Jüngste Fortschritte in der Epigenetik altersbedingter Nierenerkrankungen Ⅱ

3.2. Verändertes Gleichgewicht der Histonmodifikationen bei altersbedingten Nierenerkrankungen

Genomische Informationen eukaryontischer Zellen werden hauptsächlich im Kernchromatin abgelegt, das aus DNA, RNA, Histonen und Nicht-Histon-Proteinen besteht [89,90]. Insbesondere weist Chromatin zwei sehr unterschiedliche Zustände auf: Euchromatin und Heterochromatin [91,92], wobei ersteres locker gepackt und transkriptionell aktiv ist, während letzteres dicht gepackt und weniger transkriptionell aktiv ist. Das Histonoktamer besteht aus zwei Histon-H2A-H2B-Heterodimeren und einem H3-H4-Tetramer, das von etwa 147 bp DNA eingekapselt ist, um das Nukleosom zu bilden [93]. Histone bestehen aus einer zentralen kugelförmigen Domäne und flexiblen geladenen N-terminalen Schwänzen. Da der NH2-Terminus von Histonen vom Kern ausgeht und spezifische Aminosäurereste enthält, sind sie sehr anfällig für mehrere Arten posttranslationaler Modifikationen wie Acetylierung, Phosphorylierung, Ubiquitinierung, SUMOylierung und Methylierung, wodurch ihre Funktion beeinträchtigt wird [91,94 ,95]. Insbesondere können Histonmodifikationen die Chromatinstruktur direkt beeinflussen, indem sie die Bindung von Transkriptionsfaktoren an ihre spezifischen Bindungsstellen verhindern oder die Wechselwirkung zwischen Histonschwänzen und Nukleosomen-DNA verändern, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Genexpression spielen [96,97]. Beispielsweise haben eine Reihe genomweiter Studien darauf hingewiesen, dass Histonmodifikationen in einer bestimmten Genomregion zu Veränderungen in der Chromatinstruktur beitragen können, was entweder zur Aktivierung oder Unterdrückung der spezifischen Genexpression führt [98–100].

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Es wurde berichtet, dass Veränderungen der Histonmodifikation eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflussen (z. B. Zellwachstum, Zelldifferenzierung, Threoninstoffwechsel und Entzündungen [101–104]), die sich positiv oder negativ auf die Entwicklung des Alterns auswirken. Zunehmende Beweise stützen die Annahme, dass Histonmodifikationen unser Wissen über epigenetische Modifikationen in der Expression vieler Gene während der Entwicklung der Nierenalterung erheblich erweitert haben [105,106]. Wenn es um altersbedingte Nierenerkrankungen geht, ist die am häufigsten berichtete und am besten charakterisierte Art von Histonmodifikation die Histonacetylierung/-deacetylierung [107], die dynamisch durch zwei Familien von Enzymen mit gegensätzlichen Rollen reguliert wird: Histonacetyltransferasen (HATs) und Histondeacetylasen (HDACs) [108]. Viele Acetylierungszeichen an Histonen nehmen typischerweise mit zunehmendem Alter ab, darunter vor allem die H3-Acetylierung an Lysin 18, 27 und 56 sowie die Bulk-H4-Acetylierung, von der angenommen wird, dass sie zum Alterungsprozess und der Entwicklung altersbedingter Krankheiten beiträgt [109]. Derzeit werden Säugetier-HDACs entsprechend ihrer Homologie mit Hefe in vier Kategorien eingeteilt [110], darunter Klasse I (HDAC1, 2, 3, 8), Klasse II a (HDAC4, 5, 7 und 9), Klasse II b ( HDAC6 und 10), Klasse III (Sirtuine, Sirt1-7), Klasse IV (HDAC11), von denen HDACs der Klassen I, II und IV von Zn2+ als Cofaktor abhängig und empfindlich gegenüber allen HDAC sind Inhibitoren, während HDACs der Klasse III für ihre Aktivitäten auf NAD+ angewiesen sind und gegenüber klassischen HDAC-Inhibitoren unempfindlich sind [111]. Im Allgemeinen können HDACs Lysinreste an Histonschwänzen deacetylieren, wodurch die positiven Ladungen von Chromatinhistonen wiederhergestellt werden, was zur Kondensation von Chromatin und zur Hemmung der Gentranskription führt. Neue Studien haben gezeigt, dass die fehlerhafte Expression von HDACs eng mit der Nierenalterung und altersbedingten Nierenerkrankungen verbunden ist [107,112]. Darüber hinaus deuten immer mehr Beweise darauf hin, dass HDAC-Inhibitoren altersbedingte Prozesse positiv modulieren können, wahrscheinlich durch Umkehrung der altersbedingten Deacetylierung von Chromatin, Acetylierung von Histonen in der Nähe von Pro-Longevity-Genen, Aktivierung von Pro-Longevity-Proteinen und/oder Deaktivierung von Anti-Langlebigkeits-Genen. Langlebigkeitsproteine ​​[109,113], die noch weiter untersucht werden müssen.

