Regionale altersbedingte Atrophie nach dem Screening auf präklinische Alzheimer-Krankheit

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Lauren N. König, et al

Abstrakt:

Hirnatrophie tritt im Alter auch ohne Demenz auf, es ist jedoch unklar, inwieweit dies auf unentdeckte präklinische Untersuchungen zurückzuführen istAlzheimerErkrankung. Hier untersuchen wir eine Querschnittskohorte (Alter 18-88), die frei von dem verwirrenden Einfluss der Präklinik istAlzheimerErkrankung, bestimmt durch Amyloid-PET-Scans und drei Jahre klinische Bewertung nach der Bildgebung. Wir bestimmen die regionale Stärke der altersbedingten Atrophie durch lineare Modellierung von Hirnvolumen und kortikaler Dicke mit dem Alter. Altersbedingte Atrophie wurde in fast allen Regionen beobachtet, mit den größten Auswirkungen im Schläfenlappen und in den subkortikalen Regionen. Bei der Modellierung des Alters mit der geschätzten Ableitung geglätteter Alterungskurven stellten wir fest, dass der Schläfenlappen linear mit dem Alter zurückging, die subkortikalen Regionen im späteren Alter schneller abnahmen und die Frontalregionen im späteren Alter langsamer abnahmen als in der Lebensmitte. Dieses vom Alter abgeleitete Muster unterschied sich von dem linearen Maß der altersbedingten Atrophie und war signifikant mit einem Myelinmaß assoziiert. Die Atrophie unterschied sich nicht nachweisbar von einer präklinischen Alzheimer-Krankheitskohorte, wenn die Altersbereiche angepasst wurden.

Schlüsselwörter: Normales Altern, Volumetrie, PräklinikAlzheimerErkrankung, Magnetresonanztomographie (MRT)

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1. Einleitung

Ältere Erwachsene machen einen immer größeren Teil unserer Gesellschaft aus, was die Forschung zur Gehirnalterung für die öffentliche Gesundheit wichtig macht. Die altersbedingte zerebrale Atrophie ist insbesondere aufgrund ihres Zusammenhangs mit kognitivem Verfall unabhängig von bekannten neurodegenerativen Erkrankungen besorgniserregend (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Frühere Studien haben regionale Variabilität und nichtlineare Veränderungen dieser Atrophie gezeigt, die mit dem Alter auftreten. Im Allgemeinen zeigen diese Studien die stärkste Atrophie in frontalen und temporalen Regionen und ein Muster beschleunigter Atrophie in temporalen Regionen (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese nichtlinearen regionalen Muster teilweise auf eine Zunahme der zerebralen Myelinisierung in der Lebensmitte zurückzuführen sind, die das Auftreten einer verringerten Dichte der grauen Substanz verursacht (Irwin et al., 2018). Myelin kann jedoch auch als Stellvertreter für andere regionale Eigenschaften des Gehirns fungieren, wie z. B. die Komplexität der intrakortikalen Schaltkreise und das Niveau der aeroben Glykolyse (Glasser et al., 2014).

Messungen der altersbedingten Atrophie werden durch zahlreiche Störfaktoren erschwert, die Studien über das Altern innewohnen. Ein wichtiger Faktor sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Atrophie, die mit Hyperintensitäten der weißen Substanz korreliert (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), Bluthochdruck (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) und Diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Einige Studien weisen auf Geschlechts- oder Geschlechtsunterschiede bei der altersbedingten Atrophie hin, wobei Männer in ausgewählten Regionen eine stärkere Atrophie aufweisen (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Darüber hinaus wurde Apolipoprotein E ε4 (APOE4) – der größte genetische Risikofaktor für die sporadische Alzheimer-Krankheit (AD) – auch bei Gesunden mit höheren Atrophieraten in Verbindung gebracht (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Eine frühere Studie hat gezeigt, dass diese Wirkung von APOE4 mit steigenden Amyloidspiegeln verbunden ist, was auf das präklinische Stadium hinweistAlzheimerErkrankung(Mishra et al., 2018).

