Die schützende Rolle von Melatonin und seinen Metaboliten bei der Hautalterung Teil 2

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3. Melatonin und Alterung

3.1. Ein Überblick über die Synthese, den Stoffwechsel und die Funktion von Melatonin

Das stammesgeschichtlich alte Molekül Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist in der Natur weit verbreitet [130-132] und kann fast in allen lebenden Organismen, einschließlich Pflanzen, gebildet werden [133-136]. Melatonin wurde erstmals von dem Dermatologen Aaron Lerner et al. in der Zirbeldrüse von Rindern isoliert und identifiziert. 1958 [137]. Lerner war zusammen mit seinen Kollegen auch der Erste, der die chemische Struktur von Melatonin und seine Wirkung als aufhellendes Mittel in Melanophoren identifizierte, das dem -Melanozyten-stimulierenden Hormon ( -MSH) entgegenwirkt[138]. Historisch wurde angenommen, dass dieses Indolamin bei Säugetieren ausschließlich von der Zirbeldrüse freigesetzt wird und eine wichtige Rolle bei der Regulierung des circadianen Tag-Nacht-Rhythmus und des saisonalen Biorhythmus spielt [33,139]. Von der Zirbeldrüse freigesetztes Melatonin kann im Blut in geringeren Konzentrationen gemessen werden als in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) des dritten Ventrikels des Gehirns, was auf seine Rolle als Schutz des Gehirns gegen oxidativen Stress hindeutet [140,141]. Später wurden extraspinale Stellen der Melatoninproduktion etabliert. Daher wird Melatonin auch in zahlreichen peripheren Geweben wie Knochenmark, Netzhaut, Linse, Cochlea, Lunge, Leber, Niere, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, weiblichen Fortpflanzungsorganen und schließlich der Haut synthetisiert [14,15,22,{{ 19}}]. Tatsächlich ist die Synthese von Melatonin ein mehrstufiger Prozess, der zunächst mit der Hydroxylierung von L-Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan (5(OH)tryptophan) beginnt, katalysiert durch Tryptophanhydroxylase [147-149]. Weiter 5 (OH)Tryptophan wird zu Serotonin decarboxyliert, das anschließend durch das Enzym Arylalkylamin-N-Acetyltransferase (AANAT) in N-Acetylserotonin (NAS) umgewandelt wird [150,151] Außerdem wurde festgestellt, dass Serotonin durch alternative Enzyme zu NAS acetyliert werden kann einschließlich Arylamin-N-Acetyltransferase [152-156].Wachstum des Cistanche-PenisDer letzte Schritt in der Synthese ist eine Umwandlung von NAS in Melatonin durch Hydroxyindol-O-methyltransferase (HIOMT) [157].

Der Melatoninspiegel wird durch seinen schnellen Metabolismus in der Leber oder direkt am Ort seiner Synthese in peripheren Organen reguliert [158]. Im klassischen Leberstoffwechsel bauen CYP450-Enzyme (CYP1A1, CYP1A2 und CYP1B1) zirkulierendes Melatonin zu 6-OH-Melatonin ab [159,160]. Melatonin kann auch in der Leber durch CYP2C19 oder CYP1A zu NAS demethyliert werden, was einen kleinen mikrosomalen Weg darstellt [161,162]. Über den alternativen Indolweg wird Melatonin durch Leber-Arylacrylamide zu 5-OH-Tryptamin deacetyliert, das durch Monoaminoxidase A weiter desaminiert wird [163]. Der Metabolismus von Melatonin über den Kynuren-Weg beginnt mit der Bildung von N'-Acetyl-N--formyl-5-methoxykynuramin (AFMK) in einer Peroxidase-ähnlichen Reaktion. Weiterhin wird AFMK zu N'-Acetyl-5-methoxykynuramin (AMK)[164,165] deformyliert. In Mitochondrien wurde auch ein zusätzlicher Weg des Melatoninstoffwechsels zu AFMK durch Cytochrom-Coxidation beschrieben [166]. In der Haut oder den Hautzellen wird Melatonin schnell durch seine 6--Hydroxylierung, über den indolischen und kynurenischen Weg und durch nicht-enzymatische Prozesse, einschließlich der durch UVB, UVA und reaktive Sauerstoffspezies induzierten Phototransformation, metabolisiert [{{32} }]. Die Hauptprodukte des Melatoninstoffwechsels in der Epidermis sind 6-Hydroxymelatonin, AFMK, AMK, 5-Methoxytryptamin, 5-Methoxytryptophol und 2-Hydroxymelatonin. Diese Produkte reichern sich in nachweisbaren Konzentrationen in der Epidermis an [170,171].

