Forschungsfortschritt der antibakteriellen Wirkung zwischen Pflanzenextrakten und Antibiotika

AbstraktDie Entstehung von Antibiotikaresistenzen stellt eine ernsthafte Bedrohung für das menschliche Leben dar. Aufgrund des Auftretens resistenter Bakterien und der Verzögerung bei der Entwicklung neuer Medikamente steht in der klinischen Praxis nur eine begrenzte Anzahl behandelbarer Medikamente zur Verfügung. Derzeit ist das Screening von Pflanzenextrakten wie zPolysaccharide, Alkaloide, Flavonoide,Phenoleund Terpene als antibakterielle Synergisten können nicht nur die Empfindlichkeit resistenter Bakterien gegenüber vorhandenen Antibiotika wiederherstellen, sondern durch vielfältige Wirkung auch synergistische antibakterielle Wirkungen erzielenantibakterielle Mechanismenmit Antibiotika. Diese Rezension fasst die aktuelle Situation von zusammenAntibiotikaresistenzund dieantibakterielle synergistische Mechanismen von Pflanzenextraktenund Antibiotika, die theoretische Grundlagen für die Entwicklung und Nutzung von Pflanzenextrakten und die Verringerung der Bakterienresistenz liefern.

Schlüsselwörter: Pflanzenextrakt;Antibiotika; synergistische Bakteriostase; Bakterienresistenz

 ANTIBAKTERIELLE SYNERGISTEN -NATÜRLICHER PFLANZENEXTRAKT CISTANCHE OHNE NEBENWIRKUNGEN

Unterstützender Service von Wecistanche

E-Mail:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp/Tel:+86 15292862950

1 Aktueller Stand der Antibiotikaresistenz

Die Zunahme bakterieller Resistenzen ist auf den langfristigen Missbrauch von Antibiotika zurückzuführen. Antibiotikaresistenzen (AMR) sind eine der größten Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit und die moderne Gesundheitsversorgung [3]. Der Verlust wirksamer antimikrobieller Medikamente kann zu Infektionen führen und Leben gefährden. Laut der Analyse der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur bakteriellen Antibiotikaresistenz in der europäischen Region aus dem Jahr 2019 gab es in Europa im Jahr 2019 etwa 541000 Fälle antibiotikaresistenter Infektionen, die etwa 133000 Todesfälle verursachten [ 4]. Unter ihnen verursachten Infektionen des Blutkreislaufs die meisten Todesfälle, mit etwa 195 Todesfällen000 aufgrund verwandter Krankheiten, gefolgt von intraabdominalen Infektionen und Infektionen der Atemwege. Unter den 53 Ländern in der Region waren Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter faecalis, Streptococcus pneumoniae und Acinetobacter baumannii die häufigsten resistenten Bakterien. Diese sieben Haupterreger verursachten etwa 457000 Todesfälle. Ein Vergleich der nationalen Berichte zur Überwachung bakterieller Resistenzen, die vom China Bacterial Resistance Monitoring Network von 2019 bis 2022 veröffentlicht wurden, ergab, dass sich die fünf wichtigsten grampositiven Bakterien in Bezug auf die Isolationsrate von Staphylococcus aureus (32,5 %), Streptococcus pneumoniae 10,7 %) veränderten. Staphylococcus epidermidis (10,5 %), Enterococcus faecium (9,6 %) und Enterococcus faecalis (9,5 %) bis Staphylococcus aureus (32,6 %), Enterococcus faecium (10,9 %), Enterococcus faecalis (10 %), Staphylococcus epidermidis (9,7 %) und Streptococcus pneumoniae (8,1 %), während die Resistenzrate gegen gramnegative Bakterien von 70,16 % auf 71,1 % stieg. Zu den Hauptmechanismen, durch die Bakterien Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, gehören die Verringerung des Eindringens von Antibiotika in Bakterien, die Änderung des Ziels der antibiotischen Wirkung sowie die Modifizierung oder Veränderung der Antibiotika selbst [5]. Diese Resistenzmechanismen können alle durch horizontalen Gentransfer (HGT) erreicht werden [6]. Es gibt viele Gründe für Antibiotikaresistenzen, darunter der unsachgemäße Einsatz von Antibiotika, bakterielle Genmutationen und der horizontale Gentransfer zwischen Bakterien als Schlüsselfaktoren für die Resistenz. Antibiotikaresistenzen sind zu einer großen Bedrohung für die menschliche Entwicklung geworden und verursachen jedes Jahr weltweit Hunderttausende Todesfälle. Berichten zufolge werden bis 2050 Dutzende Millionen Menschen an Antibiotikaresistenzen sterben, wenn dieses Problem nicht wirksam gelöst wird[7].

