Die therapeutische Rolle der ketogenen Ernährung bei neurologischen Erkrankungen Teil 1

Abstrakt:

Die ketogene Diät (KD) ist eine fettreiche, kohlenhydratarme und proteinreiche Diät, die in letzter Zeit im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen (NDs) an Popularität gewonnen hat.

Mit den Veränderungen im modernen Lebensstil ist eine fettreiche Ernährung für immer mehr Menschen zur täglichen Wahl geworden. Viele Menschen befürchten, dass eine fettreiche Ernährung das Gedächtnis beeinträchtigt, aber tatsächlich ist der Zusammenhang zwischen einer fettreichen Ernährung und dem Gedächtnis nicht schwarz und weiß.

Zunächst muss klar sein, dass Fett bestimmte Auswirkungen auf unseren Körper und unser Gehirn hat. Fette liefern Energie, fördern das Körperwachstum und erhalten die Integrität der Zellmembranen. Darüber hinaus ist Fett auch für die Gesundheit des Gehirns von entscheidender Bedeutung. Der größte Teil des Gehirns besteht aus Fett, das die Neuronen vor Schäden schützt und zur Aufrechterhaltung einer guten Neurotransmission beiträgt.

Allerdings belastet eine fettreiche Ernährung den Körper und kann das Gedächtnis beeinträchtigen. Untersuchungen zeigen, dass eine fettreiche Ernährung eine Insulinresistenz verursachen kann, die die Verarbeitung von Blutzucker im Körper und damit die Gehirnfunktion beeinträchtigt. Darüber hinaus kann eine fettreiche Ernährung auch die Durchblutung und Sauerstoffversorgung beeinträchtigen, die Gehirnaktivität verringern und somit die Konzentration und das Gedächtnis beeinträchtigen.

Das bedeutet jedoch nicht, dass wir vollständig auf Fett verzichten müssen. Fett ist ein essentieller Nährstoff in unserer täglichen Ernährung und die richtige Fettzufuhr trägt zur Erhaltung der Gesundheit von Körper und Gehirn bei. Daher müssen wir dem Grundsatz „Angemessene Menge zuerst“ folgen, eine angemessene Menge Fett zu uns nehmen und eine übermäßige Aufnahme, insbesondere von ungesunden, fettreichen Lebensmitteln, vermeiden.

Darüber hinaus zeigen einige Studien, dass einige Fettsäuren sich positiv auf das Gedächtnis auswirken. Beispielsweise können Omega-{0}-Fettsäuren die Bildung und den Erhalt von Neuronen fördern und so die kognitiven und Lernfähigkeiten des Gehirns verbessern. Es gibt einige Lebensmittel, die reich an Omega{1}-Fettsäuren sind, wie etwa Lachs, Kabeljau, Leinsamen usw., und Sie können die Aufnahme dieser Lebensmittel entsprechend erhöhen, um von den Vorteilen zu profitieren.

Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen einer fettreichen Ernährung und dem Gedächtnis komplex, und wir sollten nicht alle fettreichen Lebensmittel einfach als schädlich betrachten. Maßvolle Mahlzeiten, eine sorgfältige Auswahl der Fettarten und -mengen sowie die Zugabe einiger nützlicher Lebensmittel können dazu beitragen, das Gedächtnis gesund zu halten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Aufgrund der Komplexität der Pathogenese dieser Erkrankungen mangelt es noch immer an wirksamen Behandlungsformen. Konventionelle Therapie geht häufig mit einer zunehmenden Toleranz und/oder Arzneimittelresistenz einher.

Daher wird nach wirksameren Therapiestrategien gesucht, um die Wirksamkeit verfügbarer Therapieformen zu steigern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Im Moment scheint es, dass KD bei Patienten mit neurologischen Problemen therapeutische Vorteile bieten kann, indem es das Gleichgewicht zwischen pro- und antioxidativen Prozessen und proexzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern wirksam kontrolliert und Entzündungen moduliert oder die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verändert.