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Die weite Verbreitung von Melatonin während der Evolution hat es zu einem lebenswichtigen multifunktionalen Hormon mit bemerkenswerten essentiellen Funktionen gemacht [34,172]. Die komplexe Wirkung von Melatonin umfasst seine Arbeit als Regulator der circadianen Uhr, als Neurotransmitter und Hormon, als metabolischer Modulator und als Modifikator der Zellreaktion und Zytokinfreisetzung [173-177]. Es reguliert auch die Funktionen vieler peripherer Organe [174,178] und übt Oncostatin [179-184] und Anti-Aging-Kapazität aus [48,185]. Viele regulatorische Wirkungen von Melatonin auf das kardiovaskuläre, endokrine, reproduktive und Immunsystem werden über spezifische Melatonin-1- (MT1) und MT2-Membranrezeptoren vermittelt [19,186]. Es wurde festgestellt, dass Melatonin durch Wechselwirkung mit MT1 und MT2 die Gewichtszunahme begrenzt [176,187,188]. Melatonin kann die adipogene Differenzierung hemmen und zeigt zusammen mit Vitamin D eine negative Regulation der Adipogenese in adipösen Stammzellen (ADSCs). Kürzlich wurde festgestellt, dass Melatonin die Transkription spezifischer Adipogenese-orchestrierender Gene wie aP2 und Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR-7) sowie Adipozyten-spezifischer Gene, einschließlich Lipoproteinlipase (LPL) und Acyl, signifikant hemmt -CoA-Thioesterase 2 (ACOT2). Darüber hinaus können Melatonin und Vitamin D ADSCs durch die Hochregulierung epigenetischer regulatorischer Gene wie Histon-Deacetylase 1 (HDAC1), SIRT1 und SIRT2 modulieren [189].

Melatonin kann auch die Wirkung von Östrogenen hemmen [190] und zeigt kardioprotektive [191,192] und antikonvulsive Aktivität [193].Cistanche-Salsa-VorteileMT1 und MT2 sind auch wichtig für den Schutz der Haut vor Umweltstressoren, Alterung und Krebsentstehung [179,194]. Darüber hinaus korreliert der Melatoninspiegel oft umgekehrt mit einem erhöhten Krebsrisiko. Bemerkenswerterweise kann die Blockade von Melatoninrezeptoren die p53--abhängige DNA-Schadensantwort beeinträchtigen [195]. Die antioxidative Fähigkeit von Melatonin leitet die indirekte rezeptorvermittelte Wirkung weiter, wahrscheinlich durch die Stimulierung von antioxidativen Enzymen, SIRT3 und anderen [43,196]. Melatonin wirkt auch durch nicht-Rezeptor-vermittelte Mechanismen wie das direkte Abfangen einer Vielzahl von reaktiven Spezies (sowohl ROS als auch RNS), um oxidativem Stress entgegenzuwirken[39,41,130,197-199]. Zusätzlich zu seinem hohen antioxidativen Potenzial dient Melatonin rezeptorunabhängig als mitochondrialer Protektor [200] und entzündungshemmendes Mittel [201]. Einige der schützenden Eigenschaften von Melatonin werden mit seinen Kynuren-Metaboliten AFMK und AMK geteilt [178,202,203].

3.2. Schützende Rolle von Melatonin bei der systemischen Alterung

Die "Theorie der freien Radikale des Alterns" wird seit über 50 Jahren diskutiert [204-206]. Auf subzellulärer Ebene sind Mitochondrien die Hauptquelle für die Erzeugung von hochreaktiven und zerstörerischen Spezies wie Peroxynitrit und dem Hydroxylradikal [207]. Ihre übermäßige Produktion, die zu verstärktem mitochondrialen oxidativen Stress und mtDNA-Mutationen führt, tritt zusammen mit der menschlichen Alterung und altersbedingten Pathologien auf [208-210]. Einige intrazelluläre Enzyme außerhalb der Mitochondrien (z. B. Xanthinoxidase, Monoaminoxidase, NADPH-Oxidasen) beeinflussen die ROS-Produktion ebenfalls mit zunehmendem Alter [211-213]. Störungen im mitochondrialen Redoxgleichgewicht fördern die zelluläre Seneszenz und somit bestimmt die Beeinträchtigung der Mitochondrien die Alterungsrate [214]. Kürzlich wurde angenommen, dass die meisten mtDNA-Mutationen durch Replikationsfehler der mtDNA-Polymerase verursacht werden [215]. Während des Alterns können solche Defekte in der mtDNA-Replikationsmaschinerie zusammen mit einem Versagen ihrer Reparatur eine Akkumulation von Mutationen mit weiterer mitochondrialer Dysfunktion und einer Zunahme oxidativer Schäden verursachen.

