2O2--induzierter Toxizität in Neuroblastomzellen schützt, indem es die verringerte Zelllebensfähigkeit abschwächt [50]. Dieses Modell ist mit neuronalen Verletzungen verbunden, die durch oxidativen Stress verursacht werden, der an der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt ist.

12 weithin verwendet wird, um Tremor bei Nagetieren zu induzieren, wurde keine negative Auswirkung auf dopaminerge PC12-Zellen allein bei einer Konzentration von 50 µM gefunden, ebenso wie für seinen Metaboliten Harmalol 13 [51]. Das Ergebnis stimmt mit zwei anderen Studien überein, die zeigten, dass 12 und 13 allein PC12-Zellen keine Toxizität auferlegten [52,53]. MPP plus ist ein Neurotoxin für die dopaminergen Neuronen, die an der Parkinson-Krankheit (PD) beteiligt sind. Die Rolle von 7 bei der Unterdrückung von 1-Methyl-4--Phenylpyridinium (MPP plus )-Effekten wird durch Unterdrückung des mitochondrialen Transmembranpotentials (MMP), Cytochrom-c-Freisetzung, Caspase-3-Aktivierung, reaktive Sauerstoffspezies ( ROS) und GSH-Spiegel in vitro [51–53]. Die Dopaminoxidation initiiert verschiedene Kaskaden, um endogene Neurotoxine zu bilden, die zur Neurodegeneration beitragen [54,55]. Im Fall von 12 wurde gezeigt, dass es die toxischen Wirkungen der Dopamin-Oxidation, die den Mitochondrien des Gehirns ex vivo auferlegt wurden, ausgleicht. Dies wird den antioxidativen Eigenschaften von 12 über die Aufrechterhaltung der Thioredoxin-Reduktase-Aktivität und die Hemmung der Thiol-Oxidation und damit der Bildung von Dopamin-Oxidationsprodukten zugeschrieben [56]. Darüber hinaus regulierten 9 und 12 antioxidative Enzyme wie Superoxiddismutase [57] und Glutathionperoxidase (GPx) in vitro hoch, während sie in anderen Studien die ROS-Erhöhung und Thioloxidation reduzierten, was zu einem verstärkten antioxidativen Abwehrmechanismus führte, um eine neuroprotektive Wirkung zu erzielen [52,53,58,59].

Darüber hinaus übten 9 neuroprotektive Wirkungen aus, indem sie die Glutamattransporter-1 (GLT-1)-Proteinspiegel und die GLT-1- und Glutamat-Aspartat-Transporter (GLAST)-abhängige Glutamataufnahme in Astrogliazellen und in den kortikales Gewebe von SOD1G93A-Mäusen, einem transgenen Mausmodell der amyotrophen Lateralsklerose [60]. Diese Glutamat-Transporter halten die niedrige extrazelluläre Konzentration von Glutamat, einem exzitatorischen Neurotransmitter, aufrecht, wodurch seine Akkumulation zur Exzitotoxizität beiträgt [61]. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte systematische Übersicht, dass 9 das Gedächtnis und Lernen verbesserte und neuroprotektive Wirkungen auf den Hippocampus in vorklinischen experimentellen Modellen zeigte [62]. Es war angeblich an der GLT-1-Hochregulierung, der ROS-Abnahme, der Erhöhung des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) beteiligt und hatte entzündungshemmende Wirkungen. Im Zusammenhang mit PD wurde 9 kürzlich auf seine abbauende Wirkung auf -Synuclein In Vitro untersucht. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist eines der Systeme, das -Synuclein über die proteolytische Aktivität des Proteasoms entfernt, und es wurde gezeigt, dass 9 die proteolytische Aktivität über die Phosphorylierung der Proteinkinase A (PKA) erhöht und somit das UPS für die -Synuclein-Clearance verstärkt [63, 64].

