Jüngste Fortschritte bei der Prävention neurodegenerativer Erkrankungen

Abstrakt

Die weltweite Gesundheitsbelastung durch neurodegenerative Erkrankungen nimmt zu – eine Krise, die durch eine Kombination aus erhöhter Fallzahl und dem Mangel an wirksamen Behandlungen entsteht. Die Einschränkungen der Pharmakotherapie bei diesen Erkrankungen haben zu einer dringenden Verlagerung hin zu Forschung und klinischen Studien zur Entwicklung neuer Verbindungen, Interventionen und Methoden geführt, die auf gemeinsame Merkmale im gesamten Spektrum neurodegenerativer Erkrankungen abzielen.

Neurodegenerative Erkrankungen beziehen sich auf eine Klasse von Krankheiten mit einer hohen Inzidenzrate, die durch die Degeneration und den Tod von Nervenzellen verursacht wird, darunter die Alzheimer-Krankheit und die Parkinson-Krankheit. Diese Störungen beeinträchtigen die körperliche Gesundheit des Patienten und führen zu einem Verlust des Selbstwertgefühls sowie des Sozial-, Arbeits- und Familienlebens. Gleichzeitig haben sie auch schwerwiegende Auswirkungen auf das Gedächtnis des Patienten.

Aus diesem Grund können wir die Bedeutung des Gedächtnisses jedoch nicht leugnen. Das Gedächtnis ist ein wichtiger Teil der menschlichen Intelligenz und eine wichtige Grundlage für unser Studium, unsere Arbeit und unser Leben. Es dient als Brücke zwischen Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft und ermöglicht es uns, aus unseren Fehlern zu lernen, Erfahrungen zu sammeln und über zukünftige Ergebnisse nachzudenken. Deshalb sollten wir aktiv Maßnahmen ergreifen, um unser Gedächtnis zu schützen und zu verbessern.

Zunächst einmal sollten wir das Gedächtnis durch einen regelmäßigen Lebensstil fördern und schützen. Ausreichend Schlaf und die Einhaltung einer regelmäßigen Ernährung können unsere Gehirnfunktion und Konzentration verbessern, was wiederum zur Stärkung unseres Gedächtnisses beitragen kann. Darüber hinaus können die Aufrechterhaltung einer positiven Stimmung und Bewegung auch die Gehirnfunktion verbessern und die geistige Flexibilität und Kreativität steigern.

Zweitens können wir verschiedene Methoden nutzen, um uns beim Erinnern zu helfen, wie zum Beispiel das Schreiben von Notizen, das wiederholte Durchsehen, das Herstellen von Assoziationen und die Verwendung von Gedächtnistechniken und so weiter. Diese Techniken können uns helfen, Informationen schneller zu behalten und Erinnerungen dauerhafter und organisierter zu machen. Darüber hinaus können wir Hilfsmittel wie Gedächtnisspiele nutzen, um das Gedächtnis zu trainieren und zu verbessern.

Schließlich sollten wir uns nicht entmutigen lassen, wenn wir mit unausweichlichen Problemen wie neurodegenerativen Erkrankungen konfrontiert werden. Wenn wir aktiv Maßnahmen ergreifen, um unsere Gesundheit zu erhalten und unser Gedächtnis zu bewahren, können wir das Fortschreiten der Krankheit so weit wie möglich verzögern oder verlangsamen. Und wir können auch davon überzeugt sein, dass die moderne Medizin sowie Wissenschaft und Technologie ständig Durchbrüche erzielen und uns bessere Behandlungs- und Rehabilitationsprogramme bieten, damit wir diese Probleme besser bewältigen können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen schwerwiegende Auswirkungen auf unser Gedächtnis hat. Allerdings können wir die Bedeutung des Gedächtnisses nicht leugnen. Stattdessen sollten wir aktiv Maßnahmen ergreifen, um unser Gedächtnis zu schützen und zu verbessern. Wenn wir mit unvermeidbaren Problemen wie Krankheiten konfrontiert sind, sollten wir nicht die Zuversicht verlieren und daran glauben, dass die moderne Medizin und Technologie uns besser unterstützen und helfen wird. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unser Gedächtnis verbessern. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Fleischpaste ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf einer Vielzahl von darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Carbonsäuren, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können über verschiedene Kanäle die Gesundheit des Gehirns fördern.