Histondeacetylase 3 (HDAC3), ein Mitglied der HDAC-Familie der Klasse I, ist für die Embryonalentwicklung und den Alterungsprozess von Säugetieren von entscheidender Bedeutung. Die fehlerhafte Aktivierung von HDAC3 steht in engem Zusammenhang mit einer Vielzahl menschlicher Krankheiten wie Krebs [114], Diabetes mellitus [115,116], neurodegenerativen Erkrankungen [117] und CKD [25]. Beispielsweise wurde festgestellt, dass NM_026333, ein neu entdecktes Anti-Aging-Gen, in den Nieren offensichtlich durch Kopplungsfaktor 6 (CF6)-überexprimierende transgene und mit hohem Salzgehalt gefütterte Mäuse herunterreguliert wird, die vorzeitig alterungsähnliche Phänotypen aufweisen [118]. Die endogene Überexpression von NM_026333 oder die Ergänzung mit rekombinantem NM_026333-Protein linderte CF6-induzierte Seneszenzeigenschaften von HEK-293-Zellen (z. B. beeinträchtigte Autophagie, genomische Instabilität und epigenetische Veränderungen). ) durch die Abschaffung der HDAC3--induzierten Transkriptionsrepression von Autophagie-assoziiertem 7 (Atg7), was darauf hindeutet, dass HDAC3 die Nierenalterung beschleunigen kann, indem es die Autophagie beeinträchtigt [118]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass HDAC3 die Transkription von Klotho, einem bekannten Anti-Aging-Protein, bei verschiedenen Nierenerkrankungen wie CKD [25] und fibrotischen Nierenerkrankungen [26] hemmt. Die gezielte Behandlung des Klotho-Verlusts durch HDAC3-Hemmung könnte als neue Strategie für Therapien gegen Nierenfibrose dienen und ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial für eine Verringerung des Fortschreitens der CKD bieten. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass eine fehlerhafte Aktivierung von HDAC3 wahrscheinlich zu altersbedingten Nierenerkrankungen beiträgt. Ob eine gezielte Hemmung von HDAC3 jedoch die Nierenalterung abmildern sowie altersbedingten Nierenerkrankungen vorbeugen und behandeln könnte, muss jedoch noch weiter untersucht werden.