Cistanche kann Anti-Aging

Da beim Altern in Mitochondrien reichlich freie Radikale erzeugt werden, können Moleküle, die ihre mitochondriale Produktion reduzieren oder sie entgiften, die Geschwindigkeit der systemischen Alterung verlangsamen. Melatonin ist ein solches Molekül, und seine Rolle beim Altern stand in den letzten 20 Jahren im Fokus vieler Wissenschaftler [42, 216-218]. Es wurde festgestellt, dass die chirurgische Pinealektomie junger Ratten nach einiger Zeit zu beschleunigten oxidativen Schäden in mehreren Geweben aufgrund von zirkadianen Störungen führte und Tiere mit Melatoninmangel schneller alterten [219].

Während dysfunktionale Mitochondrien zum Alterungsprozess beitragen [220], kann Melatonin eine optimale mitochondriale Physiologie aufrechterhalten [42,221,222]. Melatoninkonzentrationen werden in Mitochondrien in höheren Konzentrationen gefunden als in anderen Zellorganellen, was auf seine bedeutende Rolle als auf Mitochondrien gerichtetes Molekül hindeutet, das an mitochondrialen Prozessen beteiligt ist [42,200].cistanche tubulosa dosierung redditDie vielfältigen vorteilhaften Schutzwirkungen dieses Indolhormons auf mitochondrialer Ebene sind gut dokumentiert [223]. Melatonin kann altersbedingten oxidativen Stress direkt durch Abfangen von ROS/RNS [41,224] und durch indirekte Aktivierung der in Mitochondrien lokalisierten Superoxiddismutase (SOD2) [225] begrenzen. Durch die Stimulation des lokalisierten SIRT3 der Mitochondrien veranlasst Melatonin die Deacetylierung und Aktivierung von SOD2. Die Aktivierung von antioxidativen Enzymen, die am SIRT3/SOD2-Signalweg beteiligt sind, durch Melatonin reduziert mitochondriale oxidative Schäden und die Freisetzung von Cytochrom C, wodurch die mitochondrienbedingte Apoptose reduziert wird [196,226]. Tatsächlich hält Melatonin das optimale mitochondriale Membranpotential aufrecht und erhält die mitochondriale Funktion, nicht nur durch Löschen freier Radikale,[198] sondern auch durch Hemmung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (MPTP)[227], Aktivierung von Entkopplungsproteinen (UCPs) und Regulierung der mitochondrialen Biogenese und Dynamik [228].

Im Allgemeinen kann Melatonin kontextabhängig sowohl als entzündungsfördernde als auch als entzündungshemmende Moleküle wirken [201,229,230]. Im Alter übt Melatonin vorzugsweise entzündungshemmende Wirkungen auf altersbedingte leichte Entzündungen aus. Melatonin stimuliert SIRT1 und ihre entzündungshemmenden Aktivitäten überschneiden sich während des Alterungsprozesses [231]. SIRT1, das als epigenetischer Alterungsregulator fungiert, lindert die Entzündung, indem es TLR4 herunterreguliert, das prooxidative Wirkungen über den NF-kB-Signalweg vermittelt [229]. Melatonin kann durch Hemmung von entweder TLR-4 oder dem Tollrezeptor-assoziierten Aktivator von Interferon (TRIF) die Freisetzung mehrerer entzündungsfördernder Zytokine wie TNF, IL-1, IL{{22} unterdrücken. } und IL-8 [232,233].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Melatonin mit seiner Fähigkeit, oxidativen Stress zu mildern, mitochondriale Funktionen zu schützen, das Immunsystem zu modulieren, Entzündungen zu reduzieren, Amplituden des zirkadianen Rhythmus zu verbessern und Neuroprotektion zu zeigen, zu einer vorteilhaften Verzögerung des Alterungsprozesses führt [174,216, 234-240 ].

