Neubewertung der Stoffwechselstörung bei Neurodegeneration: Fokus auf Mitochondrienfunktion und Kalziumsignalisierung Teil 6

AMPK

AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein wichtiger zellulärer Energiesensor und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase.

Die Beziehung zwischen Zellen und Gedächtnis stand schon immer im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit und Forschung der Wissenschaftler. Früher glaubte man, das Gedächtnis sei nur die Arbeit eines bestimmten Bereichs des Gehirns, doch immer mehr Studien haben gezeigt, dass auch Zellen eine wichtige Rolle im Gedächtnis spielen.

Im menschlichen Körper sind Neuronen die Hauptzellen, die für die Informationsübertragung und Verhaltenssteuerung verantwortlich sind. Durch die Interaktion und Informationsübertragung von Neuronen können wir die Welt wahrnehmen und denken und handeln. Studien haben jedoch ergeben, dass das Gedächtnis von Neuronen begrenzt ist und das Langzeitgedächtnis die Unterstützung anderer Zelltypen erfordert.

Insbesondere Immunzellen und Gliazellen spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung des Langzeitgedächtnisses. Die Hauptaufgabe von Immunzellen besteht darin, Krankheitserreger zu identifizieren und zu beseitigen. Sie können aber auch Anomalien im Gehirngewebe erkennen und die Gedächtnisbildung fördern, indem sie chemische Botenstoffe freisetzen. Gliazellen spielen auch eine wichtige Rolle bei der Bildung und Aufrechterhaltung des Gedächtnisses, indem sie Interferenzen zwischen Neuronen reduzieren und so die Signalübertragung zwischen Neuronen stärken.

Darüber hinaus können Zellen durch die Veränderung der Zusammensetzung der Zellmembran und die Aufrechterhaltung der Anzahl und Stabilität der Zellen auch die Erregbarkeit und langfristige Hemmung von Neuronen beeinflussen und dadurch die Bildung und Verbesserung des Gedächtnisses beeinflussen.

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Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Beziehung zwischen Zellen und Gedächtnis sehr eng ist und wir gesunde Zellen erhalten müssen, um ein gutes Gedächtnis zu fördern. Eine gesunde Ernährung, richtige Bewegung, mehr soziale Interaktion und Lernen sowie Stressabbau sind äußerst wichtig für die Zellgesundheit und die Bildung des Langzeitgedächtnisses. Wir sollten aktiv auf unsere körperliche Gesundheit achten und der Erhaltung der Zellen im täglichen Leben mehr Aufmerksamkeit schenken, um eine bessere Lern- und Lebenseffizienz zu erreichen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

AMPK wird als Reaktion auf Veränderungen aktiviert, die auf energetischen Stress hinweisen (z. B. erhöhtes AMP/ATP-Verhältnis, Hypoxie, Abfall des zellulären pH-Werts, erhöhte ICa2+-Konzentration usw.) und durch Phosphorylierung durch die Kinasen LKB1, CaMKK und TAK{{2 }} (Übersicht in[346, 347]).

AMPK übt mehrere Effekte zur Stimulierung der ATP-Produktion aus, wie z. B. die Stimulierung der Glukoseaufnahme, der Glykolyse sowie der Glukose- und Fettsäureoxidation, während es gleichzeitig den zellulären ATP-Verbrauch durch Hemmung der Fettsäure- und Cholesterinproduktion begrenzt [298, 347].

AMPK fördert auch langfristige Steigerungen der mitochondrialen Energieproduktion durch Phosphorylierung von PGC-1 und des Fork-Head-Box-O (FOXO)-Transkriptionsfaktors, um die mitochondriale Biogenese zu stimulieren [299, 300, 309, 348–351].

AMPK wird durch ROS aktiviert, die, wie bereits beschrieben, in vielen NDDs erhöht sind [352, 353]. Da die AMPK-Aktivierung die ROS-Produktion verstärken kann, könnte dadurch eine positive Rückkopplungsschleife entstehen, die zu weiterem oxidativem Stress und Stoffwechselstörungen führt [354]. Somit hat AMPK das Potenzial, sowohl positive als auch schädliche Auswirkungen auf NDDs zu haben.

