Nierenfunktion und Lipidstoffwechsel sind wichtige Prädiktoren für die Dicke der zirkumpapillären retinalen Nervenfaserschicht – die LIFE-Erwachsenenstudie

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Abstrakt

Hintergrund: Dicke der zirkumpapillären retinalen Nervenfaserschicht (cpRNFLT), wie sie durch optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT) bestimmt wird, ist eine neue Technik, die zur Erkennung und Bewertung von Glaukom und anderen Optikusneuropathien verwendet wird. Vor der Übertragung von cpRNFLT in Kliniken ist es von entscheidender Bedeutung, anthropometrische, biochemische und klinische Parameter zu untersuchen, die sich möglicherweise auf cpRNFLT in einem großen populationsbasierten Datensatz auswirken.

Methoden: Die bevölkerungsbezogene LIFE-Erwachsenenstudie wählte nach dem Zufallsprinzip 10,000 Teilnehmer aus dem Einwohnermeldeamt Leipzig, Deutschland, aus. Alle Teilnehmer unterzogen sich einer standardisierten systemischen Bewertung verschiedener kardiometabolischer Risikomarker und okulärer Bildgebung, einschließlich cpRNFLT-Messung mit SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Nach strengen SD-OCT-Qualitätskriterien wurden 8952 Personen analysiert. Multivariable lineare Regressionsanalysen wurden verwendet, um die unabhängigen Assoziationen verschiedener kardiometabolischer Risikomarker mit sektorspezifischem cpRNFLT zu bewerten. Für signifikante Marker die relative Stärke der beobachteten Assoziationen im Vergleich zueinander, um die relevantesten Faktoren zu identifizieren, die cpRNFLT beeinflussen. Bei allen Analysen wurde die False-Discovery-Rate-Methode für Mehrfachvergleiche angewendet.

Ergebnisse: In der gesamten Kohorte hatten weibliche Probanden signifikant dickere globale und auch sektorale cpRNFLT im Vergleich zu männlichen Probanden (p < 0,05).="" multivariable="" lineare="" regressionsanalysen="" zeigten="" eine="" signifikante="" und="" unabhängige="" assoziation="" zwischen="" globaler="" und="" sektoraler="" cprnflt="" mit="" biomarkern="">NierenfunktionundLipidprofil. Somit war eine dünnere cpRNFLT mit einer schlechteren assoziiertNierenfunktionwie durch Cystatin C und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate bestimmt. Außerdem ein nachteiliges Lipidprofil (dh niedriges High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin sowie hohes Gesamt-, hohes Nicht-HDL-, hohes Low-Density-LipoproteinCholesterinund hohes Apolipoprotein B) war unabhängig und statistisch signifikant mit dickerem cpRNFLT verbunden. Im Gegensatz dazu beobachten wir in unserer sektorspezifischen Analyse und weltweit keinen signifikanten Zusammenhang zwischen cpRNFLT und Markern für Entzündung, Glukosehomöostase, Leberfunktion, Blutdruck oder Fettleibigkeit. Schlussfolgerungen: Marker der Nierenfunktion und des Lipidstoffwechsels sind Prädiktoren für sektorale cpRNFLT in einer großen und tief phänotypisierten populationsbasierten Studie, unabhängig von zuvor etablierten Kovariaten. Zukünftige Studien zu cpRNFLT sollten diese Biomarker einschließen und untersuchen, ob die Einbeziehung die Diagnose früher Augenerkrankungen auf der Grundlage von cpRNFLT verbessern wird. Schlüsselwörter: Retinale Nervenfaserschicht, Glaukom, Biomarker,Nierenfunktion, Optische Kohärenztomographie, Lipidprofil, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, eGFR, Cystatin C, Apolipoprotein B, Apolipoprotein A1