Verglichen mit der Anzahl der beim Menschen eingesetzten Antibiotika ist der übermäßige Einsatz von Antibiotika bei Tieren noch alarmierender. Der Zweck von Antibiotika in der Vieh- und Geflügelhaltung besteht darin, Infektionen mit bakteriellen Erkrankungen bei Tieren vorzubeugen. Gleichzeitig können sie Tierfutter zugesetzt werden, um die Leistung der Tierproduktion zu verbessern, die Futterverwertung zu verbessern und die Kosten für Fleisch, Eier und Milch zu senken. Daten zeigen, dass der gesamte weltweite Einsatz von Antibiotika mehr als 100.000 Tonnen pro Jahr erreicht hat, und der Einsatz von Antibiotika in meinem Land macht mehr als 50 % des weltweiten Gesamtverbrauchs aus, und Antibiotika, die als Futtermittelzusatzstoffe verwendet werden, machen etwa 50 % des Gesamtverbrauchs an Antibiotika aus 30 % der weltweiten Gesamtmenge. Antibiotika können von Tieren nur in geringen Mengen aufgenommen werden, mehr als 60 % davon werden mit dem Kot ausgeschieden. Zu den häufigsten Antibiotika, die im Kot von Nutztieren und Geflügel vorkommen, gehören Tetracycline, Sulfonamide, Fluorchinolone und Makrolide. Reste von Antibiotika können mit dem Kot in die Umwelt gelangen und Wasser und Boden kontaminieren. Sobald Antibiotika an Bodenfeststoffe gebunden sind, können sie über ihre Wurzeln von Pflanzen aufgenommen werden und zu einer Kontamination der Nutzpflanzen führen[8]. Sobald Antibiotika ins Wasser gelangen, können sie von Phytoplankton und Wasserpflanzen angesammelt werden und dann in den Körper von Fischen oder anderen Wassertieren gelangen, was zur Entstehung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzgenen und -resistenzen führt. Diese Resistenzgene und resistenten Bakterien können in Krankheitserreger umgewandelt werden und sich aus der natürlichen Umgebung auf den menschlichen Körper ausbreiten, was eine ernsthafte Bedrohung für die menschliche Gesundheit und das Ökosystem darstellt[9]. Studien haben gezeigt, dass Antibiotika wie Sulfonamide, Chinolone, Makrolide und Lactame in Seesedimenten und Wasserorganismen nachgewiesen wurden. Unter ihnen haben Chinolon-Antibiotika den höchsten Gehalt und stellen die größte Gefahr für den Menschen dar[10].

2 Hemmwirkung pflanzlicher Wirkstoffe auf Bakterien in Kombination mit Antibiotika

Pflanzenextrakte wie Flavonoide, Alkaloide, Polyphenole, Terpene und andere Verbindungen können in Kombination mit Antibiotika die Empfindlichkeit von Antibiotika gegenüber Bakterien wirksam verstärken oder wiederherstellen.