Für die meisten NDDs liegen Daten vor, die sowohl positive als auch negative Aspekte der AMPK-Aktivierung belegen, und die Nettoergebnisse der AMPK-Aktivierung variieren wahrscheinlich je nach Erkrankung. In den Gehirnen der AD-Mausmodelle APPswe/PS1dE9 und APPswe,ind wurde über eine erhöhte AMPK-Aktivität berichtet [355, 356]. Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um zu erklären, wie dies geschieht.

Erstens könnte jede bestehende mitochondriale Dysfunktion aufgrund einer A-Akkumulation[201, 357, 358] oder einer verringerten mitochondrialen Biogenese und einer erhöhten Fragmentierung [359] energetischen Stress und eine AMPK-Aktivierung verursachen.

Zweitens verursacht A einen übermäßigen ICa{0}}-Fuss aufgrund der Aktivierung des NMDA-Rezeptors, der die AMPK-Kinase CaMKK aktivieren kann [355,360]. Drittens können eine erhöhte ROS-Produktion [201] und ein erhöhter ICa2+ [361] stromabwärts einer mitochondrialen Dysfunktion die AMPK-Aktivität bei AD erhöhen. Schließlich wird in AD-Gehirnen eine erhöhte NADPH-Oxidase-Aktivität beobachtet, die vermutlich AMPK aktiviert [362].

Obwohl die AMPK-Aktivierung zunächst eine adaptive Reaktion zur Linderung von energetischem Stress bei AD sein kann, deuten die meisten Daten darauf hin, dass sich eine abnormale AMPK-Aktivierung letztendlich nachteilig entwickelt.

Beispielsweise kann AMPK die A-Expression erhöhen und A kann AMPK weiter aktivieren, was die langfristige Potenzierung unterdrücken und das Gedächtnis beeinträchtigen kann[298]. In ähnlicher Weise erhöht die AMPK-Aktivierung die Phosphorylierung von Tau [363] und verringert die Bindung von Tau an Mikrotubuli [360, 363], was möglicherweise die Tauopathie beschleunigt.

Diese Effekte helfen zu erklären, warum die pharmakologische Hemmung von AMPK mit Verbindung C oder die genetische Ablation von AMPK 2-Untereinheiten im APPswe/PS1dE9-Mausmodell der AD von Vorteil ist [364].

Weitere Daten zur Unterstützung der schädlichen Rolle von AMPK bei AD stammen aus Studien, die zeigen, dass die Behandlung von AD-Mäusen mit dem AMPK-Aktivator Metformin zu einer Hochregulierung der -Sekretase in der Transkription führt, was zu einer erhöhten A-Bildung und einer Verschlechterung des Gedächtnisses führt [365, 366].

Diese Studien legen nahe, dass die AMPK-Aktivität die Stoffwechselstörung und das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit fördert, indem sie zum pathogenen Milieu beiträgt oder dieses verbreitet. Es ist erwähnenswert, dass einige positive Auswirkungen der AMPK-Aktivierung auch in AD-Modellen beobachtet wurden.

In Drosophila unterdrückt A die AMPK-Signalübertragung [367], was darauf hindeutet, dass eher eine unzureichende als eine übermäßige AMPK-Aktivität zum Fortschreiten der AD beitragen könnte. In Übereinstimmung mit dieser Annahme verringert die Aktivierung von AMPK durch AICAR in kortikalen Neuronen von Ratten den A-Gehalt und das Ausschalten der AMPK-2-Untereinheit erhöht die A-Produktion [368].

Die AMPK-Aktivierung als Reaktion auf die Leptinsignalisierung reduziert die Tau-Phosphorylierung [369, 370] und Verbindungen, die AMPK aktivieren, wie Resveratrol und Metformin, stimulieren den A-Metabolismus, reduzieren die mitochondriale Dysfunktion und verbessern die AD-Pathologie [371–373].

Die widersprüchlichen Daten bezüglich der vorteilhaften bzw. schädlichen Rolle von AMPK bei AD können Unterschiede zwischen den verschiedenen untersuchten Modellen und Zelltypen hinsichtlich der unterschiedlichen Expression von Isoformen der AMPK-Untereinheit und ihrer Regulierung, relativen Aktivität und spezifischen zellulären Ziele widerspiegeln oder auf zeitliche Unterschiede bei der Krankheit zurückzuführen sein Progression.