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Hintergrund

Defekte der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) sind frühe Anzeichen eines Glaukoms und einer Deformation der Sehnervenscheibe [1]. Die RNFL-Dicke ist daher ein wichtiges Instrument bei der Beurteilung von Glaukom und anderen Optikusneuropathien [2]. Die optische Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT) ist eine geeignete [3], nicht-invasive In-vivo-Technik zur Analyse des Sehnervs, und jüngste Fortschritte haben eine verbesserte Bildqualität für die zirkumpapilläre RNFL-Dicke (cpRNFLT) ermöglicht. [4]. In jüngster Zeit wurde cpRNFLT in verschiedenen Studien mit bestimmten, grundlegenden anthropometrischen und biochemischen Maßnahmen in Verbindung gebracht. Ho et al. [5] zeigen eine positive Assoziation von globalem cpRNFLT mit Low-Density-Lipoprotein (LDL)Cholesterinund eine negative Korrelation mit der Prävalenz von Diabetes in drei verschiedenen asiatischen ethnischen Kohorten. Darüber hinaus waren das Alter und eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder Bluthochdruck negativ, während der Raucherstatus positiv war, bezogen auf die globale cpRNFLT in einer Querschnitts-Metaanalyse von acht europäischen, bevölkerungsbezogenen Studien [6]. Im Gegensatz dazu haben Lamparter et al.[7] fanden in multivariablen Analysen in der Gutenberg-Gesundheitsstudie keinen unabhängigen Zusammenhang zwischen globaler cpRNFLT und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Zusammengenommen zeigt die Assoziation von globalem cpRNFLT widersprüchliche Ergebnisse mit dem Vorhandensein von kardiometabolischen Krankheitszuständen. Vor der Übertragung der cpRNFLT-Methode in Kliniken ist es wichtig, anthropometrische, biochemische und klinische Parameter zu untersuchen, die sich möglicherweise auf cpRNFLT auswirken, unabhängig von anderen etablierten Prädiktoren, dh Alter, Geschlecht und Scanradius. Darüber hinaus müssen andere Faktoren, die die cpRNFLT beeinflussen, sorgfältig definiert werden, um die Frühdiagnose von Augenerkrankungen zu unterstützen und eine Fehlklassifizierung einer beeinträchtigten cpRNFLT aufgrund anderer klinischer und biochemischer Biomarker zu verhindern. Frühere Studien zu cpRNFLT zeigen jedoch die folgenden Einschränkungen: Sie (a) schlossen Kohorten mit kleinerem Stichprobenumfang ein; (b) haben globale cpRNFLT, aber keine sektorspezifischen Daten analysiert; (c) schlossen Probanden mit unterschiedlichen Stadien der kardiometabolischen Erkrankung, z. B. Typ, aus 2 Diabetes oder Bluthochdruck; (d) enthielt keine große Auswahl an anthropometrischen, biochemischen und kardiometabolischen Markern und anderen Daten auf Patientenebene; und (e) keine gründlich angepassten multivariablen Modelle verwendet, um die unabhängigen Prädiktoren von cpRNFLT zu untersuchen.

Wir haben daher ein großes Panel verschiedener anthropometrischer und kardiometabolischer Biomarker und eine breite Palette klinischer Phänotypen und ihre Assoziationen mit dem sektorspezifischen cpRNFLT-Profil untersucht, das durch SD-OCT bei einer großen (N=8952) Probanden gemessen wurde, unselektiert , und tief phänotypisierte populationsbasierte Studie in Deutschland. Wir haben ein hoch standardisiertes ophthalmologisches und nicht-ophthalmologisches Untersuchungsverfahren und eine statistische Adjustierung mit Korrektur für multiples Testen angewendet.

Methoden Teilnehmer

Diese Analyse ist Teil der populationsbasierten LIFE-Erwachsenenstudie, die das Leipziger Forschungszentrum für Zivilisationskrankheiten an der Universität Leipzig zwischen August 2011 und November 2014 durchgeführt hat [8]. Die LIFE-Erwachsenenstudie umfasst 10,000 zufällig ausgewählte Teilnehmer aus dem Bevölkerungsregister von knapp über einer halben Million Einwohner von Leipzig, einer Stadt im Osten Deutschlands.

Die Rekrutierung der LIFE-Adult-Studie erfolgte alters- und geschlechtsstratifiziert und konzentrierte sich hauptsächlich auf Probanden im Alter zwischen 40 und 79 Jahren [8]. Dazu bestand die Gesamtpopulation aus 9600 Probanden zwischen 40 und 79 Jahren sowie 400 Probanden zwischen 19 und 39 Jahren. Jedes Altersintervall (nach Dekade) wurde in Bezug auf die Anzahl der Probanden und das Geschlecht ausgewogen. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig genehmigt (Genehmigungsnummer: 263-2009-14122009) und entspricht der Deklaration von Helsinki sowie allen Bundes- und Landesgesetzen. Vor der Aufnahme wurde von allen Teilnehmern eine informierte schriftliche Zustimmung eingeholt.

Datenerhebung/Einschluss- und Ausschlusskriterien

Während der Basisuntersuchung wurden die Studienteilnehmer umfassend phänotypisiert, einschließlich ophthalmologischer Bilddaten, strukturierter Interviews, Fragebögen, körperlicher Untersuchungen sowie Blut- und Urintests [8]. Als Teil der ophthalmologischen Beurteilung wurde eine SD-OCT-Bildgebung (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland) durchgeführt, die cpRNFLT-Scans um den Sehnervenkopf herum ergab. Die Position des cpRNFLT-Kreises und des Koordinatensystems wurden zuvor beschrieben [4]. Wir haben Probanden mit fehlenden SD-OCT-Scans (ausgenommen N=931) oder SD-OCT-Scans anhand der folgenden Qualitätskriterien ausgeschlossen: (1) B-Scan-Nummer pro Standort<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], Papillengrube oder Kolobom der Papille), Papillenblutung, Neovaskularisation, Optikusatrophie, sektorale Blässe, ONH-Schwellung, Papillenödem oder Papillendrusen [4]. Darüber hinaus wurden Patienteninformationen zu einer früheren Glaukomdiagnose sowie zur Glaukommedikation erhoben.