Sirts, eine konservierte Familie bestehend aus sieben Mitgliedern (Sirt1-7), gehören zu den NAD+--abhängigen HDACs der Klasse III, die als eine Klasse kritischer Regulatoren des Alterns und von Stoffwechselerkrankungen angesehen werden [119]. Hemden werden häufig in verschiedenen Arten von Nierenzellen exprimiert, von denen einige nachweislich die Nierenalterung verzögern. Die Expression von Sirt1 war in alternden Nieren signifikant verringert, was mit Veränderungen in der Expression verschiedener Zielmoleküle (z. B. Klotho [120], Peroxisome-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Koaktivator-1 (PGC{{8)) verbunden war }}) [121], Forkhead Box O3 (FOXO3) [121,122], AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) [123] und Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 (HIF-1) [124] ). Beispielsweise wurde festgestellt, dass die podozytenspezifische Stummschaltung von Sirt1 die altersbedingte Glomerulosklerose und Albuminurie verschlimmert [121]. Ein endothelialer Sirt1-Mangel trägt durch die Herunterregulierung der Matrix-Metalloproteinase-14 (MMP-14) zur Nephrosklerose bei, was hauptsächlich mit Gefäßalterung und Fibrose verbunden ist [125], während die pharmakologische Aktivierung von Sirt1 die pathologischen Veränderungen des Alterns deutlich verringert in der Niere durch Aktivierung von AMPK und dem PPAR-Signalweg [123]. Daher gilt Sirt1 als potenzielles therapeutisches Ziel zur Behandlung altersbedingter Nierenerkrankungen. Sirt3, ein entscheidender Regulator der Zellalterung, steht im Zusammenhang mit der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), das Berichten zufolge eine wichtige Rolle bei der Nierenalterung spielt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die gezielte Ausschaltung des Agtr1a-Gens (Agtr1a−/−), das für Ang-II-Typ-1-Rezeptoren (AT1R) kodiert, die Lebensdauer von Mäusen erheblich verlängert, was auf die Abschwächung von oxidativem Stress und die Hochregulierung von Nampt und Sirt3 zurückzuführen ist [126].

Eine weitere aktuelle Studie von Uneda et al. hat über widersprüchliche Ergebnisse berichtet und weist darauf hin, dass Sirt1, nicht aber Sirt3, in den Nieren gealterter Agtr1a-/-Mäuse signifikant vermindert ist [127]. Obwohl die entscheidende Funktion von Sirt3 im Nierenalterungsprozess über den Ang II-AT1R-Signalweg weiterhin umstritten ist, entwickeln Sirt3-/-Mäuse mit zunehmendem Alter eine schwerwiegendere Nierenfibrose als ihre altersentsprechenden Wildtyp-Wurfgeschwister (WT)-Kontrollen [128]. ]. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Sirt3 tatsächlich eine wichtige Rolle bei der Linderung altersbedingter Nierenerkrankungen spielt, möglicherweise durch die Abschwächung von oxidativem Stress und die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Integrität. Darüber hinaus wurde auch darauf hingewiesen, dass die Beteiligung von Sirt6 altersbedingte Nierenschäden durch die Unterdrückung des Signalwegs des proinflammatorischen Kernfaktors Kappa-B (NF-Kb) lindert [129]. Ein Sirt6-Mangel führt signifikant zum Fortschreiten der glomerulären Schädigung in der Niere alter Mäuse [130]. Insgesamt deuten aktuelle Erkenntnisse darauf hin, dass Sirts den Grad der Gewebeschädigung und Fibrose im Gewebe lindertalternde Nieren, wahrscheinlich durch die Verringerung von oxidativem Stress und Entzündungen, was darauf hindeutet, dass Sirts großes Potenzial als neues therapeutisches Ziel für die Prävention und klinische Behandlung altersbedingter Nierenerkrankungen hat. Daher würden große Anstrengungen zum Nachweis, dass Sirt-Aktivatoren für Patienten von großem Nutzen sind, erhebliche Auswirkungen auf die klinische und öffentliche Gesundheit haben.

Im Allgemeinen zeigt die obige Forschung die zugrunde liegende Rolle der Histonacetylierung und -deacetylierung bei der Modulation der Nierenalterung und altersbedingten Nierenerkrankungen (Tabelle 2). Allerdings lieferten diese Studien nur begrenzte Einblicke in die Beschreibung spezifischer molekularer Mechanismen, und es fehlen direkte Beweise aus In-vivo-Studien, die abnormale Histonmodifikationsmuster belegen, die zu altersbedingten Nierenerkrankungen beitragen. Daher sind noch weitere Anstrengungen erforderlich, um die Rolle von Histonmodifikationen im Bereich altersbedingter Nierenerkrankungen aufzuklären.