13, ein Metabolit von 9, wurde in die Ergebnisse der zuvor erwähnten Studien als interessierende Verbindung aufgenommen, und es wurde festgestellt, dass 13 über die Modulation von oxidativem Stress, MMP und Apoptose in vitro für Neuroprotektion sorgt [51–53]. Diese Ergebnisse zeigten eine Abnahme der ROS- und Thioloxidation, eine Zunahme der GSH-Spiegel und eine Abschwächung des MMP-Verlusts [51–53,65]. Die Wirkung von 13 auf zwei der Prozesse, die an der Vermittlung des Zelltods beteiligt sind, nämlich die Freisetzung von Cytochrom C und die Caspase-3-Aktivierung, wurde ebenfalls untersucht, und 13 verringerte beides [51,66].

Die Forschung zu den Schutzwirkungen von Berberinchlorid (21), einem Isochinolin-Alkaloid (Tabelle 1), auf die Neurodegeneration hat in den letzten Jahren an Popularität gewonnen. In einer In-vivo-Studie reduzierte die Vorbehandlung von 21 auf 6--Hydroxydopamin (6-OHDA)-stimulierte Neurotoxizität, die PD bei Ratten modelliert, signifikant die Apomorphin-induzierten Rotationen und den Verlust der Nissl-gefärbten Substantia nigra pars compacta ( SNpc)-Neuronen und schwächten die Reduktion der Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität in dopaminergen SNpc-Neuronen ab [67]. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass 21 neuroprotektive Eigenschaften gegen durch oxidativen Stress vermittelte Neurodegeneration ausübte, indem es Akt/GSK-, Akt/GSK3-/Nrf-2- und PI3K/Akt/Nrf2-Signalkaskaden aktivierte, p-CREB erhöhte und NGF stimulierte BDNF-Freisetzung, Verringerung der NF-κB-Kerntranslokation, Unterdrückung von TNF, COX-2, IL-1B, NF-κB und Herunterregulierung von Caspase-1, Caspase-3, Bax, Bcl-2-Erhöhung, Cyclin D1 und p53 [68]. Abgesehen von den Ergebnissen auf Augenhöhe mit früheren Studien berichteten Deng und das Team von 21 verringerter ROS-Produktion und umgekehrter MMP-Reduktion in vitro und schlugen vor, dass 21 neuroprotektive Wirkungen durch Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs bei Rotenon-induzierter Neurotoxizität ausübten [69]. 21 schützt nachweislich auch PC-12-Zellen vor oxidativen Schäden durch PI3K/AKT/mTOR-vermittelte Mitophagie [70]. Wallerian-ähnliche Degeneration (WLD) ist eine axonale Degeneration, die sich vom Axon distal zur Verletzungsstelle erstreckt und bei neurodegenerativen Erkrankungen auftritt [71]. Interessanterweise wurde festgestellt, dass 21 ein nicht kompetitiver Inhibitor von Sterile Alpha und Toll Interleukin Receptor Motif-based Protein 1 (SARM1) ist, das ein Schlüsselmediator für WLD ist, was eine prozentuale Hemmung von einem primären Screen von 70 Prozent ergibt [72] . Dieselbe Studie testete weiter ihre Hemmaktivität auf die SAM1-2TIR-Domäne von Bakterien- und Expi293-Zellen, um die Ergebnisse zu bestätigen, und erhielt IC50-Werte von 110 ± 10 µM bzw. 77 ± 5 µM. Darüber hinaus erhöhte 21 CYP2J2, ein Protein, von dem festgestellt wurde, dass es vor einem PD-Modell schützt, über die Stimulation des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-) in vitro [73]. Eine In-vivo-Studie zeigte, dass 21 die Hemmung der Aminolävulinsäure-Dehydratase (δ-ALA-D) und Schäden an der purinergen Übertragung verhinderte, indem es den Aktivitätsverlust von NTPDase, ADP, 50 -Nukleotidase und ADA bei Streptozotocin-induzierter Demenz abschwächte, bei der die Die Regulierung dieser Übertragung spielt eine Rolle bei der Gedächtnisverarbeitung [74,75]. Die δ-ALA-D-Aktivität in spezifischen neuronalen Zellen rechtfertigt jedoch aufgrund der begrenzten verfügbaren Studien weitere Untersuchungen.

