Vorhandensein von Depressionen und Angstzuständen mit ausgeprägten Mustern pharmakologischer Behandlungen vor der Diagnose eines chronischen Müdigkeitssyndroms: Eine bevölkerungsbasierte Studie in Taiwan, Teil 2

Diskussionen

Unsere landesweite bevölkerungsbasierte Studie ergab, dass bei den untersuchten Patienten mit CFS mehr Komorbiditäten wie Depressionen und Angstzustände auftraten. Diese Ergebnisse stimmen mit denen früherer Studien überein. Darüber hinaus wurden auch die Behandlungen untersucht, die die Teilnehmer vor ihrer CFS-Diagnose erhielten, und die Ergebnisse zeigten, dass die Verwendung bestimmter Arten von Antidepressiva (z. B. SSRI, SARI und TCA) mit einem erhöhten Risiko einer späteren CFS-Diagnose verbunden war CFS. Darüber hinaus ergab eine Subgruppenanalyse, dass sich die Behandlung je nach Komorbidität, Alter und Geschlecht unterschied.

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Harnstoffspiegel im Serum nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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Bemerkenswert ist, dass in der vorliegenden Studie keine eindeutige männliche oder weibliche Dominanz beobachtet wurde. Andere Studien haben berichtet, dass die Prävalenz von CFS bei weiblichen Personen etwa doppelt so hoch war wie bei männlichen Personen [1, 4, 16]. Allerdings haben mehrere Studien aus Ostasien, darunter Japan und China, ein Geschlechterverhältnis von fast 1:1 hinsichtlich der CFS-Prävalenz berichtet [17, 18]. Unterschiedliche Falldefinitionen führten zu unterschiedlichen Prävalenzen und Inzidenzen von CFS. Wir haben CFS in dieser Studie anhand der CDC-1994-Kriterien definiert, da es die häufigste Erkrankung ist, die dazu führen kann, dass mehr Fälle rekrutiert werden [4, 19]. Interkulturelle Unterschiede in der Diagnosepraxis für CFS und andere Erkrankungen, insbesondere Neurasthenie, könnten die oben genannten Unterschiede in den gemeldeten Befunden erklären [20, 21] und dies könnte letztendlich dazu führen, dass teilweise unterschiedliche Populationen diagnostiziert werden. Eine weitere mögliche Ursache ist die Zugänglichkeit der Gesundheitssysteme in Taiwan, da die staatliche Krankenversicherung über 99,9 % der Zivilbevölkerung abdeckt [22]. Durch die verbesserte Zugänglichkeit könnte die Zahl unerkannter Fälle sinken. Es unterstreicht daher die Bedeutung der Erkennung männlicher Patienten mit CFS, die möglicherweise vernachlässigt werden könnten.

Die demografischen Daten (Tabelle 1) der Teilnehmer der vorliegenden Studie zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung höhere Komorbiditätsraten von Depressionen, Angstzuständen, entzündlichen Darmerkrankungen (IBD; Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Autoimmunerkrankungen und Stoffwechselstörungen. Studien haben über einen Zusammenhang zwischen dem metabolischen Syndrom und CFS berichtet und durch weitere Plasma-Stoffwechselprofile veränderte Fettsäurespiegel und Lipidstoffwechsel bei Personen mit CFS identifiziert [23–25]. Andere Studien deuten auf das Vorhandensein eines gemeinsamen pathophysiologischen Prozesses bei CFS, rheumatischen Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen hin, da zwischen den Erkrankungen berichtete Zusammenhänge und eine ähnliche Symptomatik vorliegen [25–28]. Die Rolle des Immunsystems bei CFS könnte auch durch unsere früheren Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen CFS und Infektionskrankheiten hervorgehoben werden, was auf die Beteiligung einer fehlregulierten Immunantwort nach der Infektion hinweist [29, 30]. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität von CFS und seinen möglichen Ursachen.