Anthropometrische und biochemische Marker

Klassische anthropometrische Messungen (z. B. Body-Mass-Index [BM], Taillen- und Hüftumfang, Blutdruck) wurden nach standardisierten Verfahren von ausgebildeten Study Nurses ausgewertet. Bei allen Probanden wurden routinemäßig Nüchternblutproben entnommen und am Tag der Probenentnahme eine Reihe von Labortests durchgeführt [8]. Die Biomarker des Panels wurden zuvor beschrieben [8] und umfassten Messungen von Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein (HDL), Low-Density-Lipoprotein (LDL), Cholesterin, Triglyceriden (TG), Apolipoprotein (Apo)B, ApoAl, Lipoprotein (Lp)(a), Glucose, Insulin, glykiertes Hämoglobin (HbAlc), Leberenzyme, Interleukin-6, hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Cystatin C und Albumin und Kreatinin im Urin, alle quantifiziert in einem Zentrallabor nach Standardmethoden [8]. Bei allen Probanden wurde die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter Verwendung der auf Cystatin C basierenden epidemiologischen Kollaborationsgleichung für chronische Nierenerkrankungen (CKD) berechnet [9]. Da das Ziel der aktuellen Studie darin bestand, die Assoziationen zwischen mehreren kardiometabolischen Risikomarkern und cpRNFLT zu untersuchen, haben wir nur die auf Cystatin C basierende Gleichung verwendet, die kürzlich als die beste Gleichung für die Bewertung des kardiovaskulären Risikos beschrieben wurde [10]. Der CKD-Status wurde definiert als ein Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin größer oder gleich 30 mg/g und/oder eine verringerte eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

statistische Analyse

Alle statistischen Analysen wurden in einer R-Umgebung mit Version 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Für Vergleiche zwischen weiblichen und männlichen Probanden wurden der ungepaarte Student-t-Test (für kontinuierliche Variablen) bzw. der Chi-Quadrat-Test (für kategoriale Variablen) verwendet.

Als nächsten Schritt untersuchten wir die Assoziationen verschiedener anthropometrischer sowie kardiometabolischer Biomarker auf der sektoralen RNFLT. Dazu wurden in allen Modellen multivariable lineare Regressionsanalysen für einzelne Marker durchgeführt, adjustiert nach Alter, Geschlecht und Scankreisradius. Unter Verwendung dieser Kovariaten als unabhängige Variablen in den jeweiligen Modellen wurde die Assoziation jedes Markers mit sektoraler cpRNFLT (abhängige Variable) separat für temporal (T), supratemporal (TS), superonasal (NS), nasal (N), inferonasale (NI) und inferotemporale (TI) Sektoren und global (G).

Der Abtastkreisradius wurde als unabhängige Variable in alle Modelle aufgenommen, da die Augengröße und die optischen Eigenschaften der menschlichen Linse die cpRNFLT-Messung verfälschen [12-14]. Der wahre Abtastkreisradius (mm) wird nach einem weit verbreiteten Modell aus den vom Spectralis-Gerät verwendeten Fokuseinstellungen geschätzt [15]. Da gezeigt wurde, dass Geschlecht[4] und Alter [14] cpRNFLT beeinflussen, wurden diese Marker auch als unabhängige Kovariaten in jedes Modell aufgenommen.

Als nächstes versuchten wir, die relative Stärke der Assoziationen aller Biomarker mit sektoralem cpRNFLT zu vergleichen. Daher wurde für alle Biomarker eine sektorale und globale Heatmap standardisierter Werte aus multivariablen Analysen für jeden sektoralen cpRNFLT erstellt, und standardisierte Werte wurden im Farbcode der Abbildung verwendet, der die Stärke jeder Assoziation darstellt.

Als Sensitivitätsanalyse haben wir die Ergebnisse der linearen Regressionsanalysen für Lipidmarker mit sektoralem cpRNFLT weiter validiert, indem wir die Kohorte in Probanden unter Statinbehandlung im Vergleich zu Nicht-Statinanwendern stratifizierten. Zu diesem Zweck verwendeten wir die anatomischen therapeutischen chemischen (ATC) Klassifizierungscodes, um Teilnehmer zu extrahieren, die mit 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Hemmern (dh Statinen) behandelt wurden, wodurch die Cholesterinsynthese reduziert wurde. Um die möglichen vermittelnden Wirkungen des Raucherstatus auf die Assoziation zwischen cpRNFLT und dem zu untersuchenLipidprofil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 wurde nach Madrigal-Gonzalez et al. [16], sowie Kass und Raftery [17].