Die präklinische AD ist durch das Fehlen kognitiver Symptome und das Vorhandensein von parenchymalen Ablagerungen von Amyloid-Peptid, einem der Kennzeichen von AD, gekennzeichnet. Trotz seines Zusammenhangs mit Atrophie (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), kann eine präklinische AD nur nachgewiesen werden auf individueller Basis unter Verwendung von Amyloidmessungen. Als solches bleibt es in Studien über alternde Bevölkerungen oft unentdeckt und kann die Ergebnisse kontaminieren. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass das Screening von Teilnehmern mit präklinischer AD die Variabilität und den altersbedingten Rückgang in neuropsychologischen Tests (Hassenstab et al., 2016) und Messungen der funktionellen Konnektivität im Ruhezustand (Brier et al., 2014) reduziert. Es ist jedoch unklar, ob sich diese Verwirrung auf Atrophiemaße erstreckt

Frühere Studien haben die Auswirkungen von unentdeckt bewertetAlzheimerPathologie (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), Verwenden Sie entweder ein Maß für die Amyloidpathologie oder eine Längsverfolgung, um sicherzustellen, dass sich keine kognitive Beeinträchtigung entwickelt. Allerdings waren die Stichprobenumfänge in diesen Studien klein, und beim Screening wurden Längsverfolgung oder Amyloidmessungen separat verwendet. In dieser Studie verwenden wir kognitiv normale Teilnehmer aus dem LängsschnittAlzheimerErkrankungStudien, die es uns ermöglichen, eine große Kohorte für präklinische Untersuchungen zu screenenAlzheimerErkrankungunter Verwendung von sowohl Amyloid-PET als auch Längsverfolgung der Kognition bei denselben Personen. Mit dieser gescreenten Kohorte messen wir altersbedingte volumetrische Veränderungen im gesamten Gehirn, die unabhängig von der Präklinik auftretenAlzheimerErkrankung.

2. Methoden

2.1. Teilnehmer

Die n=383 Teilnehmer der Normal Aging Cohort stammten aus 2 Open-Source-Datenbanken: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) und dem Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Die n=115 Teilnehmer der präklinischen AD-Kohorte stammten alle von OASIS. Alle Verfahren in dieser retrospektiven Studie waren HIPAA-konform und vom Washington University Institutional Review Board genehmigt; Einverständniserklärung wurde für alle Teilnehmer eingeholt.

Sowohl das normale Altern als auch das präklinischeAlzheimerErkrankungDie Kohorten umfassten nur Teilnehmer, die in ihrer klinischen Bewertung als „kognitiv normal“ oder „keine Demenz“ bewertet wurden und innerhalb von 1 Jahr nach der Magnetresonanztomographie eine globale klinische Demenzbewertung (CDROM) (Morris, 1993) von 0 aufwiesen (MRT). Die bereits beschriebene normale Alterungskohorte (Koenig et al., 2020) umfasste nur Teilnehmer, die nach der MRT für mindestens 3 Jahre CDR 0 behielten. Teilnehmer über 45 wurden nur eingeschlossen, wenn sie zusätzlich einen negativen Amyloid-PET-Scan (definiert in Abschnitt 2.4) innerhalb von 1 Jahr nach ihrer MRT hatten. Die longitudinale CDR und der negative Amyloid-PET-Scan schränkten die Möglichkeit ein, dass sich die Teilnehmer der Normal-Aging-Kohorte im präklinischen Stadium der Alzheimer-Krankheit befanden. Die vorklinische AD-Kohorte unterschied sich von der normalen Alterungskohorte darin, dass sie einen positiven Amyloid-PET-Scan und keine longitudinale CDR-Bewertung erforderte.

Während die Normal-Aging-Kohorte Teilnehmer von DIAN umfasste, einer Studie zur autosomal dominanten Alzheimer-Krankheit, die durch seltene Mutationen verursacht wird, wurden nur Nicht-Mutationsträger (Kontrollgruppe) eingeschlossen. DIAN wurde aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Studien in der OASIS-Datenbank verwendet und weil DIAN über Amyloid-PET-Daten für die Altersgruppe 45-60 verfügt. Im Vergleich zu OASIS-Teilnehmern im überlappenden Altersbereich (Alter 42-59) gab es nach mehreren Vergleichen keine Unterschiede in den volumetrischen Daten (Abschnitt 2.6 und Ergänzungstabelle S1). Sowohl OASIS als auch DIAN enthalten selbstberichtete Rasse und Geschlecht. Wir verwenden den Begriff „Geschlecht“ und nicht „Geschlecht“, um der Terminologie des verwendeten Fragebogens zu entsprechen, aber den Teilnehmern wurden nur „männlich“ und „weiblich“ als Optionen angeboten, und das Geschlecht wurde nicht separat bewertet.

2.2. Klinische Untersuchung

Erfahrene Kliniker, die für den Amyloidstatus blind waren, bewerteten jeden Teilnehmer auf die Möglichkeit einer klinischen Diagnose von Demenz, und nur diejenigen, die als kognitiv normal galten, wurden in diese Studie aufgenommen. Ihre Bewertung, die zuvor skizziert wurde (Morris et al., 2006), integrierte Ergebnisse aus einem halbstrukturierten Interview, das mit dem Teilnehmer und einer sachkundigen Begleitquelle, einer gründlichen neurologischen Untersuchung und Messungen der kognitiven Funktion am Krankenbett (einschließlich Mini-Mental State Exam) durchgeführt wurde (MMSE) (unter anderem Folstein et al., 1975).