AMPK hat wahrscheinlich auch unterschiedliche Auswirkungen auf die Energetik und Neurodegeneration bei Parkinson, je nach Modell oder Stadium der Krankheit [374].

AMPK wird in Mäusen aktiviert, die mit MPP+ behandelt wurden, einem häufigen In-vivo-Modell für PD, sowie in SH-SY5Y-Zellen (menschliche Neuroblastomzelllinie), die in vitro mit MPP+ behandelt wurden [375]. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass die AMPK-Aktivierung vorteilhaft ist und das Überleben der Zellen fördert [375, 376].

Beispielsweise erhöht die pharmakologische Hemmung von AMPK den neuronalen Zelltod als Reaktion auf die MPP+-Behandlung, wohingegen die Überexpression von AMPK das Zellüberleben fördert [375].

Im Einklang mit diesen Erkenntnissen arbeitet AMPK mit Parkin zusammen, um die mitochondriale Qualitätskontrolle aufrechtzuerhalten und das neuronale Überleben zu fördern [374]. Allerdings kann die Möglichkeit nachteiliger Auswirkungen der AMPK-Aktivierung auf die zelluläre Energie und das Überleben bei Parkinson nicht vollständig ausgeschlossen werden. Beispielsweise ist die AMPK-Aktivierung als Reaktion auf den zellulären ATP-Abbau mit der Degeneration dopaminerger Neuronen verbunden [377].

Daher ist weitere Arbeit erforderlich, um die genaue Rolle der AMPK-Aktivierung bei der Parkinson-Krankheit aufzuklären und zu klären, ob sie die Stoffwechselfunktion und die allgemeine Lebensfähigkeit der Zellen fördert oder beeinträchtigt. Die Gehirne von Huntington-Patienten und Huntington-Mausmodellen weisen eine übermäßige AMPK-Aktivierung auf [354, 378, 379].

Sowohl mitochondriale Dysfunktion als auch oxidativer Stress werden bei der Huntington-Krankheit berichtet [380], und diese Defekte können beide zur AMPK-Aktivierung beitragen oder umgekehrt Folgen einer übermäßigen AMPK-Aktivität sein. Das mHtt-Protein löst wahrscheinlich metabolischen Stress aus, der zu einer nachgeschalteten AMPK-Aktivierung führt.

mHtt kann sich auf Mitochondrienmembranen ansammeln und den mCa2+-Fuss stören, was zu Ca2+--abhängigem oxidativem Stress führt [381, 382]. mHtt-Aggregate verringern auch die Aktivität von Komplex II und Komplex III [170, 383, 384] und beeinträchtigen den mitochondrialen Transport [385]. All diese Effekte können das zelluläre Energiegleichgewicht stören und eine AMPK-Aktivierung auslösen.

Die vorhandene Literatur legt nahe, dass die AMPK-Aktivierung bei der Huntington-Krankheit schädlich ist und in Neuronalapoptose gipfelt [354, 379]. Dieser Effekt könnte mit der Unterdrückung des Überlebensgens Bcl-2 zusammenhängen [379]. Ob eine übermäßige AMPK-Aktivität aufgrund von Stoffwechselstörungen auch toxisch ist, muss noch ermittelt werden.

Neuroinflammation

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine optimale Gehirnfunktion eine koordinierte Signalübertragung zwischen Neuronen und Gliazellen erfordert und dass Störungen der parazellulären Kommunikation zur Entwicklung von NDD beitragen können.

Darüber hinaus legt die Entzündungshypothese nahe, dass die Aktivierung von Mikroglia eine treibende Kraft für Neuroinflammation und mitochondriale Dysfunktion bei NDDs ist. Im Gegenzug kann eine mitochondriale Dysfunktion Entzündungen fördern (Übersicht in [386, 387]).

Mikroglia sind spezialisierte Gehirnmakrophagen mit einer primären Funktion bei der Abwehr des Wirts, einschließlich der Entfernung von Zelltrümmern, Stoffwechselabfällen, Krankheitserregern und Neurotoxinen [388].