In dieser Übersicht haben wir die potenzielle therapeutische Wirksamkeit von KD bei Epilepsie, Depression, Migräne, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit bewertet. Unserer Meinung nach sollte KD als adjuvante Therapieoption für einige neurologische Erkrankungen in Betracht gezogen werden.

Schlüsselwörter: ketogene Diät; neurologische Störungen; Epilepsie; Depression; Migräne; Alzheimer-Krankheit; Parkinson-Krankheit.

1. Ketogene Diät

Die ketogene Diät (KD) ist eine fettreiche, proteinreiche und kohlenhydratarme Diät [1]. Solche Veränderungen im Anteil der Makronährstoffe führen zu einer Glukoseeinsparung und einer verbesserten Ketogenese [2]. Dieser Stoffwechselzustand wird als „Ernährungsketose“ bezeichnet.

Immer mehr Untersuchungen zeigen, dass sich die ketogene Ernährung positiv auf die Gehirnfunktionen und periphere Organe auswirken und somit therapeutische Vorteile für eine Vielzahl neurologischer Erkrankungen bieten kann [3,4]. Obwohl die molekularen Wirkmechanismen der ketogenen Ernährung unklar sind, deuten zunehmende Forschungsergebnisse darauf hin, dass KD ein wichtiges Element in der Zusatztherapie bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) sein kann.

In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass KD den Krankheitsverlauf beeinflussen kann, indem es Entzündungen moduliert [5–10], das Gleichgewicht zwischen pro- und antioxidativen Prozessen kontrolliert [11–14] und/oder die Zusammensetzung des Darmmikrobioms verändert [15]. .

1.1. Geschichte der ketogenen Diät

Die ketogene Diät hat ihren Ursprung im Fasten, das seit der Antike zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird. Im Jahr 1921 entdeckte Woodyatt, dass sowohl Hungern als auch eine fettreiche Ernährung zu einem Zustand der Ketose führen.

Im selben Jahr wurde KD von Russell Wilder an der Mayo Clinic zur Behandlung von Epilepsie eingeführt [16]. Damals ging man davon aus, dass sich der Zustand von mehr als der Hälfte aller an Epilepsie erkrankten Kinder verbesserte. Diese Diät war bei dieser Patientengruppe bis zur Entdeckung des ersten Epilepsiemittels Diphenylhydantoin (1938) weit verbreitet [16].

Ende des letzten Jahrhunderts erneuerten Wissenschaftler ihr Interesse an KD wegen seiner möglichen Rolle bei neurologischen Störungen. Vining et al. [17] untersuchten die Wirksamkeit von KD bei der Reduzierung von Anfällen bei Kindern (im Alter von 1–8 Jahren), die bisher nicht auf die Behandlung mit zwei Antikonvulsiva ansprachen.

Nach einem Jahr der Diät stellten 40 % der Patienten einen Rückgang der Anfälle um mehr als 50 % fest und 10 % der Patienten zeigten eine vollständige Abwesenheit von Anfällen.

Eine Studie von Freeman et al. [18] an 150 Patienten im Alter von 1–16 Jahren mit medikamentenresistenter Epilepsie bestätigten neuroprotektive Wirkungen von KD. Die Forscher beobachteten, dass ein Jahr nach der Diät bei 27 % der Patienten eine Verringerung der Anfälle um mehr als 90 % zu verzeichnen war. Nach 10 Jahren stellten Neal et al. [19] führten eine randomisierte kontrollierte Studie durch, die die wichtige Rolle von KD bei der Kontrolle epileptischer Anfälle bestätigte.

Nach dreimonatiger Diät wurde bei 38 % der Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren ein Rückgang der Anfälle um über 50 % beobachtet. Darüber hinaus deuten neuere Forschungsergebnisse darauf hin, dass KD einen günstigen Einfluss auf den Verlauf anderer neurologischer Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD), haben könnte ) und Parkinson-Krankheit (PD) [20–22].