3.3. Nichtkodierende RNA bei altersbedingten Nierenerkrankungen

Etwa 93 % der menschlichen genomischen DNA können in RNAs transkribiert werden [131], von denen nur etwa 2 % dieser RNAs in Proteine ​​übersetzt werden können, und die übrigen RNAs stellen ncRNAs dar, die keine Proteinkodierungsfähigkeit besitzen oder nur eine sehr geringe Proteinkodierungsfähigkeit aufweisen. Codierfähigkeit [132,133]. In den letzten Jahren wurde die entscheidende Rolle von ncRNA-Transkripten bei der epigenetischen Genregulation zunehmend hervorgehoben [134,135]. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass ncRNAs, darunter hauptsächlich microRNAs (miRNAs), lange ncRNAs (lncRNAs) und zirkuläre RNAs (circRNAs), eine wichtige Rolle bei Seneszenz und Alterung spielen [136–138], wobei mehrere Studien im Zusammenhang mit der Nierenalterung durchgeführt wurden. und gelten als potenzielle Biomarker und therapeutische Ziele [139].

MiRNAs sind eine große Klasse kurzer ncRNAs mit einer Länge von ca. 22 Nukleotiden, die artenübergreifend hoch konserviert sind und durch die Rekrutierung von Argonaute (AGO)-Proteinen an Zielstellen vorwiegend innerhalb der 30 untranslatierten Regionen (30 UTR) von mRNAs eine Gen-Stilllegung induzieren können [140]. ]. Reife miRNAs werden von Ago-Proteinen gebunden, um den miRNA-induzierten Silencing-Komplex (miRISC) zu bilden, der den Abbau von Ziel-mRNAs oder die Translationshemmung induzieren kann [141]. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass eine fehlregulierte Expression von miRNA mit verschiedenen menschlichen Krankheiten wie Krebs [142], altersbedingten Nierenerkrankungen [21] usw. verbunden ist. In den letzten Jahren haben zunehmende epigenetische Daten die Beteiligung von miRNAs an altersbedingten Nierenerkrankungen aufgezeigt. Bai und Kollegen führten das erste detaillierte miRNA-Expressionsprofil in Nierengeweben von 3- und 24- Monate alten Ratten durch und identifizierten signifikante altersbedingte Veränderungen der miRNA-Expression in gealterten Nieren [21]. In dieser Studie identifizierten die Forscher 18 miRNAs, die mit zunehmendem Alter in Rattennieren deutlich hochreguliert waren, und sieben miRNAs, die deutlich herunterreguliert waren. Die hochregulierten miRNAs standen hauptsächlich im Zusammenhang mit der Regulierung von Genen, die an der Zellproliferation, der antioxidativen Abwehr und dem Energiestoffwechsel sowie am Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt sind, während die herunterregulierten miRNAs vorwiegend auf Gene abzielten, die mit dem Stillstand des Zellzyklus und der Entzündungsreaktion des Immunsystems verbunden sind. miR-335 und miR-34a waren in den gealterten Nierengeweben und alternden Mesangialzellen deutlich hochreguliert und konnten in den jungen Mesangialzellen vorzeitig seneszente Phänotypen induzieren, indem sie ihre Zielgene, Superoxiddismutase 2 (SOD2) und modulierten Thioredoxinreduktase 2 (Txnrd2) durch Bindung an die 30 UTR jedes Gens [21]. Übereinstimmend weist eine aktuelle Studie darauf hin, dass eine fehlerhafte Hochregulierung von miR-34a durch direkte Bindung an die 30 UTR von Klotho, einem Schlüsselgen, das das Altern kontrolliert, zum Fortschreiten der Nierenfibrose beiträgt [143]. Darüber hinaus wurde in zunehmenden Studien über die Beteiligung einiger anderer fehlregulierter miRNAs an der Nierenalterung und/oder den Beitrag zu altersbedingten Nierenerkrankungen berichtet, hauptsächlich einschließlich miR-200c [22], miR-133b [23]. ], miR-184 [144], miR-150 [144] und miR-21 [22,145,146]. Obwohl es kaum direkte Beweise dafür gibt, dass miRNAs bei altersbedingten Nierenerkrankungen eine Rolle spielen, deuten viele Hinweise darauf hin, dass miRNAs in engem Zusammenhang mit Nierenfibrose stehen und ein potenzielles Ziel bei der Behandlung von Nierenfibrose darstellen [147], wie etwa miR{ {45}}a-3p [148], miR-146b-5p [149], miR-204 [150], miR-29b [ 151], miR-150 und miR-495 [152]. Da die Nierenalterung häufig mit einer Nierenfibrose einhergeht, könnten diese mit Nierenfibrose in Zusammenhang stehenden miRNAs auch eine entscheidende Rolle bei der Nierenalterung sowie bei altersbedingten Nierenerkrankungen spielen, was einer weiteren Untersuchung bedarf. Insgesamt deutet die Beteiligung vieler verschiedener miRNAs an altersbedingten Nierenerkrankungen darauf hin, dass eine Reihe von miRNAs als Biomarker potenziell nützlicher wäre als eine einzelne miRNA. Auf diesem Gebiet besteht noch weiterer Forschungsbedarf.

