Forschungsfortschritt zur Immunnephritis im Jahr 2023Ⅴ

Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)

(1) HLA-DR17 kann ein prädiktiver Faktor für eine durch MPGN verursachte Nierenerkrankung im Endstadium sein

Das Team von Professor Halimat Afolabi von der Stanford University School of Medicine in Kalifornien veröffentlichte in Am J Kidney Dis eine Studie über humane Leukozytenantigen (HLA)-Serotypen bei MPGN. Von den 58 getesteten HLA-Serotypen standen 18 im Zusammenhang mit einer durch MPGN verursachten Erkrankung im Endstadium. Nierenerkrankungen sind damit verbunden, und HLA-DR17 weist sowohl bei schwarzen als auch bei weißen Patienten die stärkste Korrelation auf. Da es sich um einen Subtyp von MPGN handelt, ist kein HLA-Serotyp statistisch signifikant mit der durch die Dense Deposit Disease Group (DDD) verursachten Nierenerkrankung im Endstadium assoziiert, was darauf hindeutet, dass die zugrunde liegende Pathogenese von MPGN und DDD unterschiedlich sein könnte. Adam P. Levine et al. führte im Jahr 2020 eine GWAS zu MPGN durch und kam zu dem Schluss, dass der HLA-Genotyp mit MPGN assoziiert ist, aber seitdem haben nur wenige Studien die Genauigkeit dieser Analyse nachgewiesen. Diese Studie ist die bisher umfangreichste Studie zum Zusammenhang von MPGN mit DDD und HLA, aber die Seltenheit der Krankheit begrenzt die Stichprobengröße der Studie, insbesondere wenn sie nach einer bestimmten Rasse stratifiziert wird. Daher verfügt diese Studie möglicherweise nicht über ausreichende Aussagekraft, um die HLA-Korrelation zu überprüfen.

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(2) Das Vorhandensein seltener Varianten in Komplementgenen ist mit einer schlechten Nierenprognose bei MPGN verbunden

Im November 2023 veröffentlichten Sophie Chauvet und andere im Journal of the American Society of Clinical Nephrology eine Studie über den Zusammenhang zwischen komplementären genetischen Faktoren und der MPGN-Prognose. Epidemiologische, klinische und immunologische Daten sowie renale Ergebnisse wurden retrospektiv durch Screening von drei Komplementgenen erfasst: CFH, CFI und C3 in 296 Fällen von C3-Nephropathie (C3G) und 102 Fällen von immunkomplexvermittelter MPGN. Bei 66/398 (17 %) Patienten wurden 53 verschiedene seltene Varianten identifiziert, darunter 30 (57 %), 13 (24 %), 10 (19 %) und 38 Artenvarianten (72 %), die als pathogen eingestuft wurden . Die klinischen und histologischen Merkmale der drei Variantengruppen waren ähnlich und die renalen Ergebnisse waren schlecht, unabhängig vom Alter bei Beginn und der erhaltenen Behandlung. 65 % (43/66) der Patienten mit seltenen Varianten erreichten nach durchschnittlich 41 (19-104) Monaten ein Nierenversagen, während 28 % (55/195) der Gruppe ohne Varianten nach durchschnittlich 41 (19-104) Monaten ein Nierenversagen erreichten 34 (12-143) Monate. Versagen, wobei das Vorhandensein seltener Varianten in Komplementgenen vermutlich mit einem schlechten Nierenüberleben verbunden ist.

(3) Komplementinhibitoren zur Behandlung von MPGN

Marina Noris und Giuseppe Remuzzi besprechen in der Augustausgabe 2023 von Nephrol Dial Transplant die aktuellen Behandlungsstandards für MPGN und diskutieren die Pathophysiologie, Diagnose, prognostische Vorhersage und Behandlung von C3G und Immunkomplex-assoziiertem MPGN (IG-MPGN). neue Entwicklungen. Zusätzlich zu den grundlegenden Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren/Angiotensin-II-Rezeptorblockern können Patienten mit nephrotischem Syndrom oder fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion MMF und orales Prednison ausprobieren, die optimale Behandlung bleibt jedoch bestehen. Der Zeitpunkt und der langfristige Nutzen sind ungewiss.

Obwohl es Behandlungen wie Hormone, Immunsuppressiva und monoklonale Anti-C5-Antikörper gibt, fehlt immer noch ein einheitlicher Konsens-Behandlungsplan für MPGN. MPGN ist eine Gruppe heterogener Erkrankungen. Am Beispiel von C3G werden Komplementgenanomalien nur bei 13 bis 25 % der Patienten gefunden. Das Vorkommen von Komplement-Autoantikörpern schwankt stark in der Bevölkerung, obwohl Eculizumab verfügbar ist. Es kann eine Option bei Patienten mit einer Krankheit sein, die auf andere Behandlungen nicht anspricht oder bei der die Krankheit fortschreitet, aber bisher wurden keine Komplement-Inhibitoren zugelassen für die Behandlung. Es wird angenommen, dass eine erhöhte Bildung und Aktivität der C3-Konvertase des Komplement-Alternativwegs der Pathogenese von C3G zugrunde liegt, und dieser Weg ist auch zu einem Ziel für die Entwicklung neuer Therapien geworden.

Zwei Phase-II-Studien (NCT03369236, NCT03459443) untersuchten die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan bei Patienten mit C3G bzw. Patienten mit C3G oder IG-MPGN. In beiden Studien erreichten die C3- und sC5b-9-Spiegel nicht den Normalbereich, ein Ergebnis, das bestätigt, dass die Danicopan-Plasmakonzentrationen für die Aufrechterhaltung der Hemmung der Aktivität alternativer Signalwege nicht optimal sind. Daher wurden in beiden Studien nur begrenzte klinische Reaktionen beobachtet: Der Biopsie-Composite-Index und die Aktivitätsindexwerte verbesserten sich leicht gegenüber dem Ausgangswert, aber der mittlere chronische Index verbesserte oder verschlechterte sich nicht und die glomeruläre C3-Färbung änderte sich gegenüber dem Ausgangswert nicht. In beiden Danicopan-Studien war die FD-Ausgangskonzentration umgekehrt mit der eGFR assoziiert.

Dieser Befund steht im Einklang mit der Tatsache, dass FD durch den Glomerulus gefiltert und im proximalen Tubulus katabolisiert wird, sodass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höhere FD-Werte als normal aufweisen. Darüber hinaus weisen das Ausmaß der Hemmung alternativer Signalwege und die klinische Reaktion auf die FD-Hemmung eine große interindividuelle Variabilität auf.

Iptacopan hemmt spezifisch die enzymatische Aktivität der C3-Konvertase und blockiert die C3-Spaltung und Aktivierung der Amplifikationsschleife, ohne den klassischen/Lectin-Signalweg zu beeinträchtigen. In präklinischen Studien blockierte Iptacopan die Komplementaktivierung im Serum von C3G-Patienten und hemmte die Aktivität der durch C3NeFs stabilisierten C3-Konvertase. In einer offenen Phase-II-Studie (NCT03832114) war die 12-wöchige Behandlung mit Iptacopan mit einer signifikanten (45 %) Reduktion der Proteinurie bei Patienten mit C3G in der natürlichen Niere (Kohorte A) und einer signifikanten Reduktion der C3-Ablagerung nach der Operation verbunden -Transplantation in Nieren-Allotransplantate von Patienten mit rezidivierendem C3G (Kohorte B).

Vorläufige Ergebnisse nach 12 Monaten für 26 Patienten, die an der Langzeitverlängerungsstudie (NCT03955445) teilnahmen, zeigen, dass 53 % der Patienten in Kohorte A den kombinierten Endpunkt einer stabilen/verbesserten eGFR erreichten, was einem Rückgang der UPCR um mehr als oder gleich 50 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht und ein Anstieg des Serum-C3 % um mehr als oder gleich 50 %. Bei Patienten in Gruppe B war die eGFR stabil und die C3-Werte stiegen um 96 %. Derzeit läuft eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (APPEAR-C3, NCT04817618) an jugendlichen und erwachsenen Patienten mit C3G, die randomisiert 6 Monate lang Iptacopan oder Placebo und anschließend 6 Monate lang Iptacopan erhielten. Offene Behandlung. Das Hauptziel bestand darin, die Wirksamkeit von Iptacopan im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung der Proteinurie zu bewerten.

Pegcetacoplan ist ein synthetisches zyklisches Peptid, das die C3-Aktivierung auf drei Wegen hemmen kann. Pegcetacoplan bindet auch an C3b und verhindert so die Aktivität der alternativen Konvertasen C3 und C5. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan wurden in einer offenen Phase-II-Studie (DISCOVERY, NCT03453619) untersucht, an der 21 Patienten mit unterschiedlichen glomerulären Läsionen teilnahmen. Ergebnisse von 7 C3G-Patienten, die 48 Behandlungswochen abgeschlossen hatten, zeigten einen {{10}fachen Anstieg des Serum-C3 und einen 57,3 %igen Rückgang der Plasma-sC5b-9-Spiegel, was darauf hindeutet, dass Pegcetacoplan der Komplementhyperaktivität bei C3- und C5-Spiegeln entgegenwirken kann . Während der Behandlung sank die Proteinurie um 50,9 % und das Serumalbumin stieg an. Derzeit läuft eine placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III bei Erwachsenen und Jugendlichen mit C3G oder IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (Phase III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Pegcetacoplan bei Patienten mit C3-Glomerulopathie oder IG-MPGN) und Sicherheit )].

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Probanden mit einer Reduzierung der UPCR um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26.

Phase-II-Studien sind bei anderen Nierenpatienten mit C3G und anderen Komplementinhibitoren geplant, darunter bifunktionales KP104, ein monoklonaler Anti-C5-Antikörper, der mit der FH-Regulationsdomäne verknüpft ist und sowohl den gemeinsamen terminalen Signalweg als auch den alternativen Signalweg C3-Konvertase (NCT05517980) hemmt humanisierter monoklonaler Anti-Bb-Antikörper NM8074 (NCT05647811). Neue auf Komplement ausgerichtete Medikamente kommen in die Klinik und erweitern das therapeutische Potenzial von C3G und IG-MPGN.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, die nachweislich positive Auswirkungen auf die Nierengesundheit haben.

Unter einer Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, versteht man eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung entzündungsrelevanter Signalwege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.