2.3. MR-Bildgebung

Die MR-Bildgebungsparameter für OASIS sind aufgrund der Vielfalt der eingeschlossenen Studien ungefähre Angaben. Die Scannerstärke betrug hauptsächlich 3T (n=19 waren 1,5T) innerhalb von OASIS, während DIAN 3T betrug. OASIS T1--gewichtete Bilder (MPRAGE) hatten hauptsächlich 2 Sätze von Parametern. Die erste verwendete TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, einen Kippwinkel von 8 Grad und eine räumliche Auflösung von 1 × 1 × 1. Die zweitens verwendet TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, einen Kippwinkel von 9 Grad und eine räumliche Auflösung von 1 × 1 × 1 oder 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1-Scans hatten TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, einen Kippwinkel von 9 Grad und eine räumliche Auflösung von 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetrische T{{0}}-gewichtete Bilder wurden einer regionalen Gewebesegmentierung mit FreeSurfer (Version 5.0 oder 5.1 für 1,5-T-Scans und Version 5.3 für 3-T-Scans) unterzogen (Fischl, 2012). Regionale Volumina (kortikal und subkortikal) wurden mit einem Regressionsansatz unter Verwendung des intrakraniellen Volumens an die Kopfgröße angepasst (Buckner et al., 2004). Daten der linken und rechten Hemisphäre wurden kombiniert, indem die Volumina summiert und die kortikalen Dicken gemittelt wurden.

2.4. PET-Bildgebung

[11C]-Pittsburgh-Verbindung B wurde als Amyloid-Tracer für indische Teilnehmer mit einer Dosierung von etwa 15 mCi verwendet, und die Daten wurden 40-70 Minuten nach der Injektion gesammelt. Im Rahmen von OASIS wurden 287 Teilnehmer unter Verwendung von [11C]-Pittsburgh Verbindung B mit einer Dosierung von ∼ 13 mCi bildlich dargestellt und die Daten wurden 30-60 Minuten nach der Injektion gesammelt. Die verbleibenden 75 Teilnehmer wurden mit Florbetapir ([18F]-AV45) mit einer Dosis von ∼ 10 mCi bildlich dargestellt, und die Daten wurden 50-70 Minuten nach der Injektion gesammelt.

PET-Bilder wurden mit einer internen Pipeline unter Verwendung von FreeSurfer-abgeleiteten Regionen (Su, 2014/2021) und einer Kleinhirnkortex-Referenzregion verarbeitet. Signal-Spillover wurde mit partieller Volumenkorrektur angegangen, insbesondere mit einer Technik der regionalen Ausbreitungsfunktion (geometrische Transfermatrix), die auf der Ausbreitungsfunktion des Scannerpunkts und dem relativen Abstand zwischen Regionen basiert (Su et al., 2013, 2015). Das mittlere kortikale Standard-Uptake-Value-Ratio mit angewendeter regionaler Streufunktion (SUVR rsf) wurde als durchschnittlicher SUVR rsf aus Precuneus, präfrontalem Cortex, Gyrus rectus und lateralen Temporalregionen definiert (Su et al., 2019).

Ein negativer Amyloid-PET-Scan wurde definiert als ein mittlerer kortikaler SUVR-RSF<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w Myelinkarten

Diese Studie verwendet eine räumliche Karte des Verhältnisses von T1w/T2w-Bildintensitäten in einer Kohorte von 1071 gesunden jungen Erwachsenen (Alter 22- 37, Mittelwert 29) aus dem Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser und Van Essen, 2011). Die Originalkarte wurde innerhalb jeder Region des von FreeSurfer verwendeten Desikan-Killiany-Atlas gemittelt, um einen Vergleich zu ermöglichen. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass dieses Verhältnis aufgrund von Unterschieden in Lipiden, freiem und myelingebundenem Wasser und Eisengehalt mit dem zerebralen kortikalen Myelingehalt korreliert (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistiken

Wir untersuchten zunächst, ob Geschlecht, MMSE, APOE4, Rasse und Bildung lineare Modelle jedes regionalen Volumens (nach Normalisierung für das intrakranielle Volumen) und jeder kortikalen Dicke in der normalen Alterskohorte beeinflussten. Für jeden Faktor und jede regionale Volumen- oder Dickenpaarung wurde ein separates lineares Modell durchgeführt, wobei ein BonferroniHolm, korrigiert p < 0,05,="" als="" signifikant="" angesehen="" wurde.="" bonferroni-holm,="" das="" die="" signifikanzschwelle="" schrittweise="" anpasst,="" wurde="" separat="" für="" jeden="" der="" fünf="" faktoren="" und="" über="" die="" 101="" untersuchten="" gehirnregionen="" hinweg="" durchgeführt.="" die="" rasse="" in="" dieser="" studie="" wurde="" selbst="" gemeldet="" und="" aufgrund="" des="" relativ="" geringen="" prozentsatzes="" nicht-kaukasischer="" teilnehmer="" in="" kaukasier="" und="" nicht-kaukasier="" binarisiert.="" da="" für="" keinen="" dieser="" faktoren="" signifikante="" korrelationen="" beobachtet="" wurden,="" haben="" wir="" diese="" kovariaten="" nicht="" in="" die="" verbleibenden="" analysen="">

Als nächstes modellierten wir jedes regionale Volumen und jede Mächtigkeit nach Alter. Wir verwendeten die resultierenden standardisierten Koeffizienten (Gewichte), um die Stärke und Richtung der altersbedingten Atrophie über Regionen hinweg zu vergleichen. Wir haben uns dann mit den nichtlinearen Veränderungen befasst, die mit dem Alter auftreten, indem wir die geschätzte Ableitung normaler Alterungskurven verwenden. Normale Alterungskurven wurden durch Glätten der Daten der Normal-Ageing-Kohorte für jede FreeSurfer-Region mit einer lokal gewichteten Streudiagramm-Glättungsregression bestimmt, was zu einer nichtlinearen Schätzung der altersbedingten Atrophie führte. Indem wir das Alter mit der geschätzten Ableitung für jedes Alter korrelieren, schätzen wir das Muster der altersbedingten Atrophie über die gesamte Lebensdauer. Wir zeigen Beispiele dieser normalen Alterungskurven und ihrer geschätzten Ableitungen in Abb. 1. Da es sich um Querschnittsdaten handelt, ist die geschätzte Ableitung die Änderung des geglätteten Altersdurchschnitts der Region, nicht die Flugbahn eines einzelnen Teilnehmers im Laufe der Zeit. Wie bei der vorherigen Analyse haben wir erneut jeden Satz von p-Werten für Mehrfachvergleiche über die 101 Regionen hinweg mit Bonferroni-Holm korrigiert.

Abb. 1. Beispielregionen in der normalen Alterskohorte. Abb. 2 zeigt regionale Karten der standardisierten Gewichte aus den linearen Modellen, die zur Beurteilung der altersbedingten Atrophie verwendet werden. Abb. 2A zeigt den Gesamtalterseffekt aus einem direkten Vergleich des Alters der Teilnehmer und des regionalen Volumens/Dicke (blaue Linie in Abb. 1A-D). Ein dunkleres Violett zeigt eine stärkere Atrophie mit zunehmendem Alter an, während Gelb auf einen Mangel an Atrophie hinweist. Abb. 2B zeigt das Muster der Atrophie mit dem Alter, das aus der Assoziation der Altersableitung mit dem Alter entnommen wurde (blaue Linie in Abb. 1E-F). Blau in Fig. 2B zeigt Regionen an, deren Atrophierate mit zunehmendem Alter weniger schwerwiegend wird, während Rot Regionen anzeigt, deren Atrophie sich im späteren Alter beschleunigt. Um die Farbschemata beizubehalten, werden die Seitenventrikel mit umgekehrtem Vorzeichen dargestellt.

Die 34 Beta-Werte für jede der vier resultierenden kortikalen Karten (aus linearen Modellen der kortikalen Volumina oder Dicken; wie durch das Alter oder die Altersableitung vorhergesagt) wurden mit der oben beschriebenen Myelin-Karte korreliert. Da es sich um eine räumliche Korrelation handelt, wurde die Rangkorrelation nach Spearman verwendet. Um die Konsistenz zu wahren, wurden diese p-Werte auch für Mehrfachvergleiche über die 4 Paarungen hinweg unter Verwendung von Bonferroni-Holm korrigiert.

Schließlich haben wir lineare Modelle verwendet, um die Auswirkungen von Amyloid auf regionale Volumina und Dicken zu bewerten. Die präklinische AD-Kohorte (Amyloid-positiv) und die Teilnehmer über 60 Jahre in der normalen Alterskohorte wurden kombiniert, und für jede Region wurde ein lineares Modell unter Verwendung von Alter, Amyloid-Positivität und deren Wechselwirkung durchgeführt. Dieser Vorgang wurde auch wiederholt, indem die Amyloid-Positivität durch eine kontinuierliche Messung von Amyloid (Centiloid) ersetzt wurde. Jeder Satz von p-Werten wurde anhand von Bonferroni-Holm für mehrere Vergleiche in den 101 Regionen korrigiert.