2.1 Hemmwirkung von Flavonoiden auf Bakterien in Kombination mit Antibiotika

Flavonoide sind sekundäre Metaboliten, die in verschiedenen Teilen von Pflanzen weit verbreitet sind und hauptsächlich aus pflanzenfarbenen Bestandteilen, Früchten, Blumen, Gemüse, Körnern und Nüssen gewonnen werden [11]. Es kann Bakterien hemmen, indem es Zellmembranen zerstört, den Energiestoffwechsel hemmt, die Nukleinsäuresynthese hemmt usw. und weist eine gute Arzneimittelresistenzaktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien auf [12]. Kart et al. zeigten, dass Baicalin in Kombination mit Ciprofloxacin eine starke Hemmwirkung auf Pseudomonas aeruginosa-Biofilme hatte und die Expressionsniveaus der Gene lasl, alg und psl im Zusammenhang mit QS und Biofilmbildung im Vergleich zu Ciprofloxacin allein reduzieren konnte [13]. Eumkeb et al. fanden heraus, dass die kombinierte Verwendung von Luteolin und Amoxicillin eine synergistische antibakterielle Wirkung auf Amoxicillin-resistente Escherichia coli (AREC) hatte, mit einer abgestuften Hemmkonzentration von weniger als 0,47, was die Empfindlichkeit resistenter Bakterien gegenüber Antibiotika erhöhte. Im Vergleich zu Amoxicillin allein könnte die kombinierte Anwendung von Luteolin (80 mg/ml) und Amoxicillin (70 mg/ml) die lebensfähige Zahl von AREC auf 1×10 reduzieren. 3 KBE/ml nach 6 Stunden, und die verringerte Zellzahl kehrte innerhalb von 24 Stunden nicht auf normale Werte zurück. Gleichzeitig zeigten die Ergebnisse enzymatischer Tests, dass Luteolin eine signifikante antibakterielle Aktivität gegen Penicillinase Typ IV aus Escherichia coli aufweist, was darauf hindeutet, dass die Resistenzumkehraktivität von Flavonoiden gegen Bakterien auch die Aktivität von Laktamase umfassen könnte [14]. Studien haben gezeigt, dass die minimale Hemmkonzentration von Quercetin in Kombination mit Tetracyclin gegen den Standardstamm von Escherichia coli ATCC 25922 1 mg/ml beträgt und die minimale Hemmkonzentration von Tetracyclin um das Vierfache reduziert wird, wodurch die Empfindlichkeit mehrerer Arzneimittel wirksam wiederhergestellt werden kann. resistente Escherichia coli (MDR) gegen Tetracyclin [15]. Lan et al. verwendete Quercetin in Kombination mit Norfloxacin, Ciprofloxacin und Oxacillin. Die Ergebnisse zeigten, dass ihre Werte für den abgestuften Hemmkonzentrationsindex (FICI) für MRSA 0,266, 0,024 bzw. 0,375 betrugen und die minimale Hemmkonzentration (MHK) der drei Antibiotika um das 4- bis 128-fache reduziert wurde, was darauf hindeutet, dass Quercetin eine signifikante Wirkung hat antibakterielle synergistische Wirkung auf MRSA und hat breite Entwicklungsaussichten [16].

2.2 Die hemmende Wirkung von Alkaloiden und Antibiotika auf Bakterien

Alkaloide sind stickstoffhaltige heterozyklische Verbindungen, die üblicherweise aus Pflanzen isoliert werden und eine der wichtigsten Arten von Naturstoffen sind. Alkaloide können entsprechend ihrer chemischen Grundstruktur in Isochinoline, Chinoline, Indol-, Piperidinalkaloide usw. unterteilt werden. Durch die kombinierte Anwendung von Alkaloiden und Antibiotika kann eine synergistische antibakterielle Wirkung erzielt werden. Berberinhydrochlorid ist ein Isochinolinalkaloid, das aus Berberitzen und anderen Pflanzen gewonnen wird. Li et al. fanden heraus, dass Berberinhydrochlorid allein eine schwache antibakterielle Aktivität gegen multiresistente Acinetobacter baumannii hatte, aber eine signifikante Wirkung zeigte. Es erhöhte die Anfälligkeit von MDR-Stämmen gegenüber Antibiotika erheblich und kehrte sogar ihre Resistenz gegen Antibiotika wie Tigecyclin, Meropenem und Ciprofloxacin um, was darauf hindeutet, dass Berberinhydrochlorid kann ein wirksames antimikrobielles Mittel gegen das multiresistente Baumann sein. Bazillen, die vielversprechende therapeutische Adjuvans-Kandidaten sind [17]. Mgbeahuruike et al. interagierten Rifampicin und Piperin in einem Konzentrationsverhältnis von 3:7, und die Ergebnisse zeigten, dass sie einen synergistischen Effekt auf den FICI-Indexwert von Staphylococcus aureus hatten, was darauf hinweist, dass die Verwendung von Piperin das Risiko von Komplikationen durch herkömmliches Rifampicin minimieren kann. damit verbundene Nebenwirkungen und erhöhen die Wirksamkeit dieser Klasse von Antibiotika. Auch die Wechselwirkung zwischen Alkaloiden und Chinolon-Antibiotika führt zu einer Reduzierung der Bakterienresistenz [18].