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Zu den Forschungszielen gehören neuronaler Zelltod, mitochondriale Dysfunktion, Proteinaggregation und Neuroinflammation. In den letzten Jahren hat das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Multiplen Sklerose und der Huntington-Krankheit zugenommen. Dieser Wissenszuwachs hat zur Entdeckung zahlreicher neuer neuroprotektiver therapeutischer Ziele geführt. In diesem Zusammenhang haben wir die jüngsten Fortschritte bei neuroprotektiven Strategien bei neurodegenerativen Erkrankungen überprüft und zusammengefasst.

Peer-Review

Die Peer-Reviewer, die diesen Artikel genehmigen, sind:

1. Yingfei Wang, Abteilung für Pathologie, UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA; Abteilung für Neurologie, UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA Konkurrierende Interessen: Es wurden keine konkurrierenden Interessen offengelegt.

2. P Hemachandra Reddy, Abteilung für Innere Medizin, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, USA; Neurowissenschaften und Pharmakologie, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, USA; Neurologie, Abteilungen der School of Medicine, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, USA; Abteilung für öffentliche Gesundheit der Graduate School of Biomedical Sciences, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, USA; Abteilung für Sprech-, Sprach- und Hörwissenschaften, Schulgesundheitsberufe, Texas Tech University Health Sciences Center, Lubbock, TX, USA

Konkurrierende Interessen: Es wurden keine konkurrierenden Interessen offengelegt.

Einführung

Neurodegenerative Erkrankungen umfassen ein breites Spektrum an Erkrankungen, die durch neuronale Schädigung oder Degeneration gekennzeichnet sind und zu neurologischen Beeinträchtigungen führen. Zu diesen Krankheiten gehören die Alzheimer-Krankheit (AD), die Parkinson-Krankheit (PD), Multiple Sklerose (MS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und die Huntington-Krankheit (HD), die jedes Jahr bei Millionen von Menschen weltweit auftreten. Das gemeinsame Merkmal dieser Störungen ist der Verlust oder die Beeinträchtigung von Neuronen, die zu einer chronischen Verschlechterung des Gedächtnisses, Bewegungsschwierigkeiten, psychischen Beeinträchtigungen und kognitiven Defekten führen. Forscher verfolgen einen kollaborativen Ansatz, um die Funktion und Netzwerke neuronaler Gewebe zu erhalten, bevor es zu Schäden kommt. Dieser neuroprotektive Ansatz konzentriert sich auf die Entwicklung von Strategien, die verschiedene Arten neuronaler Zelltodmechanismen wie oxidativen Stress, mitochondriale Dysfunktion, Neuroinflammation, Proteinaggregation und fehlerhafte Autophagie verhindern oder stoppen und so das Fortschreiten der Krankheit begrenzen. Der Zweck dieser Übersicht besteht darin, die jüngsten Entwicklungen bei neuroprotektiven Strategien für neurodegenerative Erkrankungen zusammenzufassen.