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Die Stimulation der Glia-Hemikanal-Aktivität verstärkt die ATP- und Glutamat-Freisetzung, die anschließend den neuronalen Tod induziert, während Reticulon-3 (RTN3) im AD-Gehirn aggregiert und die Entwicklung dystrophischer Neuriten erleichtert [76,77]. Es wurde berichtet, dass Boldine (31), ein Aporphinalkaloid (Tabelle 1), die Aktivität des Astroglia-Hemikanals verringert, ohne die Gap Junction-Kommunikation zu beeinträchtigen, wodurch die Freisetzung von ATP und Glutamat verringert wird. Eine In-vivo-Studie zeigte, dass 31 gegen neuronalen oxidativen Stress und neuritische Dystrophien geschützt sind, die Amyloid-beta (A)-Plaques umgeben, wo kleinere und weniger Bereiche von RTN3-immunreaktiven dystrophischen Neuriten (RIDNs) in APP/PS1-Mäusen beobachtet wurden [78]. In einer anderen Studie zersetzte 31 H2O2, verringerte den Eisen- und EDTA-vermittelten Desoxyriboseabbau und die Bildung von Melanin durch Dopaminoxidation, schwächte den MMP-Verlust, die Cytochrom-C-Erhöhung, den Verlust der Thioredoxinreduktase-Aktivität ab, hemmte die durch Dopamin und {{15} induzierte Thioloxidation. }OHDA- und PC-12-Zelllebensfähigkeitsverlust und durch Dopamin induzierte Caspase-3-Aktivierung [79].

Eine In-vivo-Studie zeigte, dass Deoxyvasicin (15), ein -Carbolin-Alkaloid (Tabelle 1), die Neuronen bei einer Dosis von 15 mg kg-1 vor Schäden durch oxidativen Stress schützte. Die Studie zeigte, dass die Menge an Glutathionperoxidase (GPx) durch die Verabreichung von 15 signifikant erhöht wurde, was anschließend den antioxidativen Abwehrmechanismus im Gehirn verstärkte. Darüber hinaus war 15 in der Lage, das Überleben von Nerven zu verbessern, indem es den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) auf 45 mg kg-1 erhöhte [80].

3.2. Neuroinflammation

Im Laufe der Jahre wurden Studien durchgeführt, um die Pathologie neurodegenerativer Zustände zu untersuchen, und es wurde festgestellt, dass Neuroinflammation einer der zugrunde liegenden Mechanismen ist. Ein Defekt in der Funktion von Immunzellen kann eine Entzündung im Zentralnervensystem (ZNS) auslösen und schließlich zu Nervenverletzungen führen. Insbesondere akute Entzündungen können dem Gehirn zugute kommen. Umgekehrt kann eine chronische Entzündung das Gehirn schädigen, indem sie die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins und die Aggregation von Amyloid-beta (A) fördert. Diese Mechanismen können durch proinflammatorische Mediatoren wie Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6) aktiviert werden. Da Entzündungen eng mit der Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen wie AD und PD zusammenhängen, könnten Alkaloide, die Neuroinflammationen verhindern können, Neuroinflammationen lindern und helfen, die Erkrankungen zu bewältigen [81–83].