1.2. Arten und Merkmale ketogener Diäten

Heutzutage gibt es viele Arten ketogener Diäten, die sich in den Anteilen der Makronährstoffe unterscheiden, wodurch die Diät auf die spezifischen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten werden kann. Abbildung 1 zeigt den Vergleich ausgewählter Modifikationen der ketogenen Ernährung und deren Makronährstoffverhältnisse.

1.2.1. Klassische ketogene Diät (CKD)

Die klassische ketogene Diät zeichnet sich durch einen hohen Nahrungsfettgehalt, eine moderate Proteinzufuhr und eine geringe Kohlenhydratzufuhr bei einem Makronährstoffverhältnis von 4:1 aus [23]. Die ketogene Diät begrenzt die Kohlenhydrataufnahme auf 10 % der gesamten täglichen Kalorienaufnahme. Daraus folgt, dass ein Mensch mit einem täglichen Energiebedarf von 2000 kcal bis zu 50 g Kohlenhydrate zu sich nehmen kann.

Allerdings sollten in der Anfangsphase der Diät die Kohlenhydrate auf etwa 20 g pro Tag begrenzt werden. Eine solch niedrige Kohlenhydratzufuhr sorgt dafür, dass sich der Körper anpasst und den Stoffwechsel auf die Nutzung von Fettsäuren als Hauptenergiequelle umstellt.

1.2.2. Modifikationen der klassischen ketogenen Diät

Proteinreiche ketogene Diät (MAD)

Die proteinreiche ketogene Diät ist auch als Modified Atkins Diet (MAD) bekannt [24]. Die Induktionsphase dauert unbegrenzt und während dieser Phase beträgt die Kohlenhydrataufnahme nicht mehr als 20 g pro Tag. MAD geht davon aus, dass das Verhältnis von Fetten zu Kohlenhydraten und Proteinen zusammen 1–2:1 beträgt [24,25]. Diese Diät beinhaltet keine Begrenzung der aufgenommenen Menge an Proteinen oder Kalorien, wodurch sie einfacher einzuhalten und auch einfacher zu handhaben ist [25].

Diät mit mittelkettigen Triglyceriden (MCTD)

MTCD ist eine Art von KD, bei der mittelkettige Triglyceride (MTC) vorherrschen [26]. MTCD sorgt für eine schnellere Aufnahme von Triglyceriden in den Blutkreislauf. Der Ersatz langkettiger Fettsäuren durch kurzkettige Fettsäuren, die schneller verstoffwechselt werden, führt dazu, dass mehr Ketonkörper pro Kilokalorien entstehen.

Die höhere Effizienz dieses Prozesses führt zu einem geringeren Bedarf an Fetten und ermöglicht somit die Aufnahme größerer Mengen an Kohlenhydraten und Proteinen [27]. Dies ist ein grundlegender Unterschied, der die langfristige Aufrechterhaltung der Diät bestimmt, da sie weniger streng ist als die klassische KD [28,29]. Darüber hinaus verbessert diese Art der Ernährung die Mitochondrienfunktion [30].

Diät mit mittelkettigen Triglyceriden (MCTD)

MTCD ist eine Art von KD, bei der mittelkettige Triglyceride (MTC) vorherrschen [26]. MTCD sorgt für eine schnellere Aufnahme von Triglyceriden in den Blutkreislauf. Der Ersatz langkettiger Fettsäuren durch kurzkettige Fettsäuren, die schneller verstoffwechselt werden, führt dazu, dass mehr Ketonkörper pro Kilokalorien entstehen.

Die höhere Effizienz dieses Prozesses führt zu einem geringeren Bedarf an Fetten und ermöglicht somit die Aufnahme größerer Mengen an Kohlenhydraten und Proteinen [27]. Dies ist ein grundlegender Unterschied, der die langfristige Aufrechterhaltung der Diät bestimmt, da sie weniger streng ist als die klassische KD [28,29]. Darüber hinaus verbessert diese Art der Ernährung die Mitochondrienfunktion [30].