In allen anderen Analysen p-Wert<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Abb.1 Heatmap standardisierter Koeffizienten für alle untersuchten Biomarker und globale sowie sektorale, zirkumpapilläre retinale Nervenfaserschichtdicke (qpRNFLT). Für jeden der Biomarker (unabhängige Variable) und die jeweilige sektorale bzw globale cpRNFLT (abhängige Variable). Alle multivariablen Modelle wurden an Alter, Geschlecht und Scankreisradius angepasst. Die Methode der falsch-positiven Entdeckungsrate wurde angewendet, um die p-Werte für mehrere Vergleiche zu korrigieren. Wenn die linearen Regressionsmodelle keine Gesamtsignifikanz zeigten ( (was darauf hinweist, dass der Standard in diesem Sektor nicht gültig ist), wird ein weißes (leeres) Quadrat dargestellt. Für alle signifikanten Sektoren sind die Stärke, wie sie vom Standard B bewertet wird, sowie die Richtung der Assoziationen farblich gekennzeichnet , positive (in Rot/wärmere FarbeS) und negative (in Blau/kältere Farben) Assoziationen sind basierend auf den jeweiligen standardisierten Koeffizienten schattiert. Abkürzungen A LAT, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase ApoA1. Apolipoprotein A1; ApoB, Apolipoprotein B; ASAT Aspartataminotransferase; BMI, Body-Mass-Index; CNI, chronische Nierenerkrankung; DBP, diastolischer Blutdruck; eGFR, auf Cystatin C basierende geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; GGT, Gamma-Glutamyltransferase; HbAIc, glykiertes Hämoglobin AIc; HDL-Lipoprotein hoher Dichte; hsCRP, hochempfindliches C-reaktives Protein; IL Interleukin; LDL, Lipoprotein niedriger Dichte; Lp(a), Lipoprotein(a); SBP, systolischer Blutdruck; TG, Triglyceride; WHR Taille-Hüft-Verhältnis. Sehnervenkopfsektoren; N, nasaler Sektor NL inferonasaler Sektor: NS. superonasaler Sektor. , temporaler Sektor: Jl, inferotemporaler Sektor TS, superotemporaler Sektor; G, global (Mittelwert insgesamt)

Ergebnisse

Baseline-Merkmale der gesamten Studienpopulation (N =8952)

Die Baseline-Charakteristika der nach Geschlecht stratifizierten Kohorte sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter ± Standardabweichung der Gesamtpopulation betrug 57,8 ± 12,4 Jahre. In der gesamten Kohorte hatten etwa 1243 (13,9 Prozent) Patienten Diabetes. Bluthochdruck war bei 4444 (49,6 Prozent) der Probanden vorhanden, und 1130 (12,6 Prozent) der Teilnehmer erhielten eine Statinbehandlung. Darüber hinaus waren 1875 (20,9 Prozent) Probanden aktuelle Raucher. Weibliche Probanden hatten im Vergleich niedrigere Marker für Fettleibigkeit (d. h. BMI, Verhältnis von Taille zu Hüfte), Glukosehomöostase (d. h. Nüchternglukose, Nüchterninsulin, HbAlc), Blutdruck, Albuminurie, Interleukin -6 und Leberenzyme an männliche Teilnehmer (alle S<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">Cholesterin, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabelle 1). Die mittleren Dicken für die jeweilige sektorale cpRNFLT und globale cpRNFLT sind in Tabelle 2 dargestellt. Weibliche Probanden hatten signifikant dickere globale cpRNFLT und auch regionale cpRNFLT in allen Sektoren im Vergleich zu männlichen Teilnehmern (alle S<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Assoziationen zwischen sektorspezifischem cpRNFLT und kardiometabolischen Biomarkern

Die visuelle Untersuchung ausgewählter klinischer Parameter der Nierenfunktion (d. h. eGFR) und des Lipidprofils (d. h. HDL-Cholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin) ergab, dass es eine lineare Beziehung zwischen diesen Biomarkern und dem globalen cpRNFLT gibt (Zusätzliche Datei 1: Abb. S1 ). Daher wurden in allen nachfolgenden Analysen lineare Regressionsmodelle verwendet. Multivariable Assoziationen mit cpRNFLT, gemittelt über jeden der sechs jeweiligen Sektoren, sowie der globale Mittelwert, wurden für jeden Biomarker und Sektor separat berechnet, mit Anpassung für potenzielle Kovariaten, die in früheren Analysen gefunden wurden, dh Alter [6,14], Geschlecht [4 ] und Abtastkreisradius [12-14]. Es wurde ein signifikanter und unabhängiger Zusammenhang zwischen globalem cpRNFLT und BMI, Cystatin C, eGFR, eGFR-Kategorie und Vorhandensein von CKD sowie Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und ApoB gefunden (Tabelle 3, Abb. 1). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Nierenfunktion und das Lipidprofil zu cpRNFLT beitragen. Da die Korrektur für Mehrfachvergleiche möglicherweise Typ-II-Fehler erhöht, wurde die Analyse ohne FDR-Korrektur wiederholt und ergab vergleichbare Ergebnisse (Daten nicht gezeigt), was zeigt, dass das Vorhandensein und Fehlen von Effekten in unseren Ergebnissen so deutlich voneinander abweicht, dass sich die Signifikanz verschiebt Kriterien innerhalb der Grenzen von Mehrfachvergleichsanpassungen ändern keine Schlussfolgerungen. Als die gesamte Analyse weiter um SD-OCT-abgeleitete klinische und subklinische ONH-Anomalien (einschließlich Glaukom und andere ONH-Erkrankungen) sowie die von Patienten berichtete Glaukomdiagnose und Medikation angepasst wurde, waren die Assoziationen aller untersuchten Biomarker und cpRNFLT praktisch unverändert in Bezug auf Effektgröße und -richtung (Zusatzdatei 2: Tabelle S1).