Mikroglia sind dynamische Zellen, die als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung ihre Form ändern und eine phänotypische Transformation (Aktivierung) durchlaufen können. Im homöostatischen Ruhezustand weisen Mikroglia eine verzweigte Struktur mit Verzweigungsfortsätzen zur Überwachung der lokalen Umgebung auf [389].

Nach der Aktivierung werden Mikroglia hochmobil und nehmen eine amöboide Form mit kurzen, verdickten Fortsätzen an. Sie phagozytieren Zelltrümmer, scheiden proinflammatorische Mediatoren wie Zytokine aus und erzeugen ROS, um akute Entzündungen zu verstärken [389].

Obwohl angenommen wird, dass sie bei akuten Entzündungen eine schützende Rolle spielt, trägt die anhaltende Mikroglia-Aktivierung zu einer chronischen Neuroinflammation und einem Redox-Ungleichgewicht im Zusammenhang mit NDDs bei, was zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt[390, 391].

Dies löst eine positive Rückkopplungsschleife aus, in der mitochondrial erzeugtes Superoxid die Mikroglia-Aktivierung verstärkt und eine weitere ROS-Produktion initiiert. Wie bereits erwähnt, können ROS posttranslationale Modifikationen von TCA-Zyklus-Enzymen fördern und mtDNA-Mutationen induzieren, die wiederum die Energie beeinträchtigen und mitochondriale Dysfunktionen auslösen können [392].

Es wird angenommen, dass die Brennstoffquellen bei NDDs verändert sind, was zu zellspezifischen Stoffwechselverschiebungen führt, um die ATP-Produktion aufrechtzuerhalten [393]. Die minimalen verfügbaren experimentellen Daten deuten darauf hin, dass während der Mikroglia-Aktivierung ein ähnlicher Wechsel des Stoffwechselwegs stattfindet.

Transkriptomische Studien legen nahe, dass Mikroglia alle erforderlichen Gene für OxPhos und Glykolyse exprimieren [394]. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Mikroglia während der Aktivierung eine Neuprogrammierung durchlaufen, um die Glykolyse gegenüber OxPhos zu begünstigen [395–397].

Die Lipopolysaccharid (LPS)-Aktivierung transformierter Maus-Mikrogliazellen (BV-2-Zellen) verringerte OxPhos und senkte die ATP-Produktion bei gleichzeitiger Erhöhung der Laktatproduktion [397].

Diese Beobachtungen werden durch die Finanzierung einer erhöhten Laktatproduktion und Glukoseaufnahme (hohe Expression von GLUT1 und GLUT4) inaktivierter Mikroglia gestützt, was die aerobe Glykolyse und einen Anstieg des Flusses des Pentosephosphatwegs begünstigt [396].

Mehrere Entzündungsmediatoren, die aus einer chronischen Neuroinflammation resultieren, können den mitochondrialen Energiestoffwechsel und die mitochondriale Dynamik beeinflussen und dadurch zu NDDs beitragen (Übersicht in [387]).

Allerdings sind die direkten molekularen Mechanismen in neuronalen und Gliazellen, durch die diese Entzündungsfaktoren den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen, noch nicht genau geklärt.

Wenige Berichte in nicht-neuronalen Zellen deuten darauf hin, dass Entzündungsmediatoren, TNF und IL-1, die Aktivität von TCA-Zyklus-Enzymen, einschließlich PDH und -KGDH, reduzieren und gleichzeitig die Aktivität von Komplex I und II verringern [398].

-Es wird berichtet, dass die KGDH-Aktivität durch ein entzündungsbedingtes Oxidationsmittel, Myeloperoxidase, reduziert wird, das in Mikroglia im AD-Hirngewebe hochreguliert ist [399]. Dies deutet darauf hin, dass Entzündungsfaktoren den mitochondrialen Stoffwechsel einzelner Zellen bei AD beeinflussen können.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass TNF die Expression von PGC-1 in nicht-neuronalen Zellen reduziert[400]. Das direkte Zusammenspiel zwischen Neuroinflammation und mitochondrialem Stoffwechsel bei verschiedenen NDDs ist jedoch nach wie vor kaum verstanden und bedarf daher weiterer Untersuchungen.

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