4. Melatonin, seine Metaboliten und Hautalterung 4.1.Überblick über das kutane melatoninerge System

Melatonin wird in der Haut synthetisiert und verstoffwechselt. Die Fähigkeit der Säugetierhaut, Melatonin aus Serotonin durch NAS zu synthetisieren, wurde erstmals 1996 veröffentlicht [241]. Folgestudien haben gezeigt, dass die menschliche Haut sowie normale Keratinozyten, Melanozyten und Melanomzellen endogen Melatonin produzieren können [13-15,22,242]. Darüber hinaus exprimieren die Hautzellen die essentiellen Enzyme für die Umwandlung von Tryptophan in Serotonin und schließlich in Melatonin, wie Tryptophanhydroxylase (TPH1 – alle Hautzellen; TPH2 – Melanozyten und dermale Fibroblasten)[13,14,23,243], AANAT/Serotonin N- Acetyltransferase (SNAT) und NAT [154,155] und HIOMT/N-Acetylserotonin-Methyltransferase (NASM) [13,14]. Kutanes Serotonin kann sowohl durch AANAT als auch durch NAT zu NAS acetyliert werden [13,152,156]. Haarfollikel erzeugen auch Melatonin und exprimieren seine funktionellen Rezeptoren [244]. Kürzlich wurden die Konzentrationen von Melatonin und seinen Metaboliten in der menschlichen Epidermis durch Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) quantifiziert [170,171].cistanche แอ ม เว ย์Der Gehalt an epidermalem Melatonin variiert je nach Rasse, Geschlecht und Alter. Kim et al. maßen die höchsten Melatoninkonzentrationen bei Afroamerikanern und älteren Kaukasiern. Die Spiegel seines Kynuren-Metaboliten AFMK waren bei kaukasischen Männern signifikant höher, während AMK bei Afroamerikanern eine höhere Konzentration zeigte als bei Kaukasiern [171]. Die Akkumulation von AMK in der Epidermis legt die kutane Transformation von AFMK zu AMK nahe.

Melatonin in der Haut wird in vivo schnell über den indolischen und den kynurenischen Weg verstoffwechselt, wobei 6--Hydroxymelatonin ein Hauptmetabolit ist [168,169]. Tatsächlich sind alle Metaboliten von Melatonin, einschließlich der finalen kynurenischen Metaboliten AFMK und AMK, in den Epidermiszellen vorhanden und können möglicherweise ihre mitochondrialen Funktionen beeinflussen [35,245]. Die Exposition der menschlichen Haut gegenüber UVB kann den Melatoninstoffwechsel induzieren, was zur Bildung der antioxidativen Metaboliten AFMK und AMK in menschlichen Keratinozyten führt [167,169]. Die lichtinduzierten Melatonin-Metaboliten bilden außerdem eine sehr wirksame antioxidative Kaskade. Diese Kaskade wurde als das melatoninerge antioxidative System (MAS) der Haut definiert [13,167]. Melatonin und seine Metaboliten sind essentiell für die Regulierung vieler Hautfunktionen, einschließlich Hautpigmentierung [13,246], Adnexe [244,247,248], Barriere [23,40,168] ​​und Immunsystem [173]. Funktionen. Sie schützen die Haut auch vor äußeren und inneren Angriffen (Abbildung 2) und besitzen ein Onkostatin-Potenzial in Melanomzellen [180,249]. Im Gegensatz zu Melatonin hemmt AMK die Tyrosinaseaktivität nicht und hat keinen signifikanten Einfluss auf die Melanogenese [170]. Einige, aber nicht alle phänotypischen Wirkungen von Melatonin werden über die Wechselwirkung mit membrangebundenen G-Protein-gekoppelten MT1- und MT2-Rezeptoren vermittelt. MT1 ist weit verbreitet, hauptsächlich in der Epidermis (Stratum granulosum, Stratum spinosum, obere und innere Wurzelscheide der Haarfollikel) [19,22], während MT2 häufig in Haarfollikeln und Blutgefäßen gefunden wird, mit geringerer Expression oder Abwesenheit in der Epidermis Epidermiszellen [13,244]. Die Expression von MT2 in Haarfollikeln macht sie zu einem möglichen Ziel für die Regulierung des Haarwachstums durch Melatonin [248]. „MT3-Rezeptoren“ wurden auch in Keratinozyten, Melanozyten und Fibroblasten nachgewiesen; ihre Rolle bedarf jedoch der Klärung [179]. Es wurde festgestellt, dass der nukleäre Retinoe-Orphan-Rezeptor (Rora) in Hautzellen exprimiert wird, aber er ist kein Rezeptor für Melatonin, da er als Rezeptor für Sterole und Sekosteroide identifiziert wurde [250,251]. Die Melatonin-Regulation der mitochondrialen Funktionen ist überwiegend rezeptorunabhängig und erfordert hohe Konzentrationen, die durch eine effiziente Vor-Ort-Produktion und/oder topische Melatonin-Anwendung erreicht werden können.