Nierenfunktion und sektorspezifische cpRNFLT

Die Assoziationen von cpRNFLT mit Markern der Nierenfunktion blieben in allen drei zeitlichen Sektoren (dh T, TS, TI) sowie NI praktisch gleich (Tabelle 3, Abb. 1). Genauer gesagt waren globale, zeitliche und NI-cpRNFLT signifikant und unabhängig mit Cystatin C, eGFR, eGFR-Kategorie und CKD-Status assoziiert (Abb. 1). Somit war die eGFR in den jeweiligen Sektoren positiv mit cpRNFLT assoziiert, was darauf hindeutet, dass eine bessere Nierenfunktion mit dickerem cpRNFLT verbunden ist (Abb. 1). Umgekehrt waren Cystatin C, eGFR-Kategorie und CKD-Status umgekehrt proportional zu cpRNFLT in den jeweiligen Sektoren, wobei die stärksten Assoziationen bei TI und weltweit beobachtet wurden (Abb. 1). Pro Anstieg von Cystatin C um 1 mg/l gab es eine Abnahme von -2,2 μm im globalen cpRNFLT (Tabelle 3).

Lipidprofil und sektorspezifisches cpRNFLT

Lipidmarker waren statistisch signifikant und unabhängig mit sektorspezifischem cpRNFLT für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und ApoB in den Sektoren TS, TI, NS, NI und global assoziiert (Tabelle 3, Abb. 1 ).

Für ApoB-haltige Lipidpartikel (dh Nicht-HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin) wurde eine positive Korrelation zwischen jedem Lipidmaß und dem sektorspezifischen cpRNFLT gefunden, mit Ausnahme von T und N, und die stärksten Assoziationen wurden für Nicht-HDL-Cholesterin beobachtet. HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin (Abb. 1). Im Gegensatz dazu stand HDL-Cholesterin in negativer und statistisch signifikanter Beziehung zu cpRNFLT bei TS, TI und global (Abb. 1), was darauf hinweist, dass HDL-Cholesterin im Vergleich zu ApoB-enthaltenden Lipidpartikeln in umgekehrter Beziehung zu cpRNFLT steht. Also ein NachteilLipidprofil(dh hohes Gesamtcholesterin, hohes Nicht-HDL-Cholesterin, hohes LDL-Cholesterin, hohes ApoB, niedriges HDL-Cholesterin) ist unabhängig und statistisch signifikant mit dickerem cpRNFL verbunden (Abb. 1). Klinisch gab es pro 1 mmol/Anstieg des Nicht-HDL-Cholesterins einen Anstieg des globalen cpRNFLT um 0,5 μm (Tabelle 3).

Andere Biomarker und sektorspezifische cpRNFLT

Aktuelles Rauchen stand in Sektor T und allen nasalen Sektoren (dh NS, NI, N) signifikant und unabhängig in Zusammenhang mit cpRNFLT (Tabelle 3, Abb. 1). Die positive Assoziation von globaler cpRNFLT und BMI wurde auch in den Sektoren NS und NI bestätigt (Tabelle 3, Abb. 1). Darüber hinaus waren Diabetesstatus und Gamma-Glutamyltransferase signifikant mit TI bzw. NI des cpRNFLT assoziiert (Tabelle 3, Abb. 1).

Obwohl wir keinen Zusammenhang zwischen cpRNFLT und Entzündungsmarkern gefunden haben (Tabelle 3, Abb. 1), könnte eine Entzündung die beobachteten Ergebnisse vermitteln. Daher wurden alle Analysen zusätzlich für hsCRP angepasst, und die Ergebnisse blieben mit zusätzlicher Anpassung für Entzündung praktisch unverändert (Zusatzdatei 3: Tabelle S2). Darüber hinaus wurden bei Verwendung von Interleukin-6 anstelle von hsCRP vergleichbare Assoziationen beobachtet (Daten nicht gezeigt).

Sensitivitätsanalysen – CKD-Risikogruppen, Statinbehandlung, Raucherstatus und Glaukomstatus

Um unsere Ergebnisse aus multivariablen Analysen für Marker von zu überprüfenNierenfunktionhaben wir die gesamte Kohorte anhand der CKD-Risikogruppen nach KDIGO [11] stratifiziert. Patienten mit fortgeschrittener CKD (d. h. mittleres/hohes/sehr hohes Risiko) hatten eine signifikant dünnere globale und sektorale cpRNFL im Vergleich zu Teilnehmern ohne CKD (geringes Risiko; zusätzliche Datei 4: Tabelle S3), was unsere Ergebnisse aus Regressionsmodellen unterstützt (Tabelle 3).

Unter Verwendung eines ähnlichen Ansatzes zeigten Patienten unter Statinbehandlung eine signifikant dünnere globale sowie zeitliche cpRNFL im Vergleich zu Nicht-Statin-Anwendern (Zusätzliche Datei 5: Tabelle S4). Wenn multivariable Analysen von cpRNFLT und Lipidprofil nach Statinverwendung stratifiziert wurden, wurden Assoziationen zwischenLipidprofilund cpRNFLT blieben für Nicht-Statin-Anwender im Vergleich zur gesamten Kohorte ähnlich (Zusätzliche Datei 6: Tabelle S5). Im Gegensatz dazu zeigten Patienten unter Statinbehandlung nur eine positive, signifikante und unabhängige Assoziation von Nicht-HDL-Cholesterin mit cpRNFLT im Sektor NS , sowie global (Zusatzdatei 6: Tabelle S5).