Die größere Prävalenz von Depressionen und Angststörungen bei Personen mit CFS ist ein ausführlich untersuchtes Thema. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen wurde in der Literatur über eine hohe Komorbidität von Depressionen und Angstzuständen berichtet [6, 31, 32]. In ähnlicher Weise ergab unsere Analyse eine fast doppelt so hohe Prävalenz von Depressionen und Angststörungen zusätzlich zu Schlaflosigkeit bei den Teilnehmern, bei denen CFS diagnostiziert wurde (Tabelle 1). Der kausale Zusammenhang zwischen CFS und gleichzeitigen psychiatrischen Störungen bleibt unklar. Mehrere Neuroimaging-Studien haben sowohl bei Personen mit CFS als auch bei Personen mit Depression zu ähnlichen Ergebnissen geführt (einschließlich verringerter kortikaler Glutathionspiegel und veränderter funktioneller Konnektivität im Ruhezustand im anterioren cingulären Kortex) [33–36], was auf eine gemeinsame Pathophysiologie schließen lässt.

Der vermehrte Einsatz mehrerer Arten von Antidepressiva, insbesondere SARI (hauptsächlich Trazodon), wurde vor der Diagnose von CFS beobachtet, selbst nach Anpassung an klinische Kovariaten wie Depression, Angstzustände und Schlaflosigkeit (Tabellen 2 und 3). In den diagnostischen Kriterien für CFS beträgt die anwendbare Dauer zur Definition unerklärlicher Müdigkeit einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten [3], sodass die Verschreibung, die ein Patient zum Zeitpunkt der Diagnose erhält, möglicherweise den anhaltenden Symptomen von CFS selbst entspricht. Daher können uns die im oben genannten Zeitraum verschriebenen Medikamente auch einen allgemeinen Überblick über den Zustand eines Patienten zu Beginn des klinischen Verlaufs von CFS geben.

Im klinischen Umfeld wird Trazodon nicht nur als Antidepressivum, sondern in niedriger Dosierung auch als wirksames Mittel zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. Es wurde gezeigt, dass Trazodon die wahrgenommene Schlafqualität verbessert und die Anzahl des frühen Aufwachens verringert [37]. In Taiwan ist Trazodon das fünfthäufigste verschriebene Psychopharmaka in ambulanten Kliniken und wird üblicherweise als Hypnotikum eingesetzt [38]. Darüber hinaus wird es in begrenzten klinischen Situationen auch off-label bei Angstzuständen und Fibromyalgie eingesetzt [39]. Es wird vermutet, dass SARI in solchen Bevölkerungsgruppen aufgrund der begleitenden subklinischen Symptome von CFS, zu denen Depressionen, Angstzustände, Schlaflosigkeit und Muskelschmerzen gehören, häufiger verschrieben wird [25]. Dieser Standpunkt wird durch unsere Finanzierung des verstärkten prädiagnostischen Einsatzes von BZD, Muskelrelaxantien und Analgetika in allen Altersgruppen bei Teilnehmern mit CFS weiter gestützt (Tabelle 4). Von den oben genannten Symptomen wurde berichtet, dass Depressionen und Schmerzen mit einer verminderten Lebensqualität und körperlichen Leistungsfähigkeit verbunden sind [40, 41]. Unsere Daten zeigten, dass diese behindernden Symptome im frühen Stadium des klinischen Verlaufs von CFS auftreten können und Ärzte sich ihrer daher bewusst sein müssen.

Was das Geschlecht betrifft, so unterschied sich das Muster des Antidepressivumkonsums zwischen männlichen und weiblichen Teilnehmern mit CFS. Vor Erhalt der CFS-Diagnose nahmen weibliche Teilnehmer eher SSRIs und TCAs ein, während männliche Teilnehmer eher SNRIs einnahmen. Dies könnte mit der geschlechtsspezifischen Symptomatik bei CFS zusammenhängen, wie etwa der höheren Prävalenz von Schlaflosigkeit bei Frauen im Vergleich zu Männern [42], was zur Verschreibung sedierender Medikamente (z. B. TCAs und spezifische SSRIs) führen könnte [43]. ]. Bei weiblichen Personen wurden im Vergleich zu männlichen Personen auch höhere OPs für die Inanspruchnahme von Psychotherapie und Rehabilitation beobachtet, was auf eine höhere Inanspruchnahme medizinischer Dienste bei weiblichen Personen mit CFS und ein unzureichendes Bewusstsein für CFS bei männlichen Personen hinweisen könnte. Ähnliche Geschlechtsunterschiede wurden auch bei anderen Erkrankungen beobachtet, beispielsweise bei posttraumatischer Belastungsstörung und Depression [44–46].