Prävention der zellautonomen Neurodegeneration

Zellen nutzen eine Vielzahl von Selbstreparaturmechanismen, um die physiologische Homöostase aufrechtzuerhalten und wiederherzustellen. Wenn eine Zelle nicht mehr in der Lage ist, Stress oder Schäden zu überwinden, bricht die intrazelluläre Homöostase zusammen und löst eine Reihe von Zelltod-Signalkaskaden aus. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass der apoptotische Zelltod nicht der einzige Weg ist, der den neuronalen Verlust bei neurodegenerativen Erkrankungen dominiert. Unter ihnen wurde nachgewiesen, dass der Poly(ADP-Ribose) (PAR)-abhängige Zelltod oder Parthanatos für den neuronalen Verlust bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen verantwortlich ist, darunter AD, PD, ALS und HD1. PARP1 spielt eine multifunktionale Rolle bei einer Vielzahl zellulärer Prozesse wie DNA-Reparaturwegen, genomischer Stabilität und Entzündungen2. Oxidativer Stress oder die Produktion von Stickstoffmonoxid schädigen die DNA, was aufgrund der PARP1-Aktivierung zu einer übermäßigen intrazellulären PAR-Anreicherung führt1. Mehrere zelluläre Prozesse führen zu Parthanatos, darunter die Überaktivierung von PARP1, die Freisetzung des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) aus den Mitochondrien und die gleichzeitige Translokation von AIF und Makrophagenmigrations-Hemmfaktor (MIF) in den Zellkern, was zu DNA-Fragmentierung und Zelltod führt2– 4.

In den Gehirnen von AD-Patienten und Mausmodellen wurde eine Überaktivierung von PARP1 und PAR-Akkumulation beobachtet5,6 sowie eine genetische oder pharmakologische Hemmung von PARP1-geschützten Neuronen in AD-Modellen7–9. Jüngste Studien haben auch darauf hingewiesen, dass Zellen kognitiv beeinträchtigter Patienten anfälliger für H2O2 --induziertes Parthanatos10, eine durch Gewebeazidose induzierte Verstärkung von neuronalem Parthanatos11 und eine starke innere Entzündungsreaktion nach ischämischen Verletzungen sind12,13. Darüber hinaus verursacht Amyloid (A) eine Hippocampus-Neurotoxizität, indem es eine durch oxidativen Stress vermittelte PARP1-Aktivierung induziert, was zu einer vorübergehenden Aktivierung des Rezeptorpotentials Melastatin-Related 2 (TRPM2) und einem Ca2+-Einstrom sowie einer mitochondrialen Dysfunktion führt14. Studien haben insbesondere gezeigt, dass Neuronen durch die PARP1-Hemmung geschützt werden, was darauf hindeutet, dass die PARP1-Hemmung einen therapeutischen Wert für die Behandlung von AD haben könnte.

Jüngste Entdeckungen in PD-Modellen zeigen direktere Beweise dafür, dass Parthanatos der Hauptzelltodweg bei der pathologischen Synuclein-Neurodegeneration ist. Auf diesem Weg ist PAR ein wichtiger Mediator, der die Synuclein-Toxizität und die Fibrillenübertragung fördert und die Neurotoxizität in einer Feed-Forward-Schleife verstärkt15. Eine Wechselwirkung zwischen PAR und -Synuclein wurde auch im postmortalen Gehirn von Patienten mit PD16–18 gefunden. Darüber hinaus kann die Hemmung von PARP1 die -Synuclein-Autophagie über die durch den Transkriptionsfaktor EB vermittelte Signalübertragung und die Herunterregulierung der mTOR-Signalübertragung (Target of Rapamycin) bei Säugetieren fördern, was die Zytotoxizität der -Synuclein-Aggregation verringert17. Der genetische Abbau von PARP1 und die orale Verabreichung des PARP1-Inhibitors verhinderten Neurodegeneration und verbesserten die motorischen Fähigkeiten sowohl in sporadischen als auch genetischen Mausmodellen von PD15,17. Darüber hinaus waren die PAR-Spiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und im Gehirn von Patienten mit PD15 erhöht, was darauf hindeutet, dass PARP1 ein theragnostischer Biomarker und ein krankheitsmodifizierendes therapeutisches Ziel bei PD19 sein könnte.