9 und 12 wurden als fähig hervorgehoben, Neuroinflammation entgegenzuwirken. Es wurde vermutet, dass sie in der Lage waren, die Produktion von entzündlichen Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-) und Myeloperoxidase (MPO) und Mediatoren wie Stickstoffmonoxid (NO) zu verringern. Insbesondere 7 und 12 zeigten IC50 von 0,08 µM bzw. 0,26 µM gegenüber MPO, was ihr Potenzial beweist, als Mittel gegen Neuroinflammation eingebaut zu werden [58,59]. Darüber hinaus deutete eine In-vivo-Studie darauf hin, dass 9 die kognitiven Defizite bei chemisch induzierten diabetischen Ratten bei 20 mg kg-1 signifikant verbesserte. Die Studie schlug vor, dass Diabetes mellitus eng mit kognitiver Dysfunktion zusammenhängt und beide mit Entzündungen zusammenhängen. Wenn 9 diabetischen Ratten verabreicht wurde, wurde die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms unterdrückt, was zu einer Erhöhung der Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und anschließend zu einer verbesserten kognitiven Fähigkeit führte [84]. Darüber hinaus berichtete eine In-vivo-Studie, dass 9 auch in der Lage war, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​bald nach oraler Aufnahme zu überwinden [85].

Ein weiteres -Carbolin-Alkaloid 15 war in der Lage, die Neuroinflammation über mehrere Wege zu hemmen. Eine In-vivo-Studie hatte bewiesen, dass 15 in der Lage war, die Menge an -GABA zu erhöhen und die Menge an Glutamat im Gehirn bei Konzentrationen von 5 1, 15 und 45 mg kg-1 zu verringern. -GABA ist ein lebenswichtiger Neurotransmitter, der die durch Astrozyten und Mikroglia ausgelöste Neuroinflammation hemmt, indem er die Freisetzung von TNF- behindert. Außerdem wurde die Produktion von TNF- , einem entzündungsfördernden Zytokin, in einem konzentrationsabhängigen Muster signifikant herunterreguliert, wenn es mit 15 in Konzentrationen von 5–45 mg kg–1 behandelt wurde [80].

21 wirkt auf mehrere Ziele, um AD-Bedingungen zu verbessern. Einer der Wirkungsmechanismen von 21 ist die Abschwächung der Neuroinflammation [86]. Beispielsweise berichtete eine In-vivo-Studie über eine Abnahme entzündungsfördernder Mediatoren, einschließlich COX-2, IL-12, IL-6, IL-1 und TNF-, die aus dem resultieren Verabreichung von 21 in ein AD-Rattengehirn [87]. Darüber hinaus berichtete eine In-vivo-Studie, dass 21 die p65-Subpart-Expression und Phosphorylierung bei 50 mg kg−1 behinderte. p65 ist ein Unterteil des NF-κB-Heterodimers, das für die Modulation der entzündlichen Proteinproduktion von entscheidender Bedeutung ist [88]. Darüber hinaus berichtete eine In-vivo-Studie, dass 21 der Neuroinflammation entgegenwirken konnte, indem es die IL-6-, TNF- und p38-MAPK-Signalkaskaden unterdrückte [89].

3.3. Neurogenese

Die adulte Neurogenese ist ein Prozess, der in der subgranularen Zone (SGZ) und der subventrikulären Zone (SVZ) des Hippocampus stattfindet, um während des gesamten Lebens eines Menschen Neuronen zu produzieren. Ein Defekt in der Neurogenese bei Erwachsenen kann möglicherweise zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD) und Huntington-Krankheit (HD) führen [90]. Beispielsweise berichtete eine In-vivo-Studie, dass die Beeinträchtigung der Neurogenese bei Erwachsenen im frühen Stadium der AD-Erkrankung begonnen haben könnte, sogar noch vor der Bildung von neurotoxischen neurofibrillären Bündeln und A-Plaques [91,92].

Eine In-vitro-Studie legte nahe, dass 8, 9 und 12 erfolgreich Neurogenese induzierten, wenn sie an Vorläuferzellen getestet wurden, die aus SGZ und SVZ kultiviert wurden. Darüber hinaus produziert der Metabolismus von 9 im menschlichen Körper 8 als Hauptprodukt. Diese -Carbolin-Alkaloide waren auch in der Lage, eine neuronale Zellspezialisierung zu induzieren, und dies wurde durch das Vorhandensein von MAP-2- und Tuj-1-Expression bewiesen. Die Studie schlug vor, dass das Neurogenesepotential dieser -Carbolin-Alkaloide ihrer inhibitorischen Aktivität gegenüber Monoaminooxidase [70] und DYRK1A [93] zugeschrieben wird.