Pourahmad et al. fanden heraus, dass die kombinierte Verwendung von Matrine und Ciprofloxacin einen synergistischen Effekt auf multiresistente Escherichia coli zeigte und die Expression von acrA signifikant reduzieren konnte, und Matrine erhöhte die Akkumulation von Ciprofloxacin um das 2,8-fache, was darauf hinweist, dass Matrine die Wirksamkeit dieser Klasse von verbessern kann Antibiotika durch Hemmung der Effluxpumpenaktivität [19]. Yi et al. maß die antibakterielle Aktivität von Tetrandrin mit Methoden wie dem Arzneimittelempfindlichkeitstest, der Schachbrettverdünnungsmethode und der Zeittötungskurve. Sie fanden heraus, dass die kombinierte Verwendung von Tetrandrin und Colistin eine signifikante synergistische Wirkung auf MCR-positive Bakterien zeigte und dass Tetrandrin die membranzerstörende Fähigkeit von Colistin verstärken und die Protonenantriebskraft und Effluxpumpenfunktionen von MCR-positiven Bakterien zerstören kann. Durch molekulares Docking und RT-PCR-Analyse wurde festgestellt, dass Tetrandrin die Expression von MCR-1 beeinflussen kann, ein wirksamer MCR-1-Inhibitor ist und die bakterielle Resistenz verringert [20].

2.3 Hemmwirkung von Phenolen und Antibiotika auf Bakterien

Polyphenole sind Sekundärmetabolite, die von höheren Pflanzen produziert werden. Zu den am weitesten verbreiteten pflanzlichen Phenolverbindungen zählen Phenolsäuren, Flavonoide, Tannine, Lignane usw., die eine breite antibakterielle Wirkung haben. Bioaktive Monoterpenoide wie Thymol und Thymol, die hauptsächlich in ätherischen Ölen von Thymian und Oregano vorkommen, haben eine erhebliche antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, und Thymol und Thymol haben gramnegative Bakterien zersetzt. Die bakterielle Außenmembran und die Fähigkeit, die Zellmembran grampositiver Bakterien zu zerstören und so dem Mechanismus der „Reduktion der Membranpermeabilität“ entgegenzuwirken, der bei multiresistenten Stämmen zum Einsatz kommt.

Gleichzeitig können Polyphenolverbindungen in Kombination mit verschiedenen Antibiotika synergistische Hemmwirkungen auf Pseudomonas aeruginosa entfalten. Als Wissenschaftler die Wirkung von Curcumin in Kombination mit verschiedenen Antibiotika auf das Quorum-Sensing-Signal von Pseudomonas aeruginosa untersuchten [21,22], stellten sie fest, dass die C12-HSL- und C4-Spiegel von Curcumin in Kombination mit Ciprofloxacin höher waren als die von Ciprofloxacin allein. -HSL-Signal war deutlich reduziert und die C12-HSL-Spiegel sanken dosisabhängig; Die Curcuminkonzentration wurde bei 1/4 MHK um 67 % und bei 1/16 MHK um 57 % reduziert. Bei Curcumin-Konzentrationen von 1/4 und 1/16 MHK wurden die C4-HSL-Werte deutlich reduziert, und zwar um 66 % bzw. 53 %. Die beiden wirkten additiv und die Kombination von Curcumin und Ceftazidim hatte einen synergistischen Effekt. Der Zusatz kann den MHK-Wert von Ceftazidim senken und die Empfindlichkeit von Pseudomonas aeruginosa gegenüber diesen beiden Antibiotika deutlich erhöhen. Darüber hinaus ergab die Sanhueza-Forschung, dass [22] die Kombination von phenolischen Verbindungen in Traubenrückständen und Antibiotika wie Chinolonen, Fluorchinolonen, Tetracyclinen und Doxorubicin eine synergistische Wirkung auf Staphylococcus aureus und Escherichia coli mit einem FICI-Wert von 0 hat. .031~ .155, der MIC wird um das 4- bis 5-fache reduziert. Xanthohumol, ein spezieller Extrakt aus Hopfen, hat offensichtlich eine antibakterielle Wirkung. In Kombination mit Rifampicin, Oxacillin, Gentamicin und Ciprofloxacin hat es eine synergistische Wirkung und kann die Aktivität von Rifampicin um das Achtfache steigern. Zeiten, wodurch die toxischen und Nebenwirkungen von Antibiotika erheblich reduziert werden [23].