4.2. Rolle von Melatonin und seinen Metaboliten bei der Abschwächung der Lichtalterung

Obwohl die Haut über ein gut ausgestattetes, starkes Antioxidans-System verfügt, um oxidativem Stress entgegenzuwirken, kann eine chronische Exposition gegenüber UV-Strahlung mit ihrer übermäßigen ROS-Produktion die endogene antioxidative Abwehr der Haut überwinden, was zu Schäden und vorzeitiger Alterung in einem Prozess führt, der als Photoaging bekannt ist. Melatonin ist eines der Schutzmoleküle, die in hohen Konzentrationen in Mitochondrien der Hautzellen biosynthetisiert werden, um ROS durch Elektronenabgabe und RNS durch Nitrosylierungsreaktionen außer Gefecht zu setzen [199,252,253]. Melatonin kann die Bildung hochreaktiver freier Radikale verhindern, indem es das Superoxid-Anion-Radikal (O,·) in einem als Radikalvermeidung bezeichneten Prozess reduziert [228,254]. Der Positionsvorteil von Melatonin erhöht seine Fähigkeit, die in Mitochondrien reichlich gebildeten toxischen freien Radikale sofort abzufangen, hauptsächlich durch UVA-, aber auch durch UVB-Bestrahlung [198,245]. Melatonin kann zusätzlich Enzyme stimulieren, die in der Lage sind, das schwach reaktive ROS abzubauen [130,255]. Es ist wichtig zu beachten, dass die schädlichsten Spezies (Hydroxylradikale und Peroxynitrit) nicht durch Enzyme abgebaut werden. Sie können nur durch einen direkten hocheffizienten Scavenger wie Melatonin [256-258] entfernt werden. Die Reaktion von Melatonin mit Hydroxylradikalen initiiert die Bildung von 2-OH-Melatonin und 4-OH-Melatonin, die weiter zu AFMK und durch Arylamin-Formamidase oder Katalase zu AMK metabolisiert werden[196,202]. Das effektive Abfangen toxischer Radikale vermittelt die Reduzierung von ROS-generiertem oxidativem Stress.

In normalen und diabetischen menschlichen dermalen Fibroblasten kann Melatonin SOD, Katalase (CAT) und Glutathionperoxidase (GPx) stimulieren und die Produktion von Glutathion (GSH) fördern [259]. Tatsächlich reguliert Melatonin durch die Aktivierung von MT1/MT2 die Expression antioxidativer Gene in bestrahlten Zellen hoch[43,245,260].

Der molekulare Mechanismus der indirekten antioxidativen Wirkung von Melatonin im Hinblick auf die Aktivierung von antioxidativen Enzymen der Phase -2 wurde kürzlich in UV-exponierten menschlichen Keratinozyten [254] und UVB-behandelten Melanozyten [194] etabliert. Es wurde festgestellt, dass Melatonin die NRF2-Expression stimuliert und seine Translokation zum Zellkern induziert, was zu einer verstärkten Genexpression seiner Zielenzyme führt, einschließlich Y-Glutamylcystein-Synthetase (y-GCS), Hämoxygenase-1 (HO-1 ) und NADPHchinon-Dehydrogenase -1 (NQO1) [254]. Die Hochregulierung durch den Melatonin/NRF2--abhängigen Weg unterstützt die erhöhte antioxidative Reaktion sowohl von Keratinozyten als auch von Melanozyten gegen UVB-induzierten oxidativen Stress.[37,194]. Darüber hinaus schützt die Nrf2-Aktivierung das Kopfhaarwachstum vor oxidativen Schäden [261 ].wie viel cistanche zu nehmenDie Fähigkeit von Melatonin, UVA/UVB-induzierte Veränderungen abzuschwächen und weiteren Lichtschaden zu verhindern, wurde auch in Fibroblasten nachgewiesen (Abbildung 3)[262,263]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Melatonin die Anzahl von 8-Hydroxy-2'-desoxyguanosin (8-OHdG)-positiven Zellen, einem Marker für oxidative DNA-Schäden, reduzieren kann [23,260]. Da Melatonin ein Breitbandantioxidans und amphiphiles Molekül ist, kann es Membranen durchdringen und auch UVR-induzierte Lipidperoxidation, Proteinoxidation und oxidative Schäden an Mitochondrien und DNA abschwächen [23,35,37,41, A47,264]. Die andere Schutzfunktion von Melatonin besteht darin, UVR-induzierten Veränderungen der mitochondrialen ATP-Synthese, des Plasmamembranpotentials und des pH-Werts in menschlichen Keratinozyten entgegenzuwirken [46,254,265.