Eine In-vitro-Studie zur Untersuchung des Neurogenesepotentials von Aporphinalkaloiden (Tabelle 1) auf PC-12-Zellen zeigte, dass Asimilobin (33) das Neuritenwachstum in PC-12-Zellen signifikant stimulierte, jedoch ohne offensichtliche Wirkung auf die mRNA-Expression, die für Proteine ​​kodiert, die für die Zellteilung und -spezialisierung essentiell sind. Darüber hinaus berichtete die Studie auch, dass 33 die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​gut durchdringt, was es zu einem potenziellen Arzneimittelkandidaten für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen macht [94].

3.4. Aggregation von Amyloid Beta

Amyloid Beta (A) ist ein Produkt, das aus dem enzymatischen Abbau des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch -Secretase und -Secretase resultiert, und es wird vermutet, dass A eine Rolle bei der Entwicklung von AD spielt. A ist ein Peptid, das hauptsächlich aus 40–42 Aminosäuren besteht und anfällig für Aggregation ist, um neurotoxische A-Plaques zu bilden. Sobald sich A-Plaques im Gehirn ansammeln, entwickeln sich abnormale synaptische und neuronale Aktivitäten, die das Gehirn schädigen und Symptome wie kognitive Defizite und allmählichen Gedächtnisverlust hervorrufen [95,96].

Daher kann die Verhinderung der Aggregation von A dazu beitragen, das Fortschreiten von AD zu verzögern. Abgesehen von der Anti-Cholinesterase-Aktivität, die von aus Pflanzen stammenden Alkaloiden gezeigt wird, sind einige von ihnen in der Lage, die A-Aggregation zu hemmen. Advice (19) und Nizatidin (20) sind Isochinolin-Alkaloide (Tabelle 1) und besitzen die Fähigkeit, die Oligomerisierung von A zu hemmen.

Eine In-vitro-Studie berichtete, dass 19 und 20 eine moderate Intensitätsunterdrückung der A-Aggregation zeigten, wie aus ihren IC50-Werten von 5,56 bzw. 1,89 µM gegenüber A ersichtlich ist. Tatsächlich wurde auch vorgeschlagen, dass sowohl 19 als auch 20 die signifikanteste Hemmaktivität gegenüber mehreren Zielen besitzen, die an neurodegenerativen Zuständen beteiligt sind, und dass sie im Vergleich zu anderen Isochinolin-Alkaloiden, die aus Zanthoxylum rigidum extrahiert wurden, ähnliche molekulare Strukturen aufweisen. Daher wird ermutigt, das molekulare Gerüst zu untersuchen, das mit ihrer Multi-Targeting-Aktivität verbunden ist [24]. Darüber hinaus wird 21 seit Jahren untersucht und eine Übersicht berichtet, dass es die Signalkaskaden von ERK1/2 und Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) behindert und folglich die -Secretase-1 (BACE-1) und deaktiviert abnehmende A-Generation [86]. Tatsächlich wird 21 in China als rezeptfreies Produkt vermarktet, das oral konsumiert wird, da Studien, die seine Wirksamkeit und Sicherheit nach oraler Einnahme untersuchten, akzeptable Ergebnisse berichteten. Abgesehen von seiner Anti-Cholinesterase-Aktivität, die mit 1 vergleichbar ist, besaß 21 auch die Fähigkeit, die A-Aggregation durch Verringerung der Bildung von A zu verringern. Eine In-vivo-Studie berichtete, dass 21 in der Lage war, die -Secretase-Aktivität in einem AD-Gehirn signifikant zu hemmen, wodurch die Bildung von A um bis zu 40 Prozent reduziert und die AD-Symptome verbessert wurden. Abgesehen von der unterdrückenden Wirkung gegenüber -Secretase berichtete eine andere In-vivo-Studie, dass 21 die A 40 -Aktivität verstärkte, die das neurotoxische Potenzial von A 42 senkte, indem die Stabilität, Morphologie und Löslichkeit von A 42 modifiziert wurde, um die A 42 -Aggregation zu beeinträchtigen [87,97]. Diese Aussage wird weiter durch eine In-vivo-Studie gestützt, die behauptete, dass 21 in Konzentrationen von 50 und 100 mg/kg/Tag in der Lage war, die Pen-2-, Aph-1- und PS1-Teile der -Secretase herunterzuregulieren und -Sekretase, wodurch die Produktion von A. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass 21 die -Secretase-Aktivität bei identischen Konzentrationen signifikant erhöht [98]. Eine In-vitro-Studie legte ferner nahe, dass 21 die Oligomerisierung von A und die Fibrillenbildung hemmen konnte [99].