LncRNAs sind eine weitere große Klasse von ncRNAs, die aus den Genomregionen stammen, die mehr als 200 Nukleotide lang sind und kein proteinkodierendes Potenzial haben [153,154]. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass lncRNAs an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt sind, darunter Alterung und altersbedingte Krankheiten [155,156], indem sie die Genexpression auf der Ebene der Chromatinmodifikation, der Transkription und der posttranskriptionellen Verarbeitung regulieren [157]. Ebenso haben immer mehr Entdeckungen die entscheidende Rolle hervorgehoben, die lncRNAs bei altersbedingten Nierenerkrankungen spielen. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde berichtet, dass NEAT1, eine neuartige lncRNA, die Schutzwirkung von Klotho gegen renale tubulointerstitielle Fibrose und den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) in menschlichen Zellen der proximalen tubulären Zelllinie (HK-2) bei DKD beeinträchtigen könnte [158] . Um in dieser Studie nach lncRNAs zu suchen, die mit der Klotho-Expression assoziiert sind, entdeckten die Autoren EMT-bezogene lncRNAs-Expressionsmuster (Gas5, H19, Hotair, Hottip, Malat1, Meg3, Miat, Neat1, Pvt1 und Tug1) im Nierengewebe von Klotho-überexprimierenden diabetischen Mäusen und stellte fest, dass die Neat1-Expression deutlich verringert war. Weitere Studien zeigten, dass Klotho das Fortschreiten der renalen tubulointerstitiellen Fibrose und der renalen tubulären EMT bei DKD durch Herunterregulieren der NEAT1-Expression verzögerte. Es wurde festgestellt, dass LncRNA-ATB, das in mit TGF- -behandelten HK-2-Zellen hochreguliert ist, zur durch TGF-induzierten Zellalterung über den TGF-/Smad-Signalweg beiträgt [159], aber direkte experimentelle Beweise in vivo mangelt. In jüngerer Zeit haben Tamás et al. führten eine eingehende lncRNA-Profilierung im Nierengewebe erwachsener Mäuse (10 Monate) und gealterter Mäuse (26–30 Monate) durch, die einer einseitigen Nieren-IRI unterzogen wurden, um die Auswirkungen des Alterns und der einseitigen IRI auf die Expression renaler lncRNAs zu untersuchen (28). Forscher fanden heraus, dass IRI den größten Einfluss hatteNieren bei alten Mäusenim Vergleich zu erwachsenen Mäusen, da bei älteren Mäusen acht lncRNAs durch Ischämie signifikant hochreguliert wurden, während bei erwachsenen Mäusen nur vier lncRNAs durch Ischämie bemerkenswert hochreguliert wurden. IGF2AS wurde durch IRI nur in den Nieren alter Mäuse hochreguliert. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Hemmung der IGF2AS-Expression bei verschiedenen Krankheitsmodellen, einschließlich lokalanästhetisch induzierter Neurotoxizität [160] und Diabetes [161], schützend wirkt, was darauf hindeutet, dass IGF2AS eine schädliche Rolle bei Ischämie-Reperfusionsschäden in gealterten Nieren spielen könnte. Y-RNAs, die einzigen lncRNAs, die vom Altern betroffen sind, sind nachweislich an mehreren altersbedingten Prozessen beteiligt [162,163] wie Zellproliferation, Stressreaktionen und Entzündungen, ihre genaue Rolle bei der Nierenalterung wurde jedoch nicht aufgeklärt . Die Ingenuity Pathway Analysis (IPA) zeigte, dass die Herunterregulierung von H19 über den p53/TP53-Signalweg mit dem Altern zusammenhängt. Darüber hinaus wurde in mehreren Studien festgestellt, dass die Unterdrückung von H19 mit der erhöhten Expression von p16 und p21 verbunden ist [164,165]. Zusammenfassend können wir aus den aktuellen Studien den Schluss ziehen, dass lncRNA als potenzielles therapeutisches Ziel für altersbedingte Nierenerkrankungen in Betracht gezogen werden könnte, was weiterer Untersuchung bedarf. Es ist jedoch anzumerken, dass lncRNAs im Gegensatz zu miRNAs und circRNAs artenübergreifend schlecht konserviert sind, sodass ihre Ziele und Funktionen mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