Wir untersuchten weiter, ob der Raucherstatus unsere beobachteten Ergebnisse von cpRNFLT mit Lipidprofil vermittelt, da sowohl das Rauchen als auch das Lipidprofil kontraintuitiv positiv mit cpRNFLT assoziiert waren. Unter Verwendung der Differenz des Bayes'schen Informationskriteriums (△BIC) hat der Raucherstatus keinen additiven Effekt auf lineare Regressionsmodelle für cpRNFLT mit ungünstigen Lipidmarkern (alle △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Wenn mehrere mögliche Confounder von cpRNFLT (d. h. Alter, Geschlecht, Scan-Radius, Raucherstatus, eGFR, Nicht-HDL-Cholesterin und hsCRP) in ein Regressionsmodell für jeden Sektor und global, Alter, Geschlecht, Scan-Radius, eGFR, und es wurde festgestellt, dass Nicht-HDL-Cholesterin die wichtigsten Faktoren sind, die unabhängig voneinander zu cpRNFLT-Veränderungen beitragen (Daten jetzt gezeigt). Zusammengenommen unterstützen diese Daten unsere Ergebnisse unabhängiger Verbände vonNierenfunktionsowie Lipidprofil mit cpRNFLT (Tabelle 3).

Da eine cpRNFL-Verdünnung mit Glaukom assoziiert ist [18], versuchten wir als nächstes zu untersuchen, ob ein ungünstiges Lipidprofil in ähnlicher Weise mit cpRNFLT bei Patienten mit ONH-Anomalien, selbstberichteter Glaukomdiagnose und/oder Glaukommedikation assoziiert ist (N= 1180 ). In dieser Untergruppe waren die Assoziationen von Lipidmarkern und cpRNFLT im Vergleich zur gesamten Kohorte (Tabelle 3) praktisch unverändert (Zusatzdatei 8: Tabelle S7).

Diskussion

In der aktuellen Studie identifizieren wir potenzielle anthropometrische und kardiometabolische Marker, die unabhängig und signifikant mit sektorspezifischer cpRNFLT assoziiert sind, unter Verwendung eines großen Datensatzes, der aus 10 000 tief phänotypisierten Probanden besteht [8]. Da wir feststellen, dass verschiedene renale und metabolische Biomarker mit cpRNFLT assoziiert sind, erfordert die translationale Implementierung von cpRNFLT-Profilen in Kliniken und Forschung eine Anpassung an diese Confounder in zukünftigen Studien.

Wir berichten, dass eine auf Cystatin C basierende Berechnung der eGFR, dh derzeit die beste Gleichung zur Bewertung des kardiovaskulären Risikos [10], unabhängig mit cpRNFLT assoziiert war. Nach unserem besten Wissen hat keine vorherige große bevölkerungsbasierte Studie die Wirkung von untersuchtNierenfunktionauf sektoralen cpRNFLT. Eine kleine Studie mit 60 Patienten mit diabetischer Retinopathie im Vergleich zu 20 gesunden Kontrollpersonen zeigte auch, dass eine dünnere RNFLT mit einem Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin, dh zwei weiteren Surrogatmarkern für Nierenfunktionsstörungen, korreliert [19]. Darüber hinaus zeigten Daten einer chinesischen Kohorte von 1408 Patienten mit Typ-2-Diabetes ebenfalls einen positiven Zusammenhang zwischen eGFR und cpRNFLT [20]. Trotz einiger ähnlicher Korrelationen [21] sehen wir davon ab, unsere SD-OCT-abgeleiteten Daten mit einigen früheren Studien zu vergleichen, in denen cpRNFLT durch Fundusfotografie ausgewertet wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine dünnere cpRNFLT ein Merkmal von CKD ist, ein etablierter Risikofaktor für das Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD) und Mortalität [10,22]. Da unsere Daten einen unabhängigen Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und cpRNFLT zeigen, müssen zukünftige Studien untersuchen, ob cpRNFLT das Risiko einer fortschreitenden CKD und/oder Mortalität vorhersagen kann, sowie mechanistisch identifizieren, ob eine eingeschränkte Nierenfunktion RNFL-Eigenschaften ähnlich wie Hirnläsionen beeinträchtigt, z , Läsionen der weißen Substanz, stiller Hirninfarkt, Mikroblutungen und Hirnatrophie [23].