Wichtig ist, dass Melatonin im Vergleich zu anderen Antioxidantien einen Vorteil besitzt, da Melatonin nicht nur eine starke antioxidative Kapazität ausübt, sondern die meisten seiner Metaboliten auch Antioxidantien sind [168,202]. Während klassische Antioxidantien (Vitamine C und E) ein einzelnes Radikal abfangen, entgiftet die Antioxidans-Kaskade von Melatonin viele toxische Radikale. Darüber hinaus unterstützen zunehmende Beweise die wechselseitige Wechselwirkung zwischen Melatonin und NAS in Mitochondrien, die den Entgiftungsprozess verstärken würde [169,178,245]. Darüber hinaus aktiviert Melatonin Cytochrom-Cin-Mitochondrien [159], was möglicherweise die Bildung von Kynuren-Endmetaboliten vermittelt, die noch bessere Radikalfänger sind als Melatonin selbst [202,203,266]. Nicht enzymatisch erzeugte AFMK und AMK können sich in der Haut anreichern [243]. AMK kann jedoch sehr schnell durch Oxidation und Wechselwirkungen mit RNS verschwinden [169].

Melatonin und seine Derivate (6-Hydroxymelatonin, NAS, AFMK, AMK und 5-Methoxytryptamin) haben die Fähigkeit, Keratinozyten und Melanozyten vor UVB-induzierten Zellschäden zu schützen [23,37,194]. Sie reduzieren nicht nur die Bildung von CPDs und 6-4-Pyrimidin-Pyrimidon-Photoprodukten, sondern induzieren auch die Reparatur von durch UVB geschädigter DNA. Es wurde gezeigt, dass die topische Anwendung von Melatonin und AFMK DNA-Schäden und Apoptose in menschlicher und Schweinehaut ex vivo verhindern kann[47]. Darüber hinaus unterdrückte die Vorinkubation von Vollhaut und normalen menschlichen Keratinozyten mit Melatonin die UVB-vermittelte entzündliche und apoptotische Wirkung, gemessen anhand der Hitzeschockprotein-70-Expression, der Expression von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1 , I -6) und das pro-apoptotische Protein Caspase-3[267]. Das photoprotektive Potenzial von topisch verabreichtem Melatonin wurde in vielen klinischen Studien gezeigt. Daher dämpft die Behandlung der Haut mit exogenem Melatonin vor und nach Sonnenexposition UVR-induziertes Erythem und oxidativen Stress[268]. Der Effekt ist größer, wenn die kutane Anwendung von Melatonin-Creme vor der UVB-Exposition erfolgt [269]. Mit Melatonin ergänzte Sonnenschutzmittel könnten verwendet werden, um Hautalterung und Photokarzinogenese zu verhindern [270]. Ein möglicher Anti-Falten-Mechanismus von Melatonin wurde von der Gruppe um Sung-Hoon Kim untersucht [44]. Sie fanden heraus, dass Melatonin durch Verringerung der ROS-Produktion die MMP-1-Expression verringerte und die Kollagen XVII-Expression in HaCaT-Keratinozyten erhöhte, die UVB ausgesetzt waren. Darüber hinaus wurde in derselben Studie gezeigt, dass Melatonin den transepidermalen Wasserverlust (TEWL) auf der Haut von haarlosen Mäusen 8 Wochen nach UVB-Bestrahlung reduziert [44]. Eine klinische Studie zeigte auch eine signifikante Verringerung von Gesichtsrötungen und Falten sowie eine Verbesserung der epidermalen Barrierefunktion durch die Verwendung einer Nachtserumkombination aus Melatonin, Vitamin C (lipophile und nicht oxidierbare Form) und einer Polyphenolverbindung (Bakuchiol). Retinol-ähnliche Eigenschaften[271]. Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass dasselbe Nachtserum, das Melatonin enthält, die Filaggrin-Spiegel in Keratinozyten und Kollagen I und III in dermalen Fibroblasten erhöht und die Bildung von apoptotischen Sonnenbrandzellen in UV-exponierter Haut ex vivo verringert [272 ]. Die oben genannten Ergebnisse bestätigen das klinische Potenzial von Melatonin als Breitband-Lichtschutzmittel, das einen großen Einfluss auf die Abschwächung vorzeitiger Hautalterung und die Verbesserung der Merkmale lichtgealterter Haut haben kann [147,274].

