Neubewertung der Stoffwechselstörung bei Neurodegeneration: Fokus auf Mitochondrienfunktion und Kalziumsignalisierung Teil 7

Peroxisomaler Lipidstoffwechsel

Eine metabolische Dysregulation im Zusammenhang mit einer Peroxisomen-Dysfunktion kann zur Entwicklung von NDDs beitragen.

Oxisome, auch Oxidosomen oder Katalase genannt, sind spezielle subzelluläre Organellen in Zellen, die Sauerstoff nutzen können, um Oxide in Wasser und Sauerstoff umzuwandeln. Exosomen spielen in vielen Organismen eine wichtige Stoffwechsel- und Abwehrfunktion und sind auch mit vielen physiologischen Prozessen verbunden.

Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass auch der Zusammenhang zwischen Exosomen und Gedächtnis zunehmend Beachtung findet. Einige Studien haben herausgefunden, dass die Verteilung und Funktion von Exosomen im Gehirn eng mit kognitiven Prozessen zusammenhängt. Insbesondere können Exosomen schädliche Substanzen wie freie Radikale und Peroxide in Zellen entfernen und so die Stabilität und normale Funktion von Neuronen schützen.

Darüber hinaus können viele äußere Reize und innere abnormale Zustände die Anzahl und Aktivität von Exosomen beeinflussen und dadurch das Gedächtnis beeinträchtigen. Beispielsweise kann eine langfristige Exposition gegenüber Umweltverschmutzung, Strahlung und Sauerstoffmangel die Menge an Exosomen verringern, freie Radikale und oxidative Schäden erhöhen und dann die Gesundheit und Signalübertragung von Neuronen schädigen, was letztendlich zu Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führt .

Im Gegenteil, richtige Bewegung, Ernährung, psychische Entlastung und ausreichend Sauerstoff können die Entwicklung und Aktivität von Exosomen fördern und dadurch die Stoffwechsel- und Signaltransduktionseffizienz von Neuronen sowie das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen verbessern. Darüber hinaus haben Studien herausgefunden, dass einige natürliche Verbindungen und Medikamente, wie etwa Vasopressin und einige Gesundheitsprodukte, auch die Entwicklung und Aktivität von Oxidasen fördern und dadurch das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen verbessern können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwischen Oxidasen und dem Gedächtnis ein enger Zusammenhang besteht. Im täglichen Leben sollten wir auf den Schutz und die Förderung des Niveaus und der Aktivität von Oxidasen achten, einen gesunden Lebensstil annehmen und angemessene medikamentöse Interventionen zur Verbesserung des Gedächtnisses und der kognitiven Funktion durchführen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Peroxisomen sind hochdynamische und wichtige Stoffwechselorganellen, die direkt mit Mitochondrien kommunizieren und zum zellulären Lipidstoffwechsel beitragen können, z. B. zur Oxidation sehr langkettiger Fettsäuren (VLCFAs) und zur Synthese von Phospholipiden wie Plasmalogen/Etherlipiden (Myelinscheidenlipide). und Docosahexaensäure (DHA) sowie die Regulierung von Redox- und Entzündungssignalen.

Darüber hinaus ist das Gehirn ein lipidreiches Organ und die Myelinscheiden sind reich an Plasmalogenen/Etherlipiden, die in Peroxisomen synthetisiert werden. Daher können geringfügige Veränderungen im peroxisomalen Lipidstoffwechsel bedeutende Mechanismen darstellen, die zu Veränderungen der neuronalen Funktion beitragen (Übersicht in [401]).

Bei AD umfassen Veränderungen in der Lipidhomöostase/Peroxisomenfunktion deutlich verringerte Plasmalogen- und DHA-Spiegel sowie erhöhte VLCFA-Spiegel. Die Schwere dieser Veränderungen korreliert mit dem Fortschreiten der Krankheit [402, 403] und es wurde gezeigt, dass sie die Zellmembraneigenschaften verändern und den intrazellulären Cholesterinspiegel erhöhen.

Diese Veränderungen erhöhen die -Sekretase- und -Sekretase-Aktivitäten, was zu einer verstärkten A-Erzeugung, Tau-Hyperphosphorylierung, synaptischer Dysfunktion und Neuroinflammation führt [404, 405].

Darüber hinaus erhöhte die Peroxisomal-Oxidationshemmung die A-Generation im Gehirn von Ratten (Übersicht in [405]). In ähnlicher Weise wurde über schwerwiegende Veränderungen der Lipidzusammensetzung (Reduktion von DHA und Plasmalogenen) der Lipidflöße des Frontalkortex von PD-Patienten berichtet [406]. Eine Verringerung der Etherlipide verringerte die Ca2+--abhängige Neurotransmitterfreisetzung und die Atmungskapazität synaptischer Mitochondrien [407].