In unserer Kohorte war ein bestimmter Satz von schädlichen Lipidmarkern signifikant und positiv mit cpRNFLT assoziiert. Also insgesamtCholesterin, Non-HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und zirkulierendes apoB sind positive Prädiktoren für sektorale cpRNFLT in den meisten Sektoren mit Ausnahme von T. Es ist interessant festzustellen, dass apoB das primäre Apolipoprotein von Chylomikronen, Lipoproteinen sehr niedriger Dichte, Lipoproteinen mittlerer Dichte, und LDL-Partikel, zusammengefasst als Nicht-HDL-Cholesterin. Somit bestätigen ähnliche Ergebnisse in unseren Modellen für Nicht-HDL-Cholesterin und apoB unsere Ergebnisse. Darüber hinaus ist LDL-Cholesterin der Hauptbestandteil des Gesamtcholesterins, und daher ist die Assoziation von Gesamtcholesterin mit cpRNFLT schwächer, aber immer noch vergleichbar mit apoB, Nicht-HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin. Die oben erwähnten positiven Assoziationen von unerwünschten Lipidpartikeln mit cpRNFLT in unserer großen Kohorte sind von Interesse, da diese Lipidpartikel, beispielsweise Gesamtcholesterin [24] und LDL-Cholesterin [25], auch eine erhöhte vaskuläre und Gesamtmortalität vorhersagen. Darüber hinaus ist HDL-Cholesterin mit einem vorteilhaften kardiovaskulären Risikoprofil und einer reduzierten Sterblichkeit verbunden [26]. In Übereinstimmung mit unseren Daten zur positiven Korrelation von cpRNFLT und unerwünschten apoB-haltigen Lipidpartikeln ist HDL-Cholesterin negativ mit sektoralem cpRNFLT assoziiert. hohes LDL-Cholesterin und niedriges HDL-Cholesterin stehen unabhängig voneinander und statistisch signifikant in Zusammenhang mit einem dickeren cpRNFLT. Wichtig ist, dass das Vorhandensein von SD-OCT-abgeleiteten klinischen und subklinischen ONH-Anomalien (einschließlich Glaukom und anderen ONH-Erkrankungen) sowie von Patienten berichtete Glaukomdiagnosen und Medikationen die beobachteten Ergebnisse nicht beeinflussten (Zusätzliche Datei 8: Tabelle S7). Pathophysiologisch ist die Netzhaut in der Lage, bestimmte Cholesterinpartikel schnell aus dem Kreislauf aufzunehmen [27]. Darüber hinaus werden viele relevante Proteine ​​und Rezeptoren, die für die Aufnahme, den Transport, den Metabolismus, die Synthese und den Ausfluss von Cholesterin und anderen Lipidmolekülen [28] notwendig sind, in Zellen des menschlichen RNFL exprimiert (d. h. Ganglienzellen und Gliazelltypen wie Astrozyten und Müller-Zellen)[29,30]. Darüber hinaus sind lipidsenkende Medikamente, z. B. Statine, für die Blut-Retina-Schranke durchlässig [31], und eine chronische (dh sechswöchige) Behandlung mit Simvastatin bei Mäusen senkt den Gesamtcholesteringehalt der Netzhaut um 24 Prozent [31]. Genauer gesagt reduzierte Simvastatin die retinale Cholesterinbiosynthese und erhöhte in geringerem Maße die retinale Aufnahme von Serumcholesterin, was zu einem reduzierten retinalen Cholesteringehalt führte [31]. Insgesamt ist die retinale Lipidsynthese wahrscheinlich der Haupttreiber des retinalen Cholesteringehalts, aber zirkulierende Lipide und lipidsenkende Verbindungen tragen auch signifikant zum retinalen Cholesterinspiegel bei [31, 32].

Somit könnten erhöhte zirkulierende Lipidspiegel hypothetisch einen Lipidtransport aus dem Blutstrom in das peripapilläre Netzhautgewebe induzieren und gleichzeitig das Volumen von cpRNFL durch Lipidakkumulation erhöhen. Darüber hinaus könnten fehlregulierte Lipidpartikel zu Volumenänderungen und zur Akkumulation von Cholesterinablagerungen in den Endothelzellen und Perizyten des Gefäßsystems um den Sehnervenkopf beitragen. Darüber hinaus induziert die Retention von Lipoproteinen in retinalen Schichten möglicherweise Lipidmodifikationen (dh oxidierte Lipoproteine, verschiedene Formen von Cholesterin) und nachteilige proinflammatorische, proangiogene nachgeschaltete Wirkungen – ein Phänotyp ähnlich der atherosklerotischen Koronararterienerkrankung [33]. Wichtig ist in diesem Zusammenhang zu beachten, dass ein ungünstiges Lipidprofil ein Glaukom nicht verhindern kann, da sich beide Prozesse pathophysiologisch unterscheiden. Infolgedessen könnte der Zerfall von Nervenfasern beim Glaukom bei Patienten mit einem ungünstigen Lipidprofil aufgrund einer Nettowirkung von "normalem" cpRNFLT möglicherweise klinisch verdeckt werden.

Unsere beobachteten verringerten Lipidspiegel im Kreislauf sowie verringerte sektorale cpRNFLT bei mit Statin behandelten Probanden im Vergleich zu Nicht-Statin-Anwendern (Zusatzdatei 5: Tabelle S4) unterstützen weiter die Hypothese einer durch Konzentrationsunterschiede bedingten Akkumulation von Lipide in peripapillärem Netzhautgewebe und Blutgefäßen.

