Nephrotoxizität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Eine Disproportionalitätsanalyse von 2013 bis 2020

Nephrotoxizitättritt gelegentlich während der Behandlung mit aufImmun-Checkpoint-Inhibitoren(ICIs). Nur wenige verwandte Studien vergleichen die Unterschiede zwischen diesen Medikamenten. Ziel dieser Studie war es, die Nephrotoxizität nach Beginn der ICI systematisch zu charakterisieren. Die Daten wurden aus der Datenbank des US-amerikanischen FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) extrahiert. Disproportionalitätsanalyse, einschließlichInformationskomponenten(ICs) und Reporting Odds Ratios (RORs) wurden durchgeführt, um die potenzielle Nierentoxizität von ICIs zu bestimmen. In der FAERS-Datenbank wurden insgesamt 7.204 Berichte über unerwünschte Ereignisse (UE) in der Nierenfunktion identifiziert. Nieren-UE wurden am häufigsten unter Nivolumab berichtet (46,84 %). Bei männlichen Patienten in Kombination mit ICIs wurden starke Signale festgestellt. Bei der klinischen Anwendung von ICIs sollte auf Patienten, insbesondere männliche Patienten, mit akuter Nierenschädigung, Nephritis, Autoimmunnephritis und anderen nephrotoxischen Nebenwirkungen geachtet werden. Der Einsatz von ICIs wird ihren Zustand wahrscheinlich verschlimmern.

Schlüsselwörter:Nebenwirkungen; System zur Meldung unerwünschter Ereignisse; Disproportionalitätsanalyse; Immun-Checkpoint-Inhibitoren; Nephrotoxizität

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Einführung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren(ICIs) sind eine neuartige Medikamentenklasse zur Behandlung von Krebs. Aufgrund ihres Erfolgs bei der Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei vielen Krebsarten haben sie schnell an Popularität gewonnen (Wrangle et al. 2018). Die Immunkontrollpunkte des programmierten Zelltod-Protein-1-Signalwegs (PD-1/PD-L1) und des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA-4) ​​fungierten als „Bremse“ bei der Immunfunktion und deuteten darauf hin dass die Hemmung des Immun-Checkpoints T-Zellen reaktivieren und Krebszellen effektiv eliminieren kann (Ljunggren et al. 2018). Es häufen sich Hinweise darauf, dass die Hemmung von PD-1 eine wirksame Immunantwort gegen Krebszellen fördert (Messenheimer et al. 2017). Darüber hinaus hat die Entwicklung von PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren die Landschaft der Therapie von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verändert, mit zwei Zulassungen für PD-1-Inhibitoren durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA). Zweitlinientherapie (Sacher und Gandhi 2016). Was die klinischen Manifestationen von CTLA-4 betrifft, so führte die Erstlinienbehandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab unabhängig vom PD-L1-Expressionsniveau zu einer längeren Gesamtüberlebensdauer als die Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC (Hellmann et al. 2019). ).

Allerdings ist dieRisiko unerwünschter Ereignisse(UE) von ICIs haben in der klinischen Praxis Aufmerksamkeit erregt.Nephrotoxizitätist eine sehr häufige UE. Es kann zu schwerwiegenden und tödlichen Ereignissen kommen, wenn Ärzte es nicht rechtzeitig erkennen und behandeln. Renale immunbedingte unerwünschte Ereignisse sind selten, mit einer geschätzten Inzidenz von 2 % bei Anti-PD-1/PD-L1 und 5 % bei Kombinationstherapie in einer Übersicht veröffentlichter Phase-2- und 3-Studien, aber neuerer Studien haben darauf hingewiesen, dass die Inzidenz akuter Nierenschäden höher ist als ursprünglich berichtet (Li et al. 2021).

In dieser Studie wurde eine Disproportionalitätsanalyse durchgeführt, um die mit ICI-Therapien verbundene Nephrotoxizität anhand von AE-Daten im FDA Adverse zu charakterisieren und zu bewertenEreignisberichtssystem(FAERS)-Datenbank. Obwohl es den Daten in der FAERS-Datenbank möglicherweise an detaillierten klinischen Informationen mangelt, kann dieser Ansatz dabei helfen, potenzielle Arzneimittel-Toxizitäts-Zusammenhänge aufzudecken.

Materialen und Methoden

Studiendesign und Datenquellen

Bei dieser retrospektiven Pharmakovigilanzstudie handelt es sich um eine Disproportionalitätsanalyse, die auf der FAERS-Datenbank basiert, einer Sammlung von Berichten über Nebenwirkungen von Verbrauchern, Gesundheitsdienstleistern, Arzneimittelherstellern und anderen. Es ermöglicht die Signalerkennung und Quantifizierung des Zusammenhangs zwischen Medikamenten und den Meldungen von UE (Min et al. 2018). Die Eingabedaten für diese Studie stammen aus der öffentlichen Veröffentlichung der FAERS-Datenbank und decken den Zeitraum vom ersten Quartal 2013 bis zum zweiten Quartal 2020 ab.

Verfahren

Zu den untersuchten Arzneimitteln gehörten Antikörper gegen PD{{0}} (Nivolumab und Pembrolizumab), PD-L1 (Atezolizumab, Nivolumab und Durvalumab) und CTLA-4 (Ipilimumab und Tremelimumab). Zur Identifizierung der mit den ICIs verbundenen Datensätze wurden generische Namen und Markennamen verwendet, da es kein einheitliches Kodierungssystem für Medikamente gibt. Diese Studie umfasste alle Nierenerkrankungen (mit Ausnahme von Nephropathien) (MedDRA-Code 10038430 (Medical Dictionary for Regulatory Activities)) und alle Nephropathien (MedDRA-Code 10029149) gemäß MedDRA Version 23.0. In der FAERS-Datenbank ist jeder Bericht mit den bevorzugten Begriffen (PTs) von MedDRA kodiert, der internationalen medizinischen Terminologie, die vom Internationalen Rat zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Registrierung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch entwickelt wurde.

statistische Analyse

Disproportionalität tritt auf, wenn ein Arzneimittel in Pharmakovigilanzstudien mit einem bestimmten UE assoziiert wird. Zwei mal zwei Kontingenztabellen wurden verwendet, um die UE-Meldungen der verdächtigen Drogen und anderer Drogen zu zählen (Tabelle 1). Zur Berechnung der Disproportionalität wurden zwei Data-Mining-Methoden verwendet: Reporting Odds Ratios (RORs) und Bayesian Confidence Propagation Neural Networks (BCPNNs) von Informationskomponenten (ICs).

und ij {{0}}, i=1,=2, j=1 und=2; C ist die Gesamtzahl der Berichte in der Datenbank, Cij ist die Anzahl der Kombinationen zwischen den ICI-Arzneimitteln (i) und der nephrotoxischen Reaktion (j), Ci ist die Gesamtzahl der Berichte über die ICI-Arzneimittel (i) in der Datenbank und Cj ist die Gesamtzahl der Berichte über die nephrotoxische Reaktion (j) in der Datenbank. Das Signal wurde als signifikant angesehen, wenn die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls (ROR025) höher als 1 war oder wenn das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls der Informationskomponente (IC025) größer als 0 war. Alle Analysen wurden durchgeführt mit SAS Version 9.4 und R Version 3.6.3. Ethische Genehmigungen und Einwilligungen zur Teilnahme sind nicht anwendbar.

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