Sehr kalorienarme ketogene Diät (VLCKD)

Die Kohlenhydrataufnahme bei dieser Diät variiert zwischen 20–50 g pro Tag oder möglicherweise weniger als 10 % bei 2000 kcal pro Tag [31]. Aufgrund individueller Unterschiede kann nicht jeder Patient mit diesen Makronährstoffverhältnissen eine Ketose erreichen. Diese Modifikation kann als Induktion toketogener Diäten mit höherem Proteingehalt verwendet werden.

Behandlung mit niedrigem glykämischen Index (LGIT)

Die Behandlung mit niedrigem glykämischen Index (LGIT) ist eine Alternative zur ketogenen Diät. Es handelt sich um eine fettreiche Diät, bei der der Ersatz von Nahrungsmitteln mit hohem glykämischen Index (GI) durch Nahrungsmittel mit niedrigem GI von grundlegender Bedeutung ist.

Der GI gibt an, wie viel Nahrung den Blutzuckerspiegel im Vergleich zur gleichen Menge an Referenzkohlenhydraten erhöht [32]. Obwohl diese Diät nicht zu einer dauerhaften Ketose führt, wirkt sie sich positiv auf den Kohlenhydratstoffwechsel aus. Es ist für Patienten einfacher zu pflegen und daher bei jüngeren Patienten während des Krankenhausaufenthalts beliebt [1].

Zyklische ketogene Diät (CKD)

Diese besteht aus zyklischen Phasen einer klassischen ketogenen Diät und einer kohlenhydratreichen Diät (mit 45–65 % Kohlenhydraten). Letzteres zielt darauf ab, die Glykogenspeicher in den Muskeln wieder aufzufüllen [33].

Gezielte ketogene Diät (TKD)

Diese Art der ketogenen Diät ermöglicht es einer Person, bei intensiver körperlicher Aktivität mehr Kohlenhydrate zu sich zu nehmen, um die Leistungsfähigkeit aufrechtzuerhalten, ohne den Zustand der Ketose zu beeinträchtigen [33].

2. Stoffwechselveränderungen im Gehirn im Zusammenhang mit der ketogenen Ernährung

Obwohl das Gehirn nur etwa 2 % des Körpergewichts ausmacht, ist es das energieintensivste Organ des Körpers. Es ist bekannt, dass nicht nur Glukose eine Energiequelle für das Gehirn sein kann, sondern auch Ketone, die bis zu 60 % des gesamten Energiebedarfs des Gehirns decken können [34].

Immer mehr Forschungsergebnisse zeigen, dass die ketogene Ernährung durch Veränderungen biochemischer Signalwege einen positiven Einfluss auf die Gehirnfunktionen haben und therapeutische Vorteile für eine Vielzahl neurologischer Erkrankungen bieten kann. Ziel einer fettreichen Ernährung ist es, im Körper einen Zustand der Ketose herbeizuführen, der durch eine erhöhte Lipolyse und Ketogenese gekennzeichnet ist [35].

Wie in Abbildung 2 dargestellt, werden die Fettsäuren in der Leber intensiv oxidiert, was zur Bildung erheblicher Mengen an Ketonkörpern (KBs) wie Acetoacetat (ACA), D(-)3-hydroxybutyrat (D-HB, -) führt. HB) und Aceton. Die ersten beiden können in den Zitronensäurezyklus (Tricarbonsäurezyklus, TCA-Zyklus) eintreten und zur Gewinnung von ATP durch Neuronen verwendet werden.

Leino et al. [36] zeigten, dass der Spiegel des Monocarboxylattransporters (MCT), der für den Transport von KBs über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​verantwortlich ist, bei Tieren, die eine KD-Diät erhielten, im Vergleich zu Kontrolltieren, die eine überwiegend kohlenhydrathaltige Diät erhielten, erhöht war. Ein erhöhter Transport von Ketonkörpern wurde auch von Bentourkia et al. bestätigt. [37] mittels Positronenemissionstomographie (PET) und 11C-markiertem ACA.