3. Ergebnisse

3.1. Demografie

Demografische Daten für beide Kohorten und die Untergruppe der Alterskohorte mit normalem Alter über 60 Jahren sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wie erwartet hatte die Kohorte mit normalem Alter eine geringere Häufigkeit von APOE4-Allelen und niedrigere Amyloidspiegel als die präklinische AD-Kohorte. Keine Region in der Kohorte mit normaler Alterung zeigte signifikante Assoziationen mit APOE4-Status, MMSE oder Bildungsjahren, und wenige Regionen zeigten signifikante Assoziationen mit Geschlecht oder Rasse nach Korrektur für multiple Vergleiche (Ergänzungstabelle S1). Daher haben die späteren Analysen diese Faktoren nicht angepasst.

Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede wurden beim intrakraniellen Volumen ({{0}},601, korrigiert p < 0,001),="" fusiformen="" volumen="" (="0,200," korrigiert="" korrigiert="" p="" {="" {6}}.008),="" stirnpolvolumen="" (="0.182," p="0.03)," laterales="" hinterhauptsvolumen="" (="0.178," p="0.04" ),="" amygdala-volumen="" (="0.230," korrigiert="" p="">< 0,001)="" und="" laterales="" ventrikelvolumen="" (="-0.197," p="0.01)." signifikante="" unterschiede="" je="" nach="" rasse="" waren="" im="" cuneus-volumen="" (="0.186," p="0.03)," im="" inferiortemporalen="" volumen="" (="0.182," p="0.04)" und="" im="" seitlichen="" okzipitalvolumen="" (="0.198," p="0.01)," mittleres="" temporales="" volumen="" (="0.220," p="0.001)" und="" optisches="" chiasmavolumen="" ({{40}="" }.195,="" p="0.01)." in="" diesen="" modellen="" weist="" ein="" positives="" gewicht="" auf="" größere="" volumina="" oder="" dicken="" bei="" männern="" bzw.="" kaukasiern="">

3.2. Regionale Unterschiede in der Stärke der altersbedingten Atrophie

Fast alle Regionen zeigten einen signifikanten Zusammenhang zwischen Atrophie und Alter in der Kohorte mit normaler Alterung (Ergänzungstabelle S2). Die einzigen nicht signifikanten regionalen Messungen waren die Dicke des kaudalen anterioren Cingulums, das entorhinale Volumen, das Volumen des temporalen Pols, das Corpus callosum posterior-Volumen, das intrakranielle Volumen, das Gesamtvolumen der subkortikalen grauen Substanz und das Volumen des fünften Ventrikels (cavum septum pallidum). Während volumetrische Messungen der verbleibenden Regionen signifikant mit dem Alter assoziiert waren, variierte die Stärke dieser Beziehung. Die stärksten Alterseffekte wurden im Temporallappen und in den subkortikalen Regionen beobachtet (Abb. 2A). Von den in Abb. 2A nicht abgebildeten Regionen und Verbundwerkstoffen zeigten zusammenfassende Maßnahmen wie das Gesamtkortexvolumen und das Gesamtvolumen der grauen Substanz auch einige der stärksten Alterseffekte (Ergänzungstabelle S2).

Abb. 2. Regionale Karten der altersbedingten Atrophie. Abb. 2 zeigt regionale Karten der standardisierten Gewichte aus den linearen Modellen, die zur Beurteilung der altersbedingten Atrophie verwendet werden. Abb. 2A zeigt den Gesamtalterseffekt aus einem direkten Vergleich des Alters der Teilnehmer und des regionalen Volumens und/oder der Dicke (blaue Linie in Abb. 1A-D). Ein dunkleres Violett zeigt eine stärkere Atrophie mit zunehmendem Alter an, während Gelb auf einen Mangel an Atrophie hinweist. Abb. 2B zeigt das Muster der Atrophie mit dem Alter, das aus der Assoziation der Altersableitung mit dem Alter entnommen wurde (blaue Linie in Abb. 1E-F). Blau in Fig. 2B zeigt Regionen an, deren Atrophierate mit zunehmendem Alter weniger schwerwiegend wird, während Rot Regionen anzeigt, deren Atrophie sich im späteren Alter beschleunigt. Um die Farbschemata beizubehalten, werden die Seitenventrikel mit umgekehrtem Vorzeichen dargestellt. (Zur Interpretation der Farbverweise in dieser Abbildungslegende wird der Leser auf die Webversion dieses Artikels verwiesen.)