4.3.Rolle von Melatonin und seinen Metaboliten bei der Abschwächung der durch Umweltverschmutzung verursachten Hautalterung

Umweltluftschadstoffe fördern die mitochondriale Dysfunktion und oxidative Schäden aufgrund einer übermäßigen ROS-Erzeugung, was möglicherweise zu vorzeitig gealterter Haut und Hautkrebs führt [107,108]. Melatonin kann die mitochondriale Funktion wiederherstellen und die mitochondriale Homöostase aufrechterhalten [275]. Es kann die Mitochondrien erreichen, indem es die Zellmembranen passiert, und es kann auch in den Mitochondrien synthetisiert werden. Hohe Konzentrationen von Melatonin in Mitochondrien (endogen produziert oder exogen angewendet) können oxidative Schäden reduzieren, die mitochondriale Atmung erhalten, die mitochondrienbedingte Apoptose begrenzen, das mitochondriale Membranpotential und die ATP-Produktion erhöhen und die mitochondriale Biogenese und Mitophagie (Entfernung der beschädigten Mitochondrien) regulieren. Es wird vermutet, dass SIRT1, das ebenfalls durch Melatonin stimuliert werden kann, eine entscheidende Rolle gegen schadstoffbedingte vorzeitige Hautalterung spielt. Die Hochregulierung von SIRT1 könnte die am Kollagenabbau beteiligten MMP-1 und MMP-3 herunterregulieren und die Entzündung durch Hemmung der NF-k-Signalgebung verringern[127].

Die Verwendung von Cremes, die Melatonin, Carnosin und Helichrysum italicum-Extrakt enthalten, auf Hautexplantaten, die einer Mischung aus polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen und Schwermetallen ausgesetzt sind, führt zu einer Verringerung von Hautschäden und -reizungen [276]. Die Studie zeigte eine signifikante Abnahme der durch Umweltverschmutzung aktivierten Transkriptionsfaktor-Arylkohlenwasserstoff-Rezeptoren (AhR) und des Typ-I-Kollagens in mit Melatonin behandelten Explantaten.

Daher wäre eine melatoninhaltige Hautpflege eine echte „Waffe“ gegen vorzeitige Hautalterung durch urbane Schadstoffe, Schwermetalle und Zigarettenrauch [277].

4.4.Mögliche Rolle von Melatonin bei der Modifizierung des natürlichen Prozesses der Hautalterung

Die gesunde Alterung der Haut ist ein komplexer multifaktorieller Prozess, der durch eine oxidative Umgebung verschlimmert werden kann. Mit fortschreitendem Alter nimmt die Kapazität der Haut zur Produktion von Melatonin, dem wichtigsten direkt und indirekt wirkenden Antioxidans, ab und trägt so zu einem Rückgang des körpereigenen Schutz-MAS bei. Die Abnahme des Melatoninspiegels mit zunehmendem Alter wird von einer Dysregulation des zirkadianen Rhythmus begleitet. Zusätzlich findet sich bei gealterten menschlichen Fibroblasten eine altersabhängige Abnahme der MTL-Rezeptoren [278]. Die Verringerung der MT1-Rezeptoren zusammen mit einem verringerten Melatoninspiegel führt zu verstärkten Hautzellschäden und phänotypischen Zeichen der Hautalterung.