Daher könnte die Abnahme der Etherlipide in den Mitochondrienmembranen die OxPhos-Komplexe und damit die ATP-Erzeugung so weit stören, dass die Neurotransmission beeinträchtigt wird.

Insgesamt ist die Rolle des Peroxisomallipid-Metabolismus bei NDDs jedoch nur unzureichend beschrieben. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob eine Peroxisomallipid-Dysfunktion direkt zur Krankheitsätiologie beiträgt oder ein sekundäres Phänomen ist. Für einen detaillierten Überblick über den peroxisomalen Lipidstoffwechsel in NDDs und seine metabolische Zusammenarbeit mit Mitochondrien verweisen wir den Leser auf eine andere aktuelle Übersicht [405, 408].

Modulation der Mitochondrienfunktion als mögliches therapeutisches Ziel für Neurodegeneration Wie bereits erwähnt, könnte eine Dysregulation der mCa2+-Homöostase ein vorgelagertes Ereignis sein, das eine mitochondriale Dysfunktion bei NDDs verursacht.

Aus diesem Grund können verschiedene Kombinationen von Modulatoren, die darauf abzielen, Defekte im mCa2+-Austausch anzugehen oder zu korrigieren oder die Mitochondrienfunktion/den Energiestoffwechsel wiederherzustellen, als Therapien zur Verhinderung der Entwicklung von NDDs dienen. Mögliche therapeutische Strategien, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind, umfassen die Reduzierung der mCa2+-Aufnahme, die Verbesserung des mCa2+-Refluxes und die Erhaltung der mitochondrialen Architektur/Funktionen (wie der Aufbau von Atmungskettenkomplexen und der ATP-Synthase), Bioenergetik, axonaler Transport von Mitochondrien und mitochondriale Proteostase.

Es ist jedoch immer noch unklar, ob eine Erhöhung des mCa2+-Refluxes oder eine Verringerung der mitochondrialen mCa2+-Aufnahme für die Neuroprotektion überlegen sein wird. Beide reichen aus, um die mCa2+-Überlastung zu begrenzen und die mCa{3}}-Dysregulation zu korrigieren.

Dennoch müssen einige Punkte sorgfältig geprüft werden, beispielsweise ob Modulatoren der mitochondrialen mCa2+-Homöostase negative Auswirkungen auf Ca2+--abhängige physiologische Funktionen wie den TCA-Zyklusfluss und die mitochondriale Dynamik haben.

Es sollte auch beachtet werden, dass verschiedene NDDs möglicherweise eine krankheitsspezifische Regulierung der mtCU-Kanalaktivität aufweisen, was detailliertere Experimente erfordert. Darüber hinaus sollte auch die zelluläre Heterogenität der Mitochondrienfunktion berücksichtigt werden; Beispielsweise wird berichtet, dass axonale und synaptische Mitochondrien an der Ca2+-Pufferung und der präsynaptischen Übertragung beteiligt sind, während das Soma der primäre Ort für die mitochondriale Qualitätskontrolle ist.

Daher kann ein ordnungsgemäßes Verständnis und eine ordnungsgemäße Regulierung der MCU oder einer Kombination von Modulatoren, die darauf abzielen, die mCa{0}}-Pufferkapazität zu erhöhen und dennoch die Energie aufrechtzuerhalten, erforderlich sein, um eine effiziente synaptische Übertragung aufrechtzuerhalten und NDDs effektiv zu behandeln.

Herausforderungen, Schlussfolgerungen und zukünftige Forschungsrichtungen

Ein detaillierteres und differenzierteres Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die den neuronalen mitochondrialen Stoffwechsel bei NDDs verändern, ist noch erforderlich. Mehrere herausfordernde Fragen müssen noch beantwortet werden, wie zum Beispiel (1) Wie können mitochondriale Defekte bei so vielen verschiedenen NDDs mit unterschiedlichen Ätiologien und Pathologien von zentraler Bedeutung sein? (2) Wie trägt eine mitochondriale Dysfunktion zur Proteinaggregation bei?

(3) Verursachen Stoffwechseldefekte eine Neurodegeneration oder führt eine neuronale Dysfunktion zu Stoffwechseldefekten? (4) Welche zellulären und molekularen Ereignisse lösen eine mitochondriale Dysfunktion bei der Neurodegeneration aus?