3.3. Regionale Variation in nichtlinearen Mustern der altersbedingten Atrophie

Im vorherigen Abschnitt wurden standardisierte Gewichte aus linearen Modellen verwendet, um die Stärke der Beziehung zwischen Alter und regionaler Volumetrie zu vergleichen. Ausgewählte Regionen gingen linear zurück. Viele Regionen zeigten nichtlineare Muster, wobei sich die Atrophie im höheren Alter zu beschleunigen oder zu verlangsamen schien. Wir bewerteten das nichtlineare Muster jeder Region, indem wir unsere Daten glätteten, um normale Alterungskurven zu erstellen, und dann die Ableitung dieser Kurve für jedes Alter schätzten. Abb. 1 zeigt Beispiele für diese normalen Alterungskurven und die entsprechenden geschätzten Ableitungen.

Die Altersableitung fast aller Regionen zeigte einen signifikanten Zusammenhang mit dem Alter (Ergänzungstabelle S2). Die Regionen, die nichtsignifikante Alterskorrelationen zeigten, waren Ufer der Dicke des Sulcus temporalis superior, der Fusiformdicke und des Volumens der Pars opercularis. Nicht-Signifikanz zeigt in diesem Fall keine Beziehung an, dh die Atrophierate änderte sich nicht linear über den Altersbereich, was auf eine lineare Abnahme oder keine Atrophie mit dem Alter hindeutet. Die Stärke der Assoziation zwischen dem Alter und der Altersableitung, die wiederum unter Verwendung von Gewichten dargestellt wird, wird räumlich in Fig. 2B dargestellt und scheint sich von dem Altersassoziationsmuster in Fig. 2A zu unterscheiden. Von den Regionen, die die stärkste altersbedingte Atrophie zeigten, zeigte der Schläfenkortex insgesamt einen linearen Rückgang mit dem Alter, während sich die Atrophie in subkortikalen Regionen mit dem Alter zu beschleunigen scheint. Im Gegensatz dazu scheinen Frontalregionen im mittleren Lebensalter höhere Atrophieraten zu zeigen als im späten Lebensalter. Von den in Abb. 2B nicht abgebildeten Regionen stach das Corpus callosum als eine Region hervor, die in jungen Jahren stabil ist und im Alter schnell zurückgeht.

3.4. Beziehung zwischen T1w/T2w-Myelingehalt und Steigung der altersbedingten Atrophie

Um zu quantifizieren, ob die räumlichen Muster, die wir in Abb. 2 beobachteten, mit Myelinspiegeln in Zusammenhang stehen, korrelierten wir jeden Satz von 34 kortikalen Beta-Gewichten in Abb. 2 mit einer durchschnittlichen T1w/T2w-Myelinkarte. Diese Myelinkarte wurde an einer separaten Kohorte gesunder junger Erwachsener (Alter 22- 37, Mittelwert 29) erstellt und war und ist in Abb. 3 dargestellt. Das regionale Muster der Stärke der altersbedingten Atrophie war nicht signifikant damit verbunden die regionale Myelinkarte (rho=-0.060, korrigiert p=0.74 für kortikale Volumina; rho=-0.348, korrigiert p=0. 09 für kortikale Dicken). Das regionale Muster der geschätzten Ableitung s war jedoch signifikant mit der regionalen Myelinkarte assoziiert (rho=-0.640, korrigiertes p < 0,001="" für="" das="" volumen;="" rho="-0.546," korrigiertes="" p="" {{23="" }}.003="" für="" dicke).="" die="" richtung="" der="" korrelation="" ist="" so,="" dass="" regionen="" mit="" höherem="" myelingehalt="" wahrscheinlicher="" dem="" in="" fig.="" 1c="" gezeigten="" muster="" folgen,="" mit="" atrophie,="" die="" sich="" im="" späteren="" leben="" beschleunigt.="" umgekehrt="" zeigten="" untere="" myelinregionen="" eher="" das="" muster="" in="" abb.="" 1d:="" atrophie="" am="" größten="" in="" der="" lebensmitte="" und="" verjüngt="" sich="" im="" höheren="" alter.="" während="" dieses="" ergebnis="" die="" unterscheidbarkeit="" der="" beiden="" muster="" unterstreicht,="" deutet="" die="" moderate="" korrelation="" darauf="" hin,="" dass="" auch="" andere="" faktoren="" eine="" rolle="">

3.5. Atrophie bei präklinischer AD vs. normales Altern

Die Auswirkungen von Amyloid wurden anhand von Personen über 60 Jahren in der Kohorte „Normales Altern“ (Amyloid-negativ) und der präklinischen AD-Kohorte (Amyloid-positiv) bewertet. Lineare Modelle verwendeten Alter, Amyloid und Alter∗Amyloid, um regionale Volumina oder Dicken vorherzusagen. Nach Berücksichtigung des Alters und Korrektur mehrerer Vergleiche wurden keine signifikanten Auswirkungen von Amyloid oder Amyloid∗-Alter festgestellt (Ergänzungstabelle S3 mit Beispielen in Abb. 4).