3.5. Tau-Hyperphosphorylierung

Das Tau-Protein (τ) spielt eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung der neuronalen Mikrotubuli und unterstützt somit die Struktur eines Neurons und den intrazellulären Transport von Nährstoffen. Kinasen, die die dualspezifische Tyrosin-Phosphorylierungs-regulierte Kinase 1A (DYRK1A), Glykogen-Synthase-Kinase -3 (GSK-3 ), Ca2 plus /Calmodulin-aktivierte Proteinkinase II und Cyclin-abhängige Kinase -5 umfassen (Cdk5) kann Tau-Hyperphosphorylierung induzieren. Die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins führt zur Verklumpung von phosphorylierten Tau-Proteinen, um neurofibrilläre Knäuel aus gepaartem helikalen Tau-Filament zu bilden. Folglich unterstützen sie die Mikrotubuli innerhalb eines Neurons nicht mehr, was schließlich zu neuronaler Apoptose und damit zu Neurodegeneration führt [100].

Es wurde festgestellt, dass 9 hemmende Aktivitäten gegenüber DYRK1A besitzt, die wiederum die Tau-Protein-Hyperphosphorylierung behinderten. Durch eine In-vitro-Studie wurde nachgewiesen, dass 9 ein starker Inhibitor von DYRK1A mit einem IC50 von etwa 80 nM war. 9 deaktivierte DYRK1A und unterdrückte somit die Tau-Phosphorylierung auf Serin 396, wodurch anschließend alle drei Arten von phosphorylierten Formen des Tau-Proteins reduziert wurden. Durch die Verringerung der Menge an phosphoryliertem Tau bewahrte Harmin (9) die Funktion von Tau, die Mikrotubuli in einem Neuron zu unterstützen und den neuronalen Tod zu verhindern. Es wurde jedoch berichtet, dass 9 aufgrund einer übermäßigen Tau-Proteinverarmung bei Konzentrationen über 8 µM neurotoxisch sein könnte [100].

Neben 9 war auch 21 in der Lage, die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins zu verhindern. Obwohl weitere Untersuchungen zum tatsächlichen Mechanismus von 21 zur Verringerung der Tau-Hyperphosphorylierung durchgeführt werden müssen, haben zwei In-vitro-Studien gezeigt, dass 21 in der Lage ist, die durch Calyculin A stimulierte Hyperphosphorylierung von Tau-Protein in Konzentrationen von 20 und 25 µg mL−1 zu verhindern durch Verringerung der GSK-3-Aktivität und Hochregulierung der Aktivität der Proteinphosphatase 2A. Außerdem wurde die Umkehrung der Tau-Phosphorylierung durch 21 bei Ser262 induziert [86,101,102]. Eine In-vivo-Studie berichtete auch, dass die antioxidativen Eigenschaften von 21 dazu beitragen könnten, die Überexpression des Tau-Proteins und die Tau-Hyperphosphorylierung in einem AD-Gehirn zu hemmen [87].