CircRNAs sind eine neuartige Klasse endogen exprimierter ncRNAs mit kovalent geschlossener Struktur und Einzelsträngen, die von Exons oder Introns abgeleitet sind und als miRNA-Schwämme, Transkriptionsregulatoren oder RNA-bindende Proteine ​​(RBP)-Partner zur Regulierung der Zielgenexpression fungieren können [166,167]. Darüber hinaus weisen circRNAs im Vergleich zu miRNAs und lncRNAs eine größere Stabilität sowie eine höhere Konservierung auf. Jüngste Studien haben gezeigt, dass sich die circRNA-Expressionsniveaus mit dem Alter in verschiedenen Geweben mehrerer Arten, von Nematoden bis hin zu Säugetieren, ändern [138]. Beispielsweise wurde gezeigt, dass circFoxo3, das aus Exon 2 des FOXO3-Gens stammt, im Herzgewebe älterer Mäuse und Menschen bemerkenswert hochreguliert ist und mit ausgedehnter Seneszenz verbunden ist [168]. Die Hemmung von endogenem circFoxo3 könnte die Seneszenz abschwächen und die Kardiomyopathie lindern. Weitere Studien haben gezeigt, dass circFoxo3 an seneszenzbezogene Proteininhibitoren der DNA-Bindung 1 (ID1) und des E2F-Transkriptionsfaktors 1 (E2F1) sowie an stressbezogene Proteine ​​HIF-1 und fokale Adhäsionskinase (FAK) binden kann. Dadurch wird die Antiseneszenzfunktion dieser Proteine ​​blockiert. Darüber hinaus identifizierte eine neuere Studie circGRIA1 als einen Schlüsselmoderator der synaptischen Plastizität und Synaptogenese im Gehirn von Rhesusaffen [169]. Die CircGRIA1-Expression ist im alternden Makakenhirn deutlich erhöht, was direkt an den Promotor seines Wirtsgens binden und die Expression seines Elterngens unterdrücken und so zur Gehirnalterung beitragen könnte. Obwohl eine große Anzahl von Studien bestätigt hat, dass circRNAs eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten des Alterns und altersbedingter Krankheiten in vielen Organen spielen [138], ist die genaue Rolle von circRNAs bei der Nierenalterung sowie bei altersbedingten Nierenerkrankungen nicht bekannt Krankheiten bleiben schwer fassbar. Im Gegensatz zu miRNAs und lncRNAs, die in gealterten Nieren gut untersucht wurden, müssen kritische altersbedingte circRNAs in zukünftigen Studien noch detailliert profiliert werden. Da circRNAs weitaus stabiler sind als andere ncRNAs, können sie in verschiedenen Körperflüssigkeiten stabil vorkommen, was sie zu einem der begehrtesten Biomarker für die Diagnose und Behandlung verschiedener altersbedingter Krankheiten, einschließlich altersbedingter Nierenerkrankungen, macht.

Insgesamt weisen die oben genannten Studien darauf hin, dass ncRNAs, einschließlich miRNAs, lncRNAs und circRNAs, eine entscheidende regulatorische Rolle bei den Prozessen der Nierenalterung sowie bei altersbedingten Nierenerkrankungen spielen können (Tabelle 3), die klinisch als vielversprechende diagnostische Biomarker und therapeutische Ziele dienen können . Die funktionellen Rollen der meisten ncRNAs, insbesondere circRNAs, im Bereich der Nierenalterung müssen jedoch noch aufgeklärt werden. Daher ist eine umfassendere Forschung auf diesem Gebiet erforderlich, um die molekularen Mechanismen eingehend zu demonstrieren und zu validieren.