Abb. 4. Beispielregionen für die Kohorte mit normalem Alter vs. präklinische AD-Kohorte. Abb. 4 zeigt die Überlappung der Kohorte mit normalem Alter (Amyloid-negativ, schwarz) und der vorklinischen Kohorte (Amyloid-positiv, rot), was auf unsere nicht signifikanten Befunde für Amyloid und Alters∗Amyloid hinweist. (Zur Interpretation der Farbverweise in dieser Abbildungslegende wird der Leser auf die Webversion dieses Artikels verwiesen.)

4. Diskussion

In diesem Artikel berichten wir über regionale Unterschiede in der altersbedingten Atrophie mit unterschiedlichen räumlichen Mustern für die Effektgröße der altersbedingten Atrophie und im nichtlinearen Muster, das über die Lebensspanne beobachtet wird. Schläfenregionen zeigten die größte Assoziation mit dem Alter, während frontale und cinguläre Bereiche eine Verlangsamung der Atrophie mit dem Alter zeigten (dh eine stärkere Atrophie in der Lebensmitte als im späten Leben). Diese verringerte Atrophierate im späten Leben stand im Gegensatz zu den meisten Regionen, die eine beschleunigte Atrophie im späten Leben zeigten. Dieses Muster der Nichtlinearität war räumlich mit den Myelinspiegeln verbunden, die durch das T1w/T2w-Intensitätsverhältnis bestimmt wurden. Da dieses Verhältnis in einer separaten Kohorte gesunder Erwachsener bestimmt wurde, deutet dies darauf hin, dass das beobachtete Muster das Endergebnis einer grundlegenden Organisationseigenschaft des Gehirns ist. Die fehlende Korrelation zwischen Myelin und der direkten Assoziation mit dem Alter unterstützt weiter, dass die beiden beobachteten Muster einzigartig sind. Die Richtung der Myelin- und Altersableitungskorrelation legt nahe, dass Regionen, die in der Lebensmitte charakteristischerweise einen höheren Myelingehalt aufweisen, anfälliger für eine beschleunigte Atrophie im späteren Leben sind. Obwohl die Kausalität nicht klar ist, könnte dies teilweise auf die größere Anfälligkeit myelinisierender Zellen für oxidativen Stress zurückzuführen sein (Nasrabady et al., 2018). Es wurden keine Unterschiede zwischen unserer normalen Alterungskohorte und unserer vorklinischen AD-Kohorte festgestellt, obwohl eine größere Stichprobe subtile Unterschiede aufzeigen kann.

Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören ihr Querschnittsdesign, die mangelnde Diversität unserer Teilnehmer und unsere Unfähigkeit, vaskuläre Einflüsse auf strukturelle Hirnmaße in diesen Analysen zu kontrollieren. Es hat sich gezeigt, dass Gruppendurchschnitte in der Altersvolumetrie über Querschnitts- und Längsschnittdesigns hinweg angemessen sind (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Indem wir jedoch nur einen einzigen Zeitpunkt pro Teilnehmer betrachteten, waren wir nicht in der Lage, mögliche Subtypen von Alterungsmustern bei Einzelpersonen zu beurteilen. Unsere Alterskohorte für normales Altern, die aus mehreren Studien über das Altern und die Alzheimer-Krankheit zusammengestellt wurde, ist überwiegend hochgebildet und hellhäutig. Eine repräsentativere Kohorte kann aufgrund der Assoziation sozialer Ungleichheiten mit chronischen Gesundheitszuständen und anderen sozialen Determinanten von Gesundheit eine größere altersbedingte Atrophie aufweisen. Daher ist unsere Studie in unseren sozialen Erfahrungen möglicherweise näher an einem Maß für „gesundes Altern“ als an dem „normalen Altern“ eines durchschnittlichen Individuums.