Im ALS-Gehirn ist die Expression von PARP1 erhöht und auf eine Untergruppe der Einschlüsse des TAR-DNA-bindenden Proteins 43 (TDP43) lokalisiert, die primären zytologischen Merkmale von ALS20,21. Darüber hinaus begünstigt PAR die Akkumulation und Aggregation von hnRNP A1 und TDP43 in Stressgranula, wie bei Patienten mit ALS22,23 beobachtet. In den Motoneuronen des ALS-Rückenmarks wird eine erhöhte PARP-Aktivität beobachtet, und die Hemmung von PARP mildert die durch hnRNP A1- oder TDP43- vermittelte Neurotoxizität in Zell- und Drosophila-Modellen von ALS22,24.

Bei der Huntington-Krankheit ist verlängertes Polyglutamin (polyQ) für die Aggregation des Huntingtin (htt)-Proteins verantwortlich und wird mit neuronalen Einschlüssen und Toxizität in Verbindung gebracht25. Kürzlich wurden mehrere komorbide pathogene Prozesse im Nucleus caudatus von Huntington-Gehirnen identifiziert. Die Anhäufung beschädigter DNA erhöhte die PARP1-Expression und die Lokalisierung des Proteins an der DNA-Schadensstelle wurde in Verbindung mit einer nur schwachen Caspase-3-Aktivierung festgestellt26. Dieser Befund legt einen pathologischen Zusammenhang zwischen Caspase-unabhängigem Parthanatos und der Huntington-Krankheit nahe. Darüber hinaus zeigte die Behandlung von mutierten Mäusen des Huntington-Modells R6/2 mit dem PARP1-Inhibitor ein längeres Überleben und weniger neuropathologische Dysfunktionen27,28. Obwohl diese Ergebnisse auf eine neuroprotektive Wirkung von PARP1 bei der Huntington-Krankheit hinweisen, sind weitere Studien erforderlich, um den direkten Zusammenhang von Parthanatos mit der Huntington-Krankheit zu bestimmen.

Eine Fehlregulation der PARP1-Aktivierung und erhöhte PAR-Spiegel tragen zur Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen bei, indem sie die Proteinaggregation und Parthanatos fördern. Daher könnten neuroprotektive Strategien, die darauf abzielen, die PARP1-Aktivierung zu hemmen, bei diesen Erkrankungen therapeutisches Potenzial haben. Viele gut charakterisierte PARP-Inhibitoren im klinischen Einsatz müssen noch für den Einsatz bei neurodegenerativen Erkrankungen getestet werden29. Diese sollten zur neuroprotektiven Behandlung neurologischer Erkrankungen in Betracht gezogen werden.

Prävention nichtzellautonomer Neurodegeneration

Gliazellen spielen eine zentrale Rolle bei der neuronalen Unterstützung, indem sie die Homöostase, den Nährstofftransport und die Neurogenese in gesunden Gehirnen aufrechterhalten30. Wichtig ist, dass immer mehr Forschungsarbeiten gezeigt haben, dass dysfunktionale nicht-neuronale Zellen wie Mikroglia und Astrozyten bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen direkt zur Neurodegeneration und zum Zelltod (sogenannte nichtzellautonome Neurodegeneration) beitragen.

Im Gehirn sind Mikroglia die ansässigen Makrophagen und primären Immunzellen. Daher spielen sie eine wichtige Rolle bei neuronalen Erkrankungen. Eine kürzlich durchgeführte Einzelzell-RNA-Analyse von Immunzellen des Zentralnervensystems (ZNS) in AD-Modellen entdeckte eine entzündungsfördernde Signatur in A-Plaque-assoziierten Mikroglia, auch bekannt als krankheitsassoziierte Mikroglia (DAM), die sowohl eine toxische als auch eine toxische Rolle spielen könnte eine schützende Rolle in 31–34 n. Chr. DAMs wurden auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet, darunter Alterung, ALS und frontotemporale Demenz (FTD)33. Reaktive Mikroglia kommen in postmortalen AD-Gehirnen vor und fördern nachweislich den Synapsenverlust und die Neuroinflammation bei AD35,36.