Daher wäre die Gabe von exogenem Melatonin eine gute Anti-Aging-Strategie. Oral ergänztes Melatonin erscheint aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Abbaus in der Leber in relativ geringen Konzentrationen im Blut, wodurch der Hautzugang eingeschränkt wird [14]. Topisch appliziertes Melatonin kann aufgrund seiner ausgeprägten lipophilen chemischen Struktur in das Stratum corneum eindringen und dort ein Depot bilden [279]. Die Anwendung von Melatonin auf der Haut ist eine sehr gute Möglichkeit, den Alterungsprozess zu verzögern und die Zeichen der Hautalterung zu reduzieren. Die kutane Anwendung von Melatonin ist ein wirksamer und sicherer Weg, um die klinischen Zeichen der Hautalterung (Falten, TEWL, Hydratation, Hautrauigkeit, Erschlaffung usw.) zu verbessern[186]. Klinisch ist es besser, Melatonin nachts aufzutragen, wenn die Hautdurchlässigkeit höher ist, da Melatonin seine endogene Produktion und Wirkung nachahmen kann.

Mit seiner pleiotropen Schutzfunktion der Haut könnte Melatonin mit seinen nachgewiesenen positiven Anti-Aging-Eigenschaften als therapeutischer Kandidat zur Verzögerung der Hautalterung und zur Umkehrung von Hautalterungserscheinungen in Betracht gezogen werden. Daher wird erwartet, dass die endogene intrakutane Melatoninproduktion zusammen mit topisch appliziertem exogenem Melatonin das stärkste Abwehrsystem gegen kutane Lichtschäden und mehrere andere pathologische Zustände bietet, die oxidativen Stress erzeugen (z. B. bei chronischen Hautentzündungen wie atopischer Dermatitis)[280 ]. Darüber hinaus kann topisches Melatonin zur Behandlung von androgener Alopezie bei Frauen eingesetzt werden [281].

5. Schlussfolgerungen und Perspektiven

Seit der Entdeckung der starken antioxidativen Eigenschaften von Melatonin [137] hat sich ein massives Interesse an den biologischen Wirkungen von Melatonin in der Human- und Tierbiologie entwickelt. Es wurde gezeigt, dass dieses Indolamin ein wichtiger Bioregulator sowie ein pluripotenter und essentieller Schutzstoff in vielen Zellen, Geweben und Kompartimenten von Einzellern, Tieren und Menschen ist [22,216,282]. Melatonin übt schützende Wirkungen auf die Zellphysiologie und die Gewebehomöostase aus, insbesondere in Hautzellen, die UVR ausgesetzt sind. die schwere Hautschäden verursacht, die von oxidativem Stress oder DNA-Schäden begleitet werden. Diesen intrazellulären Störungen wird durch Melatonin im Kontext eines komplexen intrakutanen melatoninergen antioxidativen Systems mit UVR-verstärkten oder UVR-unabhängigen Melatonin-Metaboliten signifikant entgegengewirkt oder moduliert. Daher ist zu erwarten, dass die endogene intrakutane Melatoninproduktion zusammen mit topisch appliziertem exogenem Melatonin oder seinen Metaboliten ein vielversprechendes antioxidatives Abwehrsystem gegen Hautalterung darstellt. Tatsächlich muss mehr Forschung zu geeigneten In-vitro-, Ex-vivo- und In-vivo-Modellen durchgeführt werden, um die obige Idee zu untermauern. Zum Beispiel müssen wir herausfinden, ob Melatonin und seine Derivate die Expression von Alterungsmarkern in der Haut beeinflussen können. Es wäre faszinierend, die Möglichkeit zu erforschen, ob die kutane Melatoninproduktion während der Hautalterung verändert wird. Darüber hinaus ist es entscheidend zu wissen, ob die Expression funktioneller MTs in Hautzelltypen bei gealterter Haut beeinträchtigt ist, was letztendlich die Anti-Aging-Wirkung jeder topisch angewendeten Art von Melatonin einschränken könnte. Zusammenfassend lautet die Schlüsselfrage, ob Melatonin therapeutisch als Schutzmittel, als "Überlebensfaktor der Haut" mit antigentoxischen Eigenschaften oder als "Neutralisator" pathologischer Veränderungen, einschließlich Hautalterung und Krebsentstehung, genutzt werden kann. Die Wirksamkeit von topisch angewendetem Melatonin und seinen Derivaten muss in zukünftigen klinischen Studien weiter untersucht werden. Ein weiterer wichtiger Punkt, der weiterer Untersuchungen bedarf, ist die Verwendung von Nanotechnologien und Nanomaterialien für die topische Verabreichung von Melatonin und seinen Metaboliten zur Hautverjüngung oder zur Erhaltung des jungen Hautphänotyps.

Dieser Artikel ist aus Int. J.Mol. Wissenschaft. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms