Forschungsfortschritt der antibakteriellen Wirkung zwischen Pflanzenextrakten und Antibiotika Ⅱ

3 Synergistischer antibakterieller Mechanismus von Pflanzenextrakten und Antibiotika

Pflanzenextrakte können die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Antibiotika erhöhen, indem sie die Aktivität antibiotischer Hydrolyse-/Modifikationsenzyme hemmen, antibiotische Ziele modifizieren, den Ausfluss der Effluxpumpe hemmen, die Membranpermeabilität erhöhen und Biofilme hemmen/beseitigen.

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3.1 Hemmung der antibiotischen Hydrolyse-/Modifikationsenzymaktivität

-Lactamase kann Penicillin-, Cephalosporin- und Carbapenem-Antibiotika hydrolysieren und zerstören und ist die Hauptursache für die Inaktivierung von Antibiotika, wodurch die bakterielle Resistenz gegen -Lactam-Antibiotika erhöht wird[28]. Pflanzenextrakte stellen die Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber Antibiotika wieder her, indem sie die Lactamase-Aktivität hemmen. Teng et al. fanden[29] heraus, dass Theaflavin-3,3'-digallat (TFDG) und -Lactam-Antibiotika eine synergistische antibakterielle Wirkung auf MRSA haben, und identifizierten den Hemmmechanismus von TFDG auf -Lactamase durch Molekulardynamiksimulation. Es wurde festgestellt, dass TFDG an Gln 242 und Ser 369 bindet, wodurch die Hydrolyseaktivität der -Lactamase gehemmt wird und MRSA wieder empfindlich gegenüber -Lactam-Antibiotika wird. Karumathil et al. untersuchten die Wirkung von trans-Zimtaldehyd (TC) und Eugenol (EG) in Kombination mit 7 --Lactam-Antibiotika auf multiresistente Acinetobacter baumannii und fanden heraus, dass TC und EG in Kombination mit Antibiotika die Empfindlichkeit von Acinetobacter baumannii gegenüber allen Antibiotika erhöhen können. Gleichzeitig regulierten TC und EG laut RT-qPCR-Ergebnissen die Expression der meisten Gene, die mit der -Lactam-Antibiotikaresistenz in Zusammenhang stehen, herunter, insbesondere blaP und adeAB. Es wurde gezeigt, dass TC und EG die Infektion mit multiresistenten Acinetobacter durch Hemmung der Lactamase-Aktivität kontrollieren[30]. Darüber hinaus können Gerbsäure, Epigallocatechingallat[31], Myricetin[32], ätherisches Pfefferöl[33] usw. die Lactamase-Aktivität in vitro hemmen und die antibakterielle Aktivität von Antibiotika verstärken.

3.2 Hemmung des Ausflusses der Effluxpumpe

Effluxpumpen (EP) sind wichtige Bestandteile der Plasmamembran aller Bakterien. Sie erkennen und pumpen Antibiotika aus der Zelle, bevor die Antibiotika das beabsichtigte Ziel erreichen, wodurch der intrazelluläre Wirkstoffgehalt verringert und so eine Resistenz gegen Antibiotika entwickelt wird. Pflanzen verfügen über Sekundärmetabolite mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften. Viele Studien zu Extrakten von Heilpflanzen haben gezeigt, dass es Moleküle gibt, die Effluxpumpen in gramnegativen und grampositiven Bakterien blockieren und die Wirksamkeit von Antibiotika wiederherstellen können, sodass sich die Antibiotika bis zu einer bestimmten Konzentration in den Bakterien anreichern, um eine bakterizide Wirkung zu erzielen Wirkung. Wenn Genistein und Genistein in Kombination mit Norfloxacin verwendet wurden, wurde das transkriptionelle Expressionsniveau von NorA deutlich herunterreguliert und der MHK-Wert von Norfloxacin um das Vierfache reduziert, was die antibakterielle Aktivität von Chinolon-Antibiotika gegen MRSA verstärkte[16]. DA et al. fanden heraus, dass ätherisches Pfefferöl die antibakterielle Aktivität von Tetracyclin und Ciprofloxacin gegen multiresistenten Staphylococcus aureus wiederherstellen kann. Das Fluoreszenzemissionsspektrum bestätigte, dass der antibakterielle Mechanismus darin bestand, dass ätherisches Pfefferöl die Aktivität der NorA- und MepA-Effluxpumpen hemmte[33]. Wenn die aus einheimischen Arten des östlichen Amazonasgebiets in Brasilien gewonnenen Biflavonoide in Kombination mit Norfloxacin verwendet wurden, konnten sie die Efflux-Gene wie QacA/B, Tetk und MsrA von Staphylococcus aureus hemmen, und der MHK-Wert von Norfloxacin wurde um 8 reduziert mal[34]. Dwivedi et al. zeigten, dass Vinblastin die Dosierung von Tetracyclin und Streptomycin für multiresistente klinische Isolate (KG-P2) erheblich reduzieren und auch die Lebensfähigkeit der Zellen verringern kann. Es wird spekuliert, dass der Mechanismus der Resistenzumkehr von Vinblastin auf der Hemmung der Effluxpumpen beruhen könnte [35].

3.3 Hemmung oder Entfernung von Biofilmen

Biofilm ist eine mikrobielle Gemeinschaft, die an biologischen und nichtbiologischen Oberflächen haftet. Die Bildung von Biofilm ist ein komplexer mehrstufiger Prozess, bei dem Bakterien von einer frei schwimmenden planktonischen Form in eine feste Form der Biofilmbildung umgewandelt werden. Es umfasst im Wesentlichen vier Hauptschritte: Anheftung an die Oberfläche von Objekten, Proliferation, Bildung von Mikrokolonien und Reifung zu strukturierten und resistenten mikrobiellen Gemeinschaften [36]. Die Bildung von Biofilmen trägt zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bei, was der Hauptgrund dafür ist, dass bakterielle Infektionen schwer zu bekämpfen sind. Pflanzenextrakte können die Bildung von Biofilmen verschiedener Bakterien hemmen und eine zerstörerische Wirkung auf bestehende Biofilme haben, indem sie das Eindringen von Antibiotika fördern und so die Resistenz von Bakterien umkehren. Kart et al. fanden heraus, dass [13] die minimale Biofilmhemmkonzentration von Ciprofloxacin in Kombination mit Curcumin, Baicalein und Fraxinoyl im Vergleich zu Ciprofloxacin allein um das 30- bis 60-fache reduziert werden kann, was darauf hinweist, dass Pflanzenextrakte in Kombination mit Antibiotika zur Hemmung oder Beseitigung von Biofilmen verwendet werden können. In der Studie von Bahari et al. [37], wenn Azithromycin und Gentamicin in Kombination mit Curcumin verwendet wurden, wurde die Biofilmbildung von Pseudomonas aeruginosa deutlich reduziert, und die Hemmwirkung war konzentrationsabhängig. Darüber hinaus zeigte die Kombination von 1/4 MHK (64 µg/ml) Azithromycin und 1/4 MHK (32 µg/ml) Curcumin die größte Hemmwirkung auf das Wachstum von Biofilmen.

3.4 Erhöhen Sie die Membranpermeabilität

Einige Bakterien regulieren die Wiederauffüllung von Porenproteinen oder anderen selektiven Proteinkanälen herunter, was zu einer verringerten Durchlässigkeit der Zellmembran für Antibiotika und einem verringerten Wirkstoffeintritt in Bakterienzellen führt und so eine Antibiotikaresistenz entwickelt. Pflanzenextrakte binden an die Lipide bakterieller Zellmembranen und zerstören die Zellwandstruktur, was zu einer Schädigung der Integrität, einer Erhöhung der Zellmembranpermeabilität und des intrazellulären Antibiotikagehalts, zum Verlust des Zellinhalts und zum Zelltod führt[38]. Apinundecha et al. beobachteten die Auswirkungen der kombinierten Anwendung von Ingwer und Cloxacillin auf MRSA mittels Rasterelektronenmikroskopie und Transmissionselektronenmikroskopie[39]. Bei der kombinierten Anwendung traten Dellen, Risse, Bläschenstrukturen und eine offensichtliche Zelllyse auf der Oberfläche der MRSA-Zellen auf. Das Austreten von MRSA-Zellwänden, Zellmembranen und Zellinhalten veränderte sich, und die Menge an Antibiotika, die in die Zelle gelangte, nahm zu, was eine signifikante synergistische antibakterielle Wirkung zeigte. Darüber hinaus können Pflanzenextrakte auch die Zellmembranpermeabilität gramnegativer Bakterien verbessern. Qu et al. fanden heraus, dass die kombinierte Verwendung von Tetracyclin und Quercetin auch eine destruktive Wirkung auf die Integrität der Zellmembran von Escherichia coli hatte, indem sie deren Permeabilität erhöhte, die Spiegel von -Galactosidase und alkalischer Phosphatase erhöhte, den extrazellulären ATP-Gehalt erhöhte und dadurch die Aufnahme von Tetracyclin steigerte hemmt das Wachstum von Escherichia coli und macht multiresistente Escherichia coli wieder empfindlich gegenüber Tetracyclin [15]. Wenn Baicalein in Kombination mit Doxycyclin verwendet wurde, stieg die Fluoreszenzintensität von Propidiumiodid (PI) und 1-N-Phenylnaphthylamin (NPN) sowie der extrazelluläre Gehalt an -Galactosidase und ATP. Studien haben bestätigt, dass die kombinierte Anwendung der beiden Medikamente die Bindung von Mg2+ an Lipid A hemmen kann, um die Zellmembran gramnegativer Bakterien zu zerstören, wodurch synergistisch das Wachstum gramnegativer Bakterien gehemmt und ihr Medikament reduziert wird Widerstand [40].

3.5 Modifikation des Antibiotika-Ziels

Die selektive Toxizität vieler Antibiotika gegenüber Bakterien beruht auf ihrer hohen Affinität und Spezifität gegenüber bakteriellen Zielen. Nach der Bindung an das Ziel wird die entsprechende Zellfunktion gehemmt, was das Bakterienwachstum oder sogar den Tod beeinträchtigt. Einer der Schlüsselfaktoren für die Antibiotikaresistenz von Bakterien ist die strukturelle Veränderung oder Modifikation des Antibiotika-Ziels. Penicillin-bindendes Protein 2a (PBP2a) ist ein Enzym, das die Vernetzungsreaktion zwischen zwei benachbarten Peptidstämmen während der Peptidoglycan-Biosynthese katalysiert, was die antibakterielle Aktivität von -Lactam-Antibiotika reduzieren und so eine Antibiotikaresistenz induzieren kann. Pflanzenextrakte können die Affinität von Bakterien zu -Lactam-Antibiotika erhöhen, indem sie PBP2a hemmen und sie so wieder empfindlich gegenüber Antibiotika machen. Chang et al. fanden heraus, dass die Kombination von Tremazon und niedrig dosiertem Oxacillin die Expression von mecA verringerte und seine antibakterielle Wirkung ausübte, indem es PBP2a von MRSA negativ regulierte und dadurch seine Resistenz verringerte. Wang et al. fanden heraus, dass [42] bei Kombination von trans-Zimtaldehyd mit acht Antibiotika die Antibiotikadosis um das 2- bis 16-fache reduziert werden konnte. Als die Auswirkungen von trans-Zimtaldehyd auf das mecA-Transkriptionsgen und PBP2a von MRSA mittels RT-PCR und Western-Blot analysiert wurden, wurde festgestellt, dass sowohl die Gentranskription als auch die Proteinspiegel signifikant beeinflusst wurden, was darauf hindeutet, dass sein Hauptmechanismus darin bestand, die zu reduzieren Produktion von PBP2a. Vankwani et al. bestätigte die hemmende Wirkung von Moringa-Stammrinde und Ampicillin auf die -Lactamase durch Jodentfärbung, bestätigte die blockierende Wirkung auf die PBP2a-Expression durch Western-Blot-Ergebnisse und stellte die Empfindlichkeit von MRSA gegenüber -Lactam-Antibiotika wieder her [43].

4 Zusammenfassung und Ausblick

Durch den irrationalen Einsatz oder gar Missbrauch von Antibiotika kommt es immer gravierender zu bakteriellen Resistenzen, die die Gesundheit von Mensch und Nutztier ernsthaft gefährden. Pflanzenextrakte wie Terpene, Alkaloide, Flavonoide usw., von denen derzeit berichtet wird, dass sie eine antibakterielle Wirkung haben, haben eine gute antibakterielle Wirkung, reduzieren die Bakterienresistenz, verzögern oder kehren die Bakterienresistenz sogar um, aber wenn sie allein verwendet werden, ist die antibakterielle Wirkungsdauer lang Die Dosierung ist groß und die Forschung befindet sich noch im Anfangsstadium. Um bakterielle Infektionen besser vorzubeugen und zu bekämpfen und die Wirksamkeit zu verbessern, sollte die kombinierte Anwendungsforschung mit Antibiotika gestärkt werden, die Dosierung von Pflanzenextrakten und Antibiotika sollte reduziert werden, die toxischen Nebenwirkungen, die durch den großflächigen Einsatz von Medikamenten verursacht werden, sollten reduziert werden verringert, die Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber Antibiotika sollte verringert werden und die Bildung resistenter Stämme sollte durch die Verringerung der Antibiotikaresistenz der Bakterien verlangsamt werden.

Pflanzenextrakte erhöhen die Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber Antibiotika, indem sie die Aktivität antibiotischer Hydrolyse-/Modifikationsenzyme hemmen, antibiotische Ziele modifizieren, den Effluxpumpen-Efflux hemmen, die Membranpermeabilität erhöhen und Biofilme hemmen/beseitigen und so eine praktikable Strategie zur Reduzierung der Bakterienresistenz darstellen. Obwohl die Kombination von Pflanzenextrakten und Antibiotika in vielen aktuellen Studien hervorragende synergistische antibakterielle Wirkungen gezeigt hat, gelang es ihr in nachfolgenden Studien nicht, die gewünschte antibakterielle Wirkung zu erzielen, was häufig auf eine übermäßige Abhängigkeit von experimentellen In-vitro-Studien und Tierversuchsmodellen zurückzuführen ist. Daher bleibt die eingehende Untersuchung des antibakteriellen In-vivo-Mechanismus von Pflanzenextrakten in Kombination mit mehreren klinischen Belastungstests der Schwerpunkt künftiger Forschung, um neue und wirksame Kombinationsarzneimittelschemata zu prüfen und zu entwickeln, um die aktuellen Mängel der kombinierten Anwendung zu überwinden von Pflanzenextrakten und Antibiotika.

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