Neue Studien deuten darauf hin, dass die Fehlregulation der Neuroinflammation durch TREM2 und ApoE moduliert wird, was letztendlich zum synaptischen Verlust in mehreren AD-Modellen beiträgt33,37–40. Darüber hinaus spielt die ineffiziente Mikroglia-Clearance pathologischer Proteine ​​eine nachteilige Rolle bei der Ausbreitung von Tau bei Tauopathie und AD41. Die Polarisierung von Mikroglia in Richtung eines neuroprotektiven M2-Typs verbessert neurologische Defizite bei postischämischen Schlaganfällen durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) und des Kernfaktors Erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2) oder des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Koaktivators 1 (PGC-1) neuroprotektive Wege42,43. Viele PD-bezogene Gene, darunter -Synuclein, PINK1 und Parkin, werden in Gliazellen exprimiert. Mutierte Genprodukte sind an der Mikroglia-Dysfunktion während der PD-Pathogenese beteiligt44. Außerdem wurde festgestellt, dass Mikroglia die Übertragung von -Synuclein im Gehirn modulieren45,46. Kürzlich durchgeführte räumliche Transkriptomikuntersuchungen von ALS-Patienten und Mausmodellen ergaben, dass Veränderungen in der mikroglialen Genexpression dem Verlust von Motoneuronen vorausgingen und dazu beitrugen 47.

Dementsprechend wurde gezeigt, dass die pharmakologische Blockade von Neuregulin (NRG)-Rezeptoren auf Mikroglia (im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der ALS-Erkrankung) das Fortschreiten der Krankheit in einem SOD1-ALS-Mausmodell verlangsamt 48. Zusammenfassend wird angenommen, dass Mikroglia beide Vorteile haben und schädliche Funktionen bei neurodegenerativen Erkrankungen. Daher könnten die Induktion von DAM oder der homöostatischen Mikroglia-Signatur und die anschließende Verhinderung der neurotoxischen Mikroglia-Signatur vielversprechende therapeutische Strategien zur Neuroprotektion bei neurodegenerativen Erkrankungen sein, die mit dem heterogenen Mikroglia-Phänotyp verbundenen Faktoren müssen jedoch detaillierter definiert werden.

Astrozyten sind die am häufigsten vorkommende Population von Gliazellen im ZNS und erfüllen ein breites Spektrum homöostatischer Funktionen. Daher ist es nicht überraschend, dass der Verlust der normalen Astrozytenfunktion an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt ist. Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass aktivierte Mikroglia die Bildung neurotoxischer reaktiver Astrozyten induzieren, indem sie Interleukin 1 (IL-1), Tumornekrosefaktor (TNF-) und C1q49 sezernieren. Diese reaktiven Astrozyten wurden in postmortalen Gehirnen menschlicher neurodegenerativer Erkrankungen gefunden, darunter AD, PD, ALS und HD49. Der Beitrag reaktiver Astrozyten zur Neurodegeneration wurde in Krankheitsmodellen von PD50, AD51, ALS52 und MS53 bestimmt. Das Vorhandensein reaktiver Astrozyten in zahlreichen Krankheitsmodellen bietet eine hervorragende Gelegenheit für die Entwicklung neuroprotektiver Therapien, die bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden können. Beispielsweise verbessert die direkte Verhinderung der Mikroglia-vermittelten Umwandlung naiver Astrozyten in reaktive Astrozyten durch den Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP1) Verhaltensdefizite und Neurodegeneration in pathologischen Synuclein-Mausmodellen von PD50.

Diese restaurative Intervention könnte auf andere neurodegenerative Krankheitsmodelle angewendet werden. GLP1-Rezeptoragonisten wirken in AD-Mausmodellen schützend54. Darüber hinaus trug die Aktivierung des Rezeptors CD44 (exprimiert auf Astrozyten) in Mausmodellen für Parkinson dazu bei, die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B (NFκB) und die Entzündungsreaktion zu reduzieren55. In einer anderen Studie produzierten dopaminerge Neuronen hohe Mengen an Prokineticin-2-Protein (PK2)56. Astrozyten haben PK2-Rezeptoren; Bei der Ligand-Rezeptor-Bindung kommt es zu einer Verringerung entzündungsfördernder Faktoren und zu einem Anstieg mehrerer antioxidativer Gene56. Die genetische Depletion reaktiver Astrozyten verlängerte das Überleben in ALS-Mausmodellen deutlich57.
Die Hemmung der Astrozytenreaktivität durch Modulation des JAK{0}}STAT3-Signalwegs reduzierte die Amyloidablagerung sowie synaptische und Verhaltensdefizite in einem AD-Mausmodell 58. In Mausmodellen mit ischämischem Schlaganfall verringerte die Ausschaltung des in Astrozyten vorhandenen Glutamat freisetzenden SWELL1-Kanals die Exzitotoxizität59. In jüngerer Zeit wurde jedoch festgestellt, dass die Phänotypvielfalt von Astrozyten in Gehirnen neurodegenerativer Erkrankungen beobachtet wird und über die Phänotypen A1 und A2 hinausgeht60–65. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die molekularen Mechanismen reaktiver Astrozyten und ihre spezifische Rolle bei verschiedenen neurodegenerativen Pathologien besser zu verstehen, insbesondere wie neurotoxische Signale bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen übertragen und geteilt werden.

Schlussfolgerungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind das Ergebnis mehrerer Faktoren, darunter genetische Mutationen, neuronaler Zelltod, mitochondriale Dysfunktion, Proteinaggregation, fehlerhaftes Proteinrecycling und angeborene Immunantworten aufgrund der Aktivierung in Gliazellen. Somit könnte der Neuroschutz vor zellautonomer Neurodegeneration durch direktes Angreifen degenerierender Neuronen und vor nichtzellautonomer Neurodegeneration durch Angreifen benachbarter Gliazellen erreicht werden (Abbildung 1). Daher kann ein vielschichtiger Ansatz erforderlich sein, der sowohl auf zellautonome als auch auf nichtzellautonome Mechanismen abzielt, um die Neurodegeneration zu verhindern oder zu verlangsamen. Im letzten Jahrzehnt haben konsistente und gezielte Studien die ursächlichen Faktoren neurodegenerativer Erkrankungen aufgedeckt. Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Neurodegeneration ist ein wesentlicher Fortschritt bei der Entwicklung neuartiger neuroprotektiver Therapien. In den letzten Jahren gab es Fortschritte sowohl in der Forschung als auch im klinischen Verständnis potenzieller neuartiger neuroprotektiver Therapeutika. Aufgrund des enormen Aufwands sind diese Therapien über das Labor hinaus in die klinische Testphase vorgedrungen. Trotz dieser Fortschritte bleiben Therapien zur Verhinderung oder Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit und zur Wiederherstellung der neuronalen Funktion eine Herausforderung und ein ständiger Schwerpunkt sowohl in der Forschung als auch in der klinischen Praxis. Daher sind weitere Untersuchungen der neurodegenerativen Signalwege sowie die Identifizierung und Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe erforderlich, um vielversprechende krankheitsmodifizierende Therapieansätze für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zu entwickeln.

Danksagungen

Die Autoren würdigen die gemeinsame Beteiligung der Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation und der Diana Helis Henry Medical Research Foundation durch ihr direktes Engagement bei der kontinuierlichen aktiven Durchführung medizinischer Forschung in Zusammenarbeit mit dem Johns Hopkins Hospital und der Johns Hopkins University School of Medicine die Parkinson-Programme M-2017, H-2018 und M-2019 der Stiftung. Wir danken Noelle Burgess (Johns Hopkins University) für die Unterstützung bei den Abbildungen in Abbildung 1.

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