(5) Wie spüren Neuronen eine bioenergetische Krise bei Stress oder in einer Pathologie? (6) Wie wirken sich zellspezifische Stoffwechselprofile auf den zellulären Crosstalk im Kontext des Krankheitsverlaufs aus? 8) Welche vor- und nachgelagerten Signalwege sind zum Zeitpunkt einer bioenergetischen Krise bei verschiedenen NDDs beteiligt? 9) Was sind die besten Modelle, um diese Ereignisse für die Übertragung auf den Menschen zu entschlüsseln? Hier haben wir zusammengefasst, wie zahlreiche zelluläre Ereignisse, die während der Neurodegeneration beeinträchtigt werden, alle hohe ATP-Werte erfordern (z. B. postsynaptische Signalübertragung, axonaler Transport, Protein-Clearance-Mechanismen und Neurotransmission).

Wir haben auch die Beweise überprüft, die die Annahme stützen, dass mCa2+ und Stoffwechselstörungen primäre zelluläre Defekte bei der NDD-Pathogenese sind. Interessanterweise weisen alle NDDs gemeinsame Mechanismen der Krankheitspathologie auf, und mitochondriale Defekte könnten ein zentraler Mechanismus beim Fortschreiten der NDD sein.

Es bleibt jedoch rätselhaft, wie eine mitochondriale Dysfunktion direkt zur Proteinaggregation und zu einer hirnregions- und zelltypspezifischen Dysfunktion bei NDDs beiträgt und ob eine mitochondriale Dysfunktion ursächlich oder eine Folge der zugrunde liegenden Pathologie ist.

Hier schlagen wir eine positive Rückkopplungsschleife zwischen mitochondrialen Defekten und der Krankheitspathologie vor, die zahlreiche Mechanismen von NDDs erklärt. Es ist plausibel, dass eine frühe mitochondriale Dysfunktion direkt die Proteinaggregation durch ATP-abhängige Proteostase-Maschinerie (Proteinsynthese, -faltung und -abbau) zusammen mit oxidativem Stress und Entzündungen beeinflusst und zelltypspezifische Verluste aufgrund von mitochondrialen Todessignalen oder aufgrund von metabolischen und energetischen Dysfunktionen fördert.

Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass zur Aggregation neigende Proteine ​​in die Mitochondrien wandern und eine mitochondriale Proteinqualitätskontrolle die Proteinaggregation lindern kann.

Mitochondriale Dysfunktion, die zum Versagen der mitochondrialen Proteostase führt, könnte ein weiterer entscheidender Faktor für die pathologiespezifische Proteinaggregation sein. Für einen detaillierten Mechanismus, durch den mitochondriale Dysfunktion zur Proteinaggregation führt, verweisen wir den Leser auf andere aktuelle Übersichten [409, 410].

Es fehlt eine zelltyp-/hirnregionspezifische Regulierung der Mitochondrienfunktion und der mCa2+-Signalisierung, und wie dies zu verschiedenen Krankheitspathologien beiträgt, ist völlig unerforscht.

Ein vollständiges Verständnis und eine präzise Regulierung der mtCU-Funktion in verschiedenen NDDs könnten letztendlich dazu beitragen, Mechanismen in gewebe- und zelltypspezifischen NDDs zu definieren.

Eine weitere große Herausforderung in der NDD-Forschung ist die Auswahl experimenteller Modelle, die die pathologischen Merkmale menschlicher Krankheiten nachbilden. Seit Jahrzehnten sind Tiermodelle unverzichtbar, da sie ausreichen, um menschliche genetische Mutationen nachzubilden und kritische klinische Merkmale nachzuahmen.

Diese Modellsysteme haben den Zugang zur Definition systemischer Interaktionen in vivo und zur Untersuchung von Entwicklungs-, Stoffwechsel- und Verhaltensergebnissen ermöglicht, was bei zellulären Systemen oder Patienten nicht möglich ist.

Entdeckungen in Tiermodellen haben wohl zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Pathogenese von Krankheiten geführt, ließen sich jedoch nicht auf den Menschen übertragen.

Allerdings ist das Scheitern der Übertragung von Erkenntnissen aus Mausmodellen auf den Menschen nicht immer auf die Mängel des Tiermodells an sich zurückzuführen. Beispielsweise fehlten vielen dieser Studien detaillierte kausale Experimente und sie schlossen andere variable Faktoren nicht aus.

Andere praktikable Alternativen, die dabei helfen können, die Pathophysiologie des Menschen zu rekapitulieren, wie die Untersuchung postmortaler menschlicher Gehirne und menschlicher iPSCs, und Organoide können als translatorische Sprungbretter für die Therapie hilfreich sein.