2.4 Terpene wirken synergetisch mit Antibiotika, um Bakterien zu hemmen

Terpene sind große Kohlenwasserstoffe, die aus Isopreneinheiten bestehen. Gängige Terpene mit unterschiedlicher Anzahl an Isopreneinheiten sind Monoterpene und Sesquiterpene, außerdem gibt es langkettige Diterpene und Triterpene. Limonen, Sabinen, Pinen, Aren und Pinen gehören alle zu den Terpenen. Daher wird die antibakterielle Aktivität von Terpenoiden durch ihre funktionellen Gruppen bestimmt. Linalool, Menthol, Carveol, Thymol, Linaloolacetat, Piperiton, Geraniol und Citronella sind die am besten untersuchten Terpenoide. Aus den Blättern von Polyathia longifolia extrahierte Chlorbutan-Diterpene (CD) verstärkten die hemmende Wirkung von Tetracyclin, Daptomycin und Linezolid gegen klinische MRSA-Isolate. Der FICI von CD in Kombination mit Norfloxacin gegen 15 klinische Isolate betrug 0.315-0.500, wobei 9 Stämme starke synergistische Effekte zeigten, die die Dosierung reduzieren konnten von Norfloxacin um das 4-16-fache, und die verbleibenden 6 Stämme zeigten additive Wechselwirkungen (FICI von 0.624-0.750). Wenn CD in Kombination mit Ciprofloxacin verwendet wurde, war die antibakterielle Aktivität von Ciprofloxacin gegenüber 6 klinischen Isolaten um das 4-8-fache erhöht (FICI von 0,324). Wenn CD in Kombination mit Ofloxacin verwendet wurde, betrug der FICI gegen 8 klinisch isolierte MRSA 0,324, was einen {{18}fachen synergistischen Effekt zeigt. Die Ergebnisse zeigten, dass Terpenoidverbindungen die Resistenz von MRSA gegenüber Antibiotika wirksam reduzieren können und eine resistenzreduzierende Wirkung haben [24].

2.5 Andere Verbindungen wirken synergetisch mit Antibiotika, um Bakterien zu hemmen

Andere sekundäre Pflanzenstoffe wie Chinone, ätherische Öle und Phenylpropanoide haben eine gute antibakterielle Wirkung und können in Kombination mit Antibiotika verwendet werden, um eine antibakterielle Synergie zu erzielen. Aelenei et al. fanden heraus [25], dass ätherisches Korianderöl synergistische Wirkungen zeigte (FICI kleiner oder gleich 0,5), wenn es in Kombination mit Amoxicillin und Gentamicin gegen MRSA-Stämme verwendet wurde. Es zeigte auch synergistische Wirkungen mit Oxacillin und Tetracyclin gegen Staphylococcus aureus, wobei die MHK der beiden Antibiotika um das 8- bzw. 16-fache reduziert wurden. Ätherisches Korianderöl erhöhte die Empfindlichkeit von Staphylococcus aureus ATCC 33951 gegenüber Gentamicin; Bei Verwendung in Kombination mit ätherischem Korianderöl sank die MHK von Gentamicin auf 1 µg/ml. Zhang et al. extrahierte Salvianolsäure V aus Salvia miltiorrhiza. Das Experiment zur antibakteriellen Aktivität zeigte, dass Salvianolsäure V die antibakterielle Aktivität von Levofloxacin und Colistinsulfat gegen MRSA oder Acinetobacter baumannii verstärken kann[26]. Periasamy et al. verwendeten aus Plumbagin extrahiertes Plumbagin zusammen mit Ciprofloxacin und Piperacillin, um eine synergistische antibakterielle Wirkung gegen MRSA auszuüben. Die mit Plumbagin behandelte Bakterienzellwand und das Zytoplasma zeigten im Vergleich zur Blindgruppe unter Transmissionselektronenmikroskopie signifikante Veränderungen[27].