4. Die Epigenetik bietet potenzielle diagnostische und therapeutische Ziele für altersbedingte Nierenerkrankungen

Im Gegensatz zu genetischen Veränderungen sind epigenetische Veränderungen potenziell plastisch und reversibel und können zur Behandlung indizierter Krankheiten therapeutisch manipuliert werden [170,171]. Viele epigenetische Merkmale, vor allem DNA-Methylierung, Histonmodifikationen und ncRNAs, haben ein großes Potenzial für die Diagnose, Prognose und Überwachung der Behandlung sowie für die Vorhersage des Therapieansprechens bei einer Vielzahl neoplastischer und nicht-neoplastischer Erkrankungen gezeigt [172–175]. Beispielsweise sind Methylierungsniveaus von Promotorregionen des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors 2A (CDKN2A), Cadherin 13 (CDH13), Mitglied der Ras-Assoziationsdomänenfamilie 1 (RASSF1A) und adenomatöser Polyposis coli (APC) mit dem frühen Wiederauftreten des Stadiums verbunden I nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) nach kurativer Operation [176]. Eine Phase-III-Studie bestätigte, dass Tucidinostat, ein oraler subtypselektiver HDAC-Inhibitor, sich bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem (HR+) Brustkrebs als wirksam erwiesen hat [177]. Darüber hinaus sind auch einige HDAC-Inhibitoren und DNMT-Inhibitoren für die Behandlung zugelassenklinische Behandlung mehrerer nicht-onkologischer Erkrankungenwie Lupus [178],Herzinsuffizienz[179] und Schizophrenie [180]. Da miRNAs außerdem die am umfassendsten erforschten ncRNAs sind, befinden sich bestimmte miRNAs wie miR-16 [181] und miR-34 [182,183] bereits in präklinischen und klinischen Studien zur Behandlung menschlicher Krankheiten. Angesichts der entscheidenden Rolle der Epigenetik bei der Modulation der Nierenalterung undaltersbedingte NierenerkrankungenEs ist vielversprechend, dass diese epigenetischen Veränderungen auch zur Entwicklung spezifischer Biomarker und therapeutischer Ziele zur Bekämpfung dieser altersbedingten Krankheiten genutzt werden könnten.

Insbesondere haben, wie oben beschrieben, eine fehlerhafte DNA-Methylierung, abnormale posttranslationale Histonmodifikationen sowie die Regulierung durch bestimmte ncRNAs zu altersbedingten Nierenerkrankungen beigetragen (Abbildung 3). Daher ist es verlockend zu spekulieren, dass es mehrere unterschiedliche Manipulationen zur Behandlung und Vorbeugung gibtaltersbedingte Nierenerkrankungenwie die Entwicklung neuartiger DNA-Demethylierungsmittel, HDAC-Inhibitoren sowie spezifischer ncRNA-Blocker und -Agonisten. Dennoch wurde bisher keiner der derzeit verfügbaren epigenetischen Modifikatoren für präklinische oder klinische Studien im Bereich der Nierenalterung zugelassen. Daher besteht in naher Zukunft ein dringender Bedarf an weiteren experimentellen Studien, um die vielversprechende Anwendung epigenetischer Wirkstoffe im Kampf gegen diese Krankheiten weiter zu nutzenaltersbedingte Nierenerkrankungen.

Abbildung 3. Schematische Darstellung der Mechanismen der wichtigsten epigenetischen Veränderungen bei altersbedingten Nierenerkrankungen. Eine fehlerhafte DNA-Methylierung, abnormale Histonmodifikationen sowie eine Regulierung durch ncRNAs werden mit altersbedingten Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Diese Veränderungen wurden durch die Veränderung bestimmter Nierenerkrankungen mit altersbedingten Nierenerkrankungen in Verbindung gebrachtGenexpression in verschiedenen Nierenzellen.

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