Es fällt auf, dass in jüngeren Gruppen ein erhöhtes CFS-Risiko hauptsächlich mit der Einnahme von Muskelrelaxantien und Analgetika und nicht mit der Einnahme von Antidepressiva verbunden ist (siehe Tabelle 5 und Abb. 5). Muskelschmerzen sind ein häufiges Symptom von CFS, und einige Forscher beschreiben sogar, dass CFS „alter Muskel im jungen Körper“ ist [47]. Darüber hinaus wurde angegeben, dass Jugendliche mit CFS eine niedrigere Schmerzschwelle haben [48]. In der vorliegenden Studie leiden CFS-Patienten häufiger unter Muskelschmerzsymptomen als Kontrollteilnehmer, sodass vor der Diagnose von CFS ein erhöhter Einsatz von Muskelrelaxantien und Analgetika festgestellt wurde. Wir haben weiter analysiert, ob es in dieser Gruppe einen Geschlechtsunterschied gab (Alter).<34y) and found that in younger females, the use of BZD and analgesics was related to subsequent CFS diagnosis (Additional file 2: Table S1 and Additional file 1: Figure S1). In males, in addition to BZD and analgesics, SNRI and muscle relaxants were also related to an increased risk of subsequent CFS. The phenomena suggest that compared to young females, young males have more diverse symptoms before CFS onset, leading to more varieties of medications being prescribed.

Unsere vorherige Studie analysierte sowohl pharmakologische als auch nichtpharmakologische Behandlungen, die nach der Diagnose von CFS verabreicht wurden. Im Gegensatz zur vorliegenden Studie stellten wir nach einer Diagnose einen erhöhten Einsatz von Antidepressiva mit dualem Wirkmechanismus (Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer) fest [49]. Solche Medikamente haben unter verschiedenen Bedingungen relativ gut belegte Auswirkungen auf Müdigkeit und Schmerzen [50–54]. Was nichtpharmakologische Behandlungen betrifft, so stieg die Zahl der Patienten, die unterstützende Psychotherapie, reedukative Gruppenpsychotherapie, Dehnübungen und therapeutische Übungen erhielten, nach, aber nicht vor der Diagnose von CFS signifikant an [49]. Der Kontrast zwischen diesen beiden Studien zeigt den umfassenden und multimodalen Ansatz des taiwanesischen Gesundheitssystems bei der Behandlung von CFS.

Studien haben zunehmend die langfristigen Postinfektionssymptome von COVID-19 gezeigt, ein Phänomen, das als langes COVID-19 bezeichnet wird. Zu den Symptomen gehören anhaltende Müdigkeit, Schmerzen, Unwohlsein nach der Belastung und Appetitverlust [55, 56]. Da die Symptomatik von Langzeit-COVID-19 gewisse Ähnlichkeiten mit der von CFS aufweist, ist möglicherweise eine gemeinsame Pathophysiologie möglich, wie etwa Veränderungen des oxidativen Stresses oder der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) [57, 58, 66]. Unsere Ergebnisse können auch zu Untersuchungen zur Identifizierung von Bevölkerungsgruppen beitragen, bei denen ein hohes Risiko einer langfristigen COVID-Infektion besteht-19. Eine Studie zeigte, dass weibliches Geschlecht ein Risikofaktor für Long-COVID ist [55]. Eine weitere vorläufige Studie, die sich auf Patienten mit Multipler Sklerose konzentrierte, zeigte, dass vorbestehende Depressionen und Angstzustände mit einem erhöhten Risiko einer langen COVID-Erkrankung verbunden waren [59]. Diese Ergebnisse stimmen mit unseren Erkenntnissen zu CFS überein. Die erhöhte Anfälligkeit für CFS und Long-COVID in diesen Bevölkerungsgruppen könnte mit einem mit Depressionen oder Angstzuständen verbundenen Anstieg des oxidativen Stresses (60, 61) oder einer Dysregulation der HPA-Achse (62, 63) zusammenhängen. Da die Forschung zu diesem Thema begrenzt ist, sollten weitere Studien die Mechanismen von CFS und Langzeit-COVID-19 vergleichen und die Auswirkungen auf Prävention und Behandlung untersuchen.

Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens wurden die Zusammenhänge zwischen CFS und der Schwere von Depressionen und Angstzuständen nicht klassifiziert. Darüber hinaus wurden aufgrund der Art der Datensätze des NHIRD die Merkmale und der Schweregrad der Symptomatik der Patienten nicht erfasst. Die detaillierten Zusammenhänge zwischen den verschriebenen Medikamenten und der Schwere der klinischen Symptome konnten nicht untersucht werden. Ziel der Studie war es daher, die entsprechende Symptomatik der Patienten entsprechend der Art der Medikamente, die sie erhielten, zu spekulieren. Weitere prospektive klinische Studien, die sich auf den Kausalzusammenhang und die Subgruppenanalyse konzentrieren, waren daher erforderlich. Zweitens konnte die vorliegende Studie nur eine begrenzte Stichprobe untersuchen, da für diese Studie die CDC-1994-Diagnosekriterien für CFS (ICD-9-CM 780.71) übernommen wurden. Diese Kriterien konzentrieren sich hauptsächlich auf neurologische und neurokognitive Symptome; Sie berücksichtigten jedoch keine anderen häufigen Begleitsymptome wie orthostatische Intoleranz, Anorexie und motorische Störungen [64, 65], die in anderen neu vorgeschlagenen Diagnosekriterien enthalten sind [19]. Daher sollten die Unterschiede und Ähnlichkeiten in den Mustern psychiatrischer Komorbiditäten bei CFS unter verschiedenen diagnostischen Kriterien in zukünftigen Studien untersucht werden. Drittens konnten ethnische oder geografische Unterschiede nicht geklärt werden, da die in der vorliegenden Studie untersuchte Bevölkerung hauptsächlich aus ostasiatischen Personen bestand.

Abschluss

Diese Studie ist die erste landesweite bevölkerungsbasierte Studie, die über ein höheres CFS-Risiko bei Patienten mit Depressionen und Angststörungen berichtet, insbesondere bei Patienten, die SSRIs, SARIs und TCAs einnehmen. Darüber hinaus erwiesen sich auch BZD, Muskelrelaxantien und Analgetika als Indikatoren für ein erhöhtes CFS-Risiko. TeThesendings können das Bewusstsein von Ärzten für Hochrisikopopulationen schärfen und unser aktuelles Verständnis von CFS erweitern.

Danksagungen

Yu-Chi Yangs materielle Unterstützung sowie die aufgeführten Institute und die Abteilung für medizinische Forschung am Mackay Memorial Hospital sowie das Mackay Medical College für finanzielle Unterstützung.

Autorenbeiträge

S-YT hatte vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und übernahm die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse. Studienkonzept und -design: S-YT Erfassung, Analyse oder Interpretation von Daten: CC, H-TY, W-CY und S-YT. Verfassen des Manuskripts: Alle Autoren. Kritische Überarbeitung des Manuskripts für wichtig: S-YT. Geistiger Inhalt: CC, K-HL, S-YT; Statistische Analyse: H-TY, erhaltene Finanzierung: S-YT, H-TY, C-FK. Administrative, technische oder materielle Unterstützung S-YT und H-TY. Studienbetreuung: S-YT. Einreichung: CC und S-YT. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde vom Taiwan Ministry of Health and Welfare Clinical Trial Center (MOHW109-TDU-B-212–114004), dem MOST Clinical Trial Consortium for Stroke (MOST 109-2321-B{{ 5}}), China Medical University Hospital (DMR-109-231), Tseng-Lien Lin Foundation, Taichung, Taiwan, Mackay Medical College (1082A03), Abteilung für medizinische Forschung am Mackay Memorial Hospital (MMH-109-79 ; MMH-109-103).

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die dieser Studie zugrunde liegenden Daten stammen aus der National Health Insurance Research Database (NHIRD). Interessierte Forscher können die Daten durch einen formellen Antrag beim Ministerium für Gesundheit und Soziales in Taiwan erhalten.

Erklärungen

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Die Autoren behaupten, dass alle Verfahren, die zu dieser Arbeit beitragen, den ethischen Standards der relevanten nationalen und institutionellen Komitees für Menschenversuche und der Helsinki-Erklärung von 1975 in der 2008 überarbeiteten Fassung entsprechen. Diese Studie wurde von der Forschungsethikkommission Chinas genehmigt Medical University Hospital (CMUH-104-REC2-115) und das Institutional Review Board des Mackay Memorial Hospital (16MMHIS074).

Einwilligung zur Veröffentlichung

Die Autoren stimmen der Veröffentlichung dieser Arbeit zu.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass hinsichtlich der Veröffentlichung dieser Arbeit keine konkurrierenden Interessen bestehen.

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Anmerkung des Herausgebers

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