Wichtig ist, dass nach der Stratifizierung der Kohorte in Statin-behandelte Probanden im Vergleich zu Nicht-Statin-Anwendern die Richtung der Assoziationen praktisch gleich blieb (obwohl die statistische Signifikanz in der Statin-behandelten Gruppe teilweise verloren ging) (Zusätzliche Datei 7: Tabelle S6). Mögliche Gründe für die beobachteten Effekte sind unter anderem ein veränderter Fettstoffwechsel aufgrund der Statinbehandlung; Dissoziation der cpRNFLT-Verbindung zum Lipidprofil durch Statinbehandlung, die den cpRNFLT-Phänotyp nicht umkehren kann (im Gegensatz zu den Statinwirkungen auf Lipidmarker); und/oder eine reduzierte Anzahl (N= 1130) der eingeschlossenen Probanden in der Subanalyse. Da eine cpRNFL-Verdünnung mit Neuropathien wie Glaukom[34, 35] und systemischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus assoziiert ist, sogar vor der Entwicklung der typischen Netzhautdefekte im Zusammenhang mit diabetischer Retinopathie [36-38], sind die Lipiddaten in der gesamten Kohorte mag kontraintuitiv erscheinen. Andererseits stehen unsere Lipidergebnisse in Analogie zum kontraintuitiven Effekt des Raucherstatus auf cpRNFLT. Auch hier ist das Rauchen in unserer Kohorte ähnlich wie ein ungünstiges Lipidprofil positiv mit der Verdickung von cpRNFLT in den nasalen Sektoren N, NS und NI assoziiert. Interessanterweise stimmen diese Daten mit den Ergebnissen einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse überein [6], in der auch in der Rotterdam Ⅱ- und in der Montrachet-Studie [6] eine positive Korrelation zwischen aktuellem oder ehemaligem Rauchen und globaler cpRNFLT festgestellt wurde. Eine weitere kleine Fall-Kontroll-Studie von Telerik [39] zeigt ebenfalls zahlenmäßig dickere RNFL in den drei nasalen Sektoren (die statistische Signifikanz wurde jedoch nur im NI-Sektor erreicht). Da Rauchen möglicherweise das Lipidprofil beeinflusst [40], untersuchten wir die vermittelnden Wirkungen des Raucherstatus und des Lipidprofils. Hier störte der Raucherstatus nicht die beobachteten Assoziationen von cpRNFLT mit dem Lipidprofil (zusätzliche Datei 7: Tabelle S6), was auf getrennte Wirkungen beider Variablen, dh Raucherstatus und Lipidprofil, auf cpRNFLT hindeutet.

Im Gegensatz zu den signifikanten Assoziationen, die für beobachtet wurdenNierenfunktionund Dyslipidämie in Bezug auf cpRNFLT beobachteten wir in unserer sektorspezifischen Analyse, die sechs Sektoren und weltweit untersuchte, keine signifikanten Korrelationen zwischen cpRNFLT und Entzündungsmarkern, Glukosehomöostase, Leberfunktion, Blutdruck und Fettleibigkeit. Obwohl wir uns in einigen [5,41], aber nicht allen [7] Studien der Assoziation des Diabetesstatus mit der Ausdünnung von cpRNFLT bewusst sind, legt unsere große Populationsstudie nahe, dass Kliniker diese kardiometabolischen Risikomarker nicht als potenzielle Confounder im Sektor betrachten müssen -spezifische cpRNFLT-Untersuchung.

Basierend auf unseren Ergebnissen ist es verlockend zu spekulieren, ob die Einbeziehung unserer neu identifizierten RNFLT-verknüpften Biomarker (dh Nierenfunktion, Lipidprofil, Raucherstatus) zusätzlich zu herkömmlichen Parametern (dh Alter, Geschlecht, Scankreisradius) die Diagnose verbessern wird von frühen Augenerkrankungen basierend auf cpRNFLT.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen: Erstens bestand die Studienpopulation überwiegend aus europäischen Probanden, und daher sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf Populationen verschiedener Ethnien verallgemeinerbar. Zweitens lässt das Querschnittsdesign dieser Studie keine kausalen Rückschlüsse zu. Zu den Stärken der aktuellen Studie gehören jedoch eine große Anzahl tief phänotypisierter Probanden auf einem sehr hohen Standardisierungsniveau sowie ein gründlicher statistischer Ansatz, der mehrere wichtige Kovariaten berücksichtigt.

Fazit

Zusammenfassend sind Marker der Nierenfunktion und des Lipidstoffwechsels unabhängige Prädiktoren für sektorale cpRNFLT in einer großen und tief phänotypisierten populationsbasierten Studie und sollten als wichtige Kovariaten in zukünftige Studien zu cpRNFLT aufgenommen werden.

Angaben zum Autor

Leipziger Forschungszentrum für Zivilisationskrankheiten (LIFE), Universität Leipzig, Leipzig, Deutschland. Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (MISE), Universität Leipzig, Leipzig, Deutschland. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. „Medizinische Abteilung Il-Endokrinologie, Nephrologie, Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland of Renal Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden.

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