Diese Studie zeigte einen sieben- bis achtfachen Anstieg der 11C-ACA-Aufnahme im Gehirn in einem durch KD oder Hunger verursachten Zustand der Ketose im Vergleich zu Kontrollpersonen, die eine kohlenhydratreiche Diät erhielten. Anschließend werden die produzierten KBs in extrahepatischen Geweben in Acetyl-CoA umgewandelt und nehmen als Energiequelle am Zitronensäurezyklus teil [38].

Wie Tierversuche gezeigt haben, hat die Gewinnung von Energie aus Ketonkörpern viele Vorteile, die sich auf die Funktionen des Nervensystems beziehen. Ihre Umwandlung erhöht unter anderem den gesamten Energiepool, der von Neuronen zur Produktion von Neurotransmittern verwendet wird [39]. Interessanterweise hemmt -HB die Lipolyse und kontrolliert so Hämostase und Ketogenese [5] durch Aktivierung des Hydroxycarbonsäurerezeptors 2 (HCA2, PUMA-G). , GPR109A).

Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt, zeigen eine höhere Intensität der Lipolyse und Ketogenese, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor für die Hemmung der Lipolyse durch -HB essentiell ist [40]. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass KD das Verhältnis von NAD+/NADH verändern und so die Verfügbarkeit von NAD+ erhöhen kann im Gehirn, was einen erheblichen Einfluss auf zelluläre Pfade hat, die an Entzündungsreaktionen, der Reparatur von DNA-Schäden und der Regulierung des zirkadianen Rhythmus beteiligt sind [14,41].

Dadurch ist die ketogene Diät in der Lage, die Symptome von Krankheiten zu lindern, deren Pathogenese mit den zuvor genannten Prozessen zusammenhängt.

2.1. Der Einfluss der ketogenen Diät auf den Glukosestoffwechsel

Wenn die Versorgung mit Kohlenhydraten aus der Nahrung nicht ausreicht, gewinnt das Gehirn Energie durch die Ketogenese. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die Verlagerung des Gehirnstoffwechsels von der Glukoseoxidation zur Ketonkörperverwertung eine Anpassung erfordert [42–44].

Sobald sich der Organismus daran gewöhnt hat, KBs als Hauptenergiequelle zu nutzen, kann er bis zu 60–70 % der Energie decken, die für die ordnungsgemäße Funktion des Gehirns erforderlich ist [34,45]. Eine Studie und Metaanalyse von Zhang et al. [46] bewiesen, dass die Geschwindigkeit der Gehirnanpassung sowohl von der Dauer als auch vom Schweregrad der Ketose abhängt. Zilberter et al. [2] Die Analyse kam zu dem Schluss, dass KBs eher durch eine Einsparung von Glukose als durch eine Hemmung der Glykolyse wirken.

Aufgrund dieses Mechanismus erfüllt Glukose andere Funktionen, die nicht ersetzt werden können, z. B. die Biosynthese anderer Verbindungen wie Alanin [47] und Glutamat [48], Glykogenese und antioxidativer Schutz [2]. Glukose wird im Gehirn durch drei transportiert Isoformen von Glukosetransportern (GLUT): (1) 55 kDa GLUT 1, exprimiert durch Endothelzellen, (2) 45 kDa GLUT 1, exprimiert durch Astrozyten, (3) GLUT 3, produziert durch Neuronen [49].

Leino et al. [36] zeigten, dass die GLUT1-Spiegel in Endothelzellen und Neuropil von Ratten, die in die Ketose versetzt wurden, im Vergleich zu einer Gruppe, die eine kohlenhydratreiche Diät erhielt, erhöht waren. Ein verstärkter Glukosetransport zum Gehirn kann auch mit der Wirkung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF1) verbunden sein.