Das postmortale menschliche Gehirn ist besonders hilfreich bei der Quantifizierung zellulärer und molekularer Krankheitsmarker und der Pathologie neuronaler Prozesse. Allerdings ist der Zugang zu diesen Proben begrenzt, und die Qualität des Gewebes wird durch den postmortalen Zustand des Spenders, das postmortale Intervall, die Entnahmezeit und die Wartungsbedingungen beeinflusst, die allesamt verwirrende Variablen mit sich bringen können.

Humane iPSCs sind ein vielseitiges Werkzeug zur Modellierung menschlicher Neuronen und eignen sich für In-vitro-Studien am Menschen, beispielsweise für das Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening. Dennoch können sie keine In-vivo-Zellphysiologie ermöglichen, die den organ- und zellulären Crosstalk und das komplexe Milieu des gesamten Organismus berücksichtigt.

Wir glauben, dass eine Reihe von Modellen, darunter robuste Tiermodelle und dreidimensionale Zellsysteme, dazu beitragen werden, die Pathogenese von NDDs besser zu definieren und eine gründlichere Prüfung von Medikamenten und Therapien für die klinische Umsetzung zu ermöglichen.

Tatsächlich ist es von entscheidender Bedeutung, robuste Tiermodelle zu erstellen, die entweder die familiären oder nicht-familiären Formen dieser Störungen phänokopieren.

Eine Verbesserung des richtigen kausalen experimentellen Designs unter Verwendung robuster technischer Tiermodelle, die die Komplexität eines gesamten Nervensystems, einschließlich einer vollständigen Ergänzung neuronaler Schaltkreise, der Glia-Komplexität sowie der vaskulären und immunologischen Komponenten, rekapitulieren, wird wertvolle Erkenntnisse darüber liefern, wie sich der mitochondriale Stoffwechsel auf die Pathogenese von Krankheiten auswirkt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein besseres Verständnis der Stoffwechselregulation, die Identifizierung mitochondrialer Ziele (siehe Tabelle 1) und die Bestimmung der genauen zeitlichen Reihenfolge pathologischer zellulärer Ereignisse von größter Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ziele zur Bekämpfung von NDDs sind.

Abkürzungen

NDDs: Neurodegenerative Erkrankungen; AD: Alzheimer-Krankheit; PD: Parkinson-Krankheit; HD: Huntington-Krankheit; PET: Positronen-Emissions-Tomographie; A:Amyloid-beta; NFTs: Neurofbrilläre Knäuel; OxPhos: Oxidative Phosphorylierung; ETC: Elektronentransportkette; PDH: Pyruvatdehydrogenase; -KGDH:Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase; ICDH: Isocitratdehydrogenase; SDH:Succinatdehydrogenase; MDH: Malatdehydrogenase; Δψm: Mitochondriales Membranpotential; COX: Cytochrom-c-Oxidase; iCa2+: Intrazelluläres Kalzium; mtCU: Mitochondrialer Calcium-Uniporter-Kanal; mCa2+: Mitochondriales Kalzium; NCLX: Mitochondrialer Na+/Ca2+-Austauscher; MCU: Mitochondrialcalcium-Uniporter; mPTP: Mitochondriale Permeabilitätsübergangspore; PMCA:Plasmamembran Ca2+ ATPase; NCX: Na+/Ca2+-Austauscher; TRP: Das transiente Rezeptorpotential; VDCC: Spannungsgesteuerte Kalziumkanäle; AMPAR: -Amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor; mGluR: Metabotrope Glutamatrezeptoren; NMDAR: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor; NCX: Na+/Ca2+-Austauscher; SOCE: Speicherbetriebener Kalziumeintrag; IP3R: Inositol-1,4-5-trisphosphat-Rezeptor; RYR: Ryanodin-Rezeptor; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPase; TCA: Tricarbonsäurezyklus; MAMs: Mitochondrienassoziierte Membranen; ROS: Reaktive Sauerstoffspezies; RNS: Reaktive Stickstoffspezies; AMPK: AMP-aktivierte Proteinkinase; PGC-1: Peroxisome Proliferatoractivated Receptor (PPAR) – Co-Aktivator 1; mtDNA: Mitochondriale DNA.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 und P01HL134608 an JWE, NIH K99AG065445 an PJ und NIH F32HL151146 an JFG unterstützt

Beiträge der Autoren

PJ und JFG haben das Manuskript geschrieben und PJ hat die Figuren entworfen und erstellt. JWE konzipierte die Rezension und schrieb und redigierte das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

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