4. Physikalisch-chemische Analyse der Alkaloide

Abbildung 5 zeigt die Analyse der physikalisch-chemischen Eigenschaften der in diesem Review enthaltenen Alkaloide. Das Molekulargewicht der meisten Verbindungen lag unter 500 Da. Zu den Verbindungen mit höherem Molekulargewicht gehörten 44, 45 und Aromaalkaloide (58–61). Nur eine Verbindung verstößt gegen die Lipinski-Regel für Wasserstoffbindungsspender, drehbare Bindungen und topologische polare Oberfläche (TPSA). Interessanterweise folgten alle in diesem Aufsatz enthaltenen Verbindungen der Lipinski-Regel für Log P und Wasserstoffbrückenakzeptor (HBA). 32 Verbindungen wurden als gut löslich eingestuft, 15 Verbindungen hatten eine mäßige Löslichkeit und 7 Verbindungen hatten eine geringe Löslichkeit.

5. Methode

Alle natürlich gewonnenen Alkaloide, über deren cholinesterasehemmende Wirkung in der Literatur zwischen 2011–2020 berichtet wurde, wurden in diese Studie eingeschlossen. Synthetische Alkaloide, Alkaloide, die vorläufig durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) und Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-LCMS identifiziert wurden und für ihre Cholinesterase-Hemmung berichtet wurden, wurden in dieser Studie ausgeschlossen. Abbildung 1 zeigt, dass 38 Prozent und 18,7 Prozent der AChE- und BuChE-Inhibitoren mit IC50 kleiner oder gleich 10 µM in diesen Review eingeschlossen wurden. Als Ergebnis wurden 61 Verbindungen mit IC50 kleiner oder gleich 10 µM außer 1 und 2 in den Text aufgenommen und auf ihr krankheitsmodifizierendes Potenzial einschließlich Amyloid-beta-Hemmung, Tau-Hyperphosphorylierungs-Hemmung, Neuroinflammation, Neurogenese und Neuroprotektion geprüft Auswirkungen. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der 59 Alkaloide (außer Galanthamin und Huperzin A) wurden vorhergesagt (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd. ).

6. Schlussfolgerungen

Immer mehr Beweise belegen die Bedeutung von natürlich gewonnenen Alkaloiden als Modulatoren neurodegenerativer Erkrankungen. Obwohl Alkaloide die Hauptquelle von AChE-Inhibitoren sind, wird eine beträchtliche Anzahl von dualen Cholinesterase-Inhibitoren und BuChE-Inhibitoren entdeckt. Es ist interessant festzustellen, dass mehrere in dieser Übersicht dokumentierte Alkaloide Neuronen vor schädlichen Mechanismen wie Neuroinflammation, oxidativem Stress, Exzitotoxizität, Apoptose, A-Akkumulation und Tau-Phosphorylierung schützen und für die Behandlung von Alzheimer und Parkinson entwickelt werden könnten. Insbesondere sind 9 und 21 potenzielle Modulatoren bei der Behandlung des Fortschreitens dieser Krankheiten. Dennoch blieb die Dosierung dieser Alkaloide zur Anwendung bei neurodegenerativen Erkrankungen unklar. Die physikalisch-chemische Analyse ergab, dass die Mehrheit der Alkaloide den Lipinski-Regeln der Arzneimittelwahrscheinlichkeit folgen. Die Blut-Hirn-Schranke ist ein wichtiger Faktor, der das Eindringen von Verbindungen in das Gehirn verhindert, und erfordert weitere Aufmerksamkeit. Verständlicherweise haben die Rückschläge natürlich gewonnener Verbindungen, wie z. B. eine geringe Extraktionsausbeute, die Entwicklung potenzieller Kandidaten zu therapeutischen Leitsubstanzen gestoppt. Weitere Entwicklung ist erforderlich, um ihre Nützlichkeit als brauchbare Therapeutika zu verbessern.