Ratten, denen eine ketogene Diät mit Energieeinschränkung verabreicht wurde, zeigten eine erhöhte Expression von (1) Rezeptoren des insulinähnlichen Wachstumsfaktors IGF1 in allen Teilen des Gehirns, (2) des IGF1-Bindungsproteins, das die IGF1-Proteolyse hemmt, in Purkinje-Zellen und (3) GLUT 1, GLUT 3 mRNA [50].

Experimentelle Untersuchungen zu den Auswirkungen von IGF1 auf das Gehirn von Mäusen haben gezeigt, dass es synergistisch mit Insulin auf die Translokation des Glukosetransporters GLUT1 zur Astrozytenzellmembran wirkt und so zu einem verbesserten Glukosetransport zum Gehirn beiträgt [51].

Gleichzeitig wird der Stoffwechsel der Astrozyten durch KD gesteigert [52]. Astrozyten aktivieren die Glykolyse und Glykogenolyse, die Energie liefern, um wesentliche Funktionen dieser Zellen aufrechtzuerhalten, wie z. B. die Entfernung von überschüssigem Glutamat und K+-Ionen aus dem synaptischen Spalt [53].

2.2. Der Einfluss der ketogenen Diät auf den Aminosäurestoffwechsel und die Neurotransmittersynthese; Glutamat-Glutamin-Zyklus

Glutamat ist eine erregende Aminosäure und daher muss seine Konzentration im synaptischen Spalt auf einem niedrigen Niveau gehalten werden. Der Transport erfolgt über vesikuläre Glutamattransporter (VGLUTs). Ihre Wirkung hängt von Cl−-Ionen ab, die als allosterische Modulatoren wirken.

Das Fehlen dieser Ionen hemmt den glutamatergen Transport [54]. Juge et al. [55] zeigten, dass Ketonkörper durch Bindung an die Cl−-Ionenstelle eine reversible Hemmung des Glutamattransports in Neuronen des Hippocampus bewirken. ACA zeigte eine stärkere Wirkung als andere Zwischenprodukte des Zellstoffwechsels, wie etwa -HB und Pyruvat.

Der langfristige Verzehr einer fettbasierten Diät bei gleichzeitiger Reduzierung der Kohlenhydrate erhöht den Fluss durch den TCA-Zyklus über eine verstärkte Produktion von Acetyl-CoA und eine erhöhte Aktivität der Acetyl-CoA-Reaktion mit Oxalacetat [52].

Der Weg zur Glutamatgewinnung wird auch durch die im Vergleich zum physiologischen Zustand verringerte Verfügbarkeit von Oxalacetat intensiviert, was auf die erhöhte Nutzung dieser Verbindung bei der Reaktion mit Acetyl-CoA im Zitronensäurezyklus zurückzuführen ist [52].

Dies führt zu einer verringerten Umwandlung von Glutamat in Aspartat in der Reaktion Glutamat + Oxalacetat=Aspartat + -Ketoglutarat [56] (siehe Abbildung 3). Studien an ketonischen Mäusen haben gezeigt, dass die Leucinkonzentrationen sowohl im Blut als auch im Blut höher waren Vorderhirn dieser Tiere, während sich die Glutamat- und Glutaminkonzentrationen nicht von denen der Kontrolltiere unterschieden, die überwiegend mit Kohlenhydraten gefüttert wurden [56].

Dies kann zu einem verstärkten Transport von Glutamat durch Astrozyten zu Neuronen führen, was die Abgabe eines Ammoniakmoleküls [57] erfordert, das hauptsächlich aus Leucin erzeugt wird [58]. Diese Studien deuten auf eine Vergrößerung des verfügbaren Glutamatpools hin, die die Synthese des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) begünstigen kann, wie Studien an Synaptosomen unter Verwendung hoher ACA-Konzentrationen bestätigten [59].

Darüber hinaus ergaben Studien mit 13C-markierter Glucose und Acetat, dass der in GABA im Ketosezustand gefundene Kohlenstoff von Acetat stammte [52]. Es wurde auch ein erhöhtes GABA/Glutamin-Verhältnis beobachtet.

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