Obwohl unsere Kohorte möglicherweise nicht repräsentativ für die breitere Bevölkerung ist, verringert sie die Wahrscheinlichkeit, dass einige nicht gemessene Faktoren unsere Altersmessungen verfälschen. Gefäßerkrankungen sind ein solcher nicht gemessener Faktor, der in der in dieser Studie vertretenen Bevölkerung häufig vorkommt und wahrscheinlich unsere Ergebnisse beeinflusst. Blutdruckunterschiede korrelierten sogar bei nicht hypertensiven Personen mit volumetrischen Unterschieden (Lockhart & De Carli, 2014). Darüber hinaus kann die regionale Volumetrie durch andere neurodegenerative pathologische Prozesse beeinflusst werden, die weniger häufig und schwieriger zu erkennen sind (z. 6}} Enzephalopathie, neuropathologische Veränderungen, altersbedingte Tau-Astrogliopathie, frontotemporale Lobärdegeneration, Lewy-Körperchen-Krankheit). Für unsere entdeckte Pathologie, Amyloid, sind wir dahingehend eingeschränkt, dass wir unsere präklinischen AD-Teilnehmer nicht längsschnittlich verfolgt haben. Wir würden erwarten, dass einige, aber nicht alle dieser Teilnehmer in naher Zukunft AD entwickeln werden, und diese beiden Untergruppen würden wahrscheinlich unterschiedliche Atrophieraten und -muster aufweisen. Eine letzte Einschränkung besteht darin, dass die in dieser Studie verwendeten FreeSurfer-Regionen relativ grobe Regionen waren, die basierend auf gyralen und sulkalen Orientierungspunkten definiert wurden, die eine signifikante strukturelle und funktionelle Heterogenität aufweisen. Dies schränkt die neurobiologische Interpretierbarkeit regionaler Effekte im Vergleich zu kortikalen Bereichen basierend auf mehreren Modalitäten (Glasser, Coalson, et al., 2016) oder homogeneren funktionellen Regionen (Gordon et al., 2016) ein.

Trotz dieser Einschränkungen weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass die altersbedingte Atrophie ein regional heterogener Prozess ist, wobei der Schweregrad der Atrophie und das Lebensmuster der Atrophie unabhängig voneinander in den Regionen variieren. Wir haben auch gezeigt, dass altersbedingte Atrophie ohne kognitive Symptome nicht signifikant mit Amyloid-Positivität assoziiert ist. Dies deutet darauf hin, dass volumetrische Studien bei älteren Erwachsenen keine Amyloid-PET-Scans beinhalten müssen, um auf präklinische AD zu screenen oder ihre Teilnehmer im Längsschnitt auf Demenz zu verfolgen, wenn sie stattdessen dasselbe rigorose Demenz-Screening verwenden, das wir zu Beginn der Studie verwendet haben (unter Einbeziehung einer umfassenden Anamnese mit einem vertrauenswürdigen Sicherheitenquelle und neurologische Untersuchung). Frühere ähnliche Studien hatten kleinere Stichprobengrößen und waren nicht in der Lage, sowohl Längskognition als auch Amyloidspiegel zu screenen, was unseren negativen Ergebnissen neues Gewicht verleiht. Zukünftige Studien sollten den Zusammenhang, den wir zwischen Myelinspiegeln und dem Lebensmuster der Atrophie gesehen haben, sowie den potenziellen Einfluss von neurodegenerativen Pathologien ohne AD weiter untersuchen.

5. Schlussfolgerungen

Das Ausmaß der Atrophie, die mit dem Alter auftritt, und das Abnahmemuster über die Lebensspanne weisen zwei einzigartige räumliche Muster auf, wobei nur das zweite Muster mit regionaler Myelinisierung verbunden ist. Im Großen und Ganzen zeigten diese Muster die größte Atrophie in den Temporallappen- und subkortikalen Regionen mit linearen Abnahmemustern in den Temporallappenregionen, einer Beschleunigung der Abnahme in den subkortikalen Regionen und einer Verlangsamung der Abnahme in den Frontalregionen. Trotz Messungen von Amyloid-PET und longitudinaler CDR zeigten unsere Alterskohorte und präklinische Kohorte mit Alzheimer-Krankheit keine messbaren Unterschiede in der Atrophie.

Offenlegungserklärung

Die Autoren erklären, dass die in dem eingereichten Manuskript enthaltenen Daten nicht zuvor veröffentlicht wurden, nicht an anderer Stelle eingereicht wurden und während der Prüfung bei Neurobiology of Aging nicht an anderer Stelle eingereicht werden.

Aus: 'Regionale altersbedingte Atrophie nach präklinischem Alzheimer-Screening' vonLauren N. König, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiologie des Alterns 109 (2022) 43–51