Rituximab-induzierte Immundysregulation, die zu Lungenentzündung, Bronchiektasie und Lungenfibrose führt

Abstrakt

Wir präsentieren einen Fall einer Rituximab-induzierten organisierenden Pneumonie (OP) zusammen mit Bronchiektasen und Lungenfibrose bei einem Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) in der Vorgeschichte, der eine Langzeiterhaltungstherapie mit Rituximab erhielt.

Mit der zunehmenden Mechanisierung und Automatisierung nimmt die Häufigkeit organisierter Lungenentzündungen zu. Eine organisierende Lungenentzündung ist eine Lungenerkrankung, die durch das Einatmen von Staub und schädlichen Partikeln verursacht wird. Zu den Hauptsymptomen zählen Husten, Engegefühl in der Brust und Atemnot. Viele Menschen übersehen jedoch häufig den Zusammenhang zwischen der Entstehung einer Lungenentzündung und der Immunität.

Immunität ist ein wesentlicher Mechanismus für den menschlichen Körper, um dem Eindringen äußerer Keime und Viren zu widerstehen. Die Immunität von Patienten mit einer organisierenden Lungenentzündung ist in der Regel schwach, da das langfristige Einatmen von Fremdkörpern zu Schäden und Belastungen des Atmungssystems führt, was die Immunfunktion der Lunge beeinträchtigt und sie anfälliger für Infektionen mit Bakterien und Viren macht.

Daher ist es besonders wichtig, einer Lungenentzündung vorzubeugen und die Immunität zu stärken. Die Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils, wie z. B. gute Essgewohnheiten, ausreichend Ruhe usw., kann zur Verbesserung der Immunität beitragen. Darüber hinaus ist auch die Stärkung durch Bewegung und Sport ein wirksames Mittel zur Verbesserung der Immunität. Darüber hinaus ist es sehr wichtig, regelmäßige Atemwegsuntersuchungen durchzuführen, das Einatmen von Fremdkörpern bewusst zu vermeiden und die Atemwege sauber zu halten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Zusammenhang zwischen der Entstehung einer Lungenentzündung und der Immunität untrennbar miteinander verbunden ist. Die Aufrechterhaltung eines guten Lebensstils und guter Atemhygienegewohnheiten sowie die Stärkung von Bewegung und Sport können dazu beitragen, die Immunität zu verbessern und das Auftreten einer organisierenden Lungenentzündung zu verhindern. Stellen wir uns aktiv unserer Gesundheit und begrüßen ein besseres Leben! Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität stärken. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Fleischasche eine Vielzahl biologisch aktiver Bestandteile enthält, wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. Diese Inhaltsstoffe können Fleisch stimulieren. Alle Arten von Zellen des Immunsystems steigern ihre Immunaktivität.

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Eine T-Zell-Dysregulation und eine B-Zell-Depletion im Zusammenhang mit der chronischen Anwendung von Rituximab führen häufig zu einem tiefgreifenden immunsupprimierten Zustand mit Hypogammaglobulinämie und einer unausgeglichenen T-Zell-Reaktion.

Dieser erworbene Immunschwächezustand mit schwerer Immundysregulation prädisponierte diesen Patienten für wiederkehrende Lungeninfektionen und führte schließlich zu Bronchiektasen und Lungenfibrose.

Kategorien:

Innere Medizin, Pulmologie, Therapeutik.

Schlüsselwörter:

Hypogammaglobulinämie, Immunsuppressionstherapie, Granulomatose mit Polyangiitis, Lungenfibrose, humorale Immunität, Bronchiektasen, Rituximab.

Einführung

Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das Antigen CD20 abzielt und die Depletion von CD20 plus B-Zellen verursacht [1]. Eine Funktionsstörung der B-Zellen führt zu einer Hypogammaglobulinämie, die wiederum die Anfälligkeit für schwere Lungeninfektionen erhöht. Rituximab wird auch mit der Entwicklung einer akuten fibrinös organisierenden Pneumonie (OP) in Verbindung gebracht [2]. Rituximab-induzierte OP ist selten und wurde nur in wenigen Fallberichten beschrieben [2- 5].

Darüber hinaus ist bekannt, dass Rituximab eine medikamenteninduzierte Pneumonitis mit Fibrose sowie eine Überempfindlichkeitspneumonitis verursacht. In diesem Bericht wird ein Fall von Rituximab-induzierter Hypogammaglobulinämie mit anschließenden wiederholten Infektionen vorgestellt, die gleichzeitig zu Bronchiektasen und Lungenfibrose führten.
Falldarstellung

Wir präsentieren den Fall eines 60-jährigen Mannes mit einer Vorgeschichte von Granulomatose mit Polyangiitis (GPA). Sie manifestierte sich als rezidivierende Sinusitis und ging mit einer Nierenerkrankung im Endstadium einher, die eine Hämodialyse erforderte, trotz vorheriger adäquater Behandlung mit Pulssteroidtherapie und Rituximab.

Infolgedessen unterzog sich der Patient einer Nierentransplantation mit anschließender Transplantatdysfunktion.

Seit seiner Diagnose litt der Patient auch unter wiederkehrenden Episoden einer Lungenentzündung, die auf Antibiotika ansprach; Der Patient hatte sich im Rahmen seiner immunsuppressiven Therapie weiterhin einer Steroidtherapie unterzogen.

Die hochauflösende Ausgangs-CT (HRCT) hatte zum Zeitpunkt der GPA-Diagnose keine Anzeichen einer Bronchiektasie, einer Konsolidierung oder einer interstitiellen Lungenerkrankung ergeben (Abbildung 1). HRCTs, die in den darauffolgenden zwei Jahren durchgeführt wurden, zeigten jedoch Hinweise auf eine fortschreitende Bronchiektasie, wandernde periphere und bronchozentrische Konsolidierungen sowie bilaterale fibrotische Veränderungen in Form von Retikulierung, Traktionsbronchiektasie, Architekturverzerrung und Volumenverlust (Abbildungen 2, 3A). , 3B), bei denen es sich um Befunde handelt, die für eine pulmonale GPA untypisch sind.

So zitieren Sie diesen Artikel

Ayyad M, Azar J, Albandak M, et al. (9. Februar 2023) Rituximab-induzierte Immundysregulation, die zu organisierter Lungenentzündung, Bronchiektasie und Lungenfibrose führt. Cureus 15(2): e34798. DOI 10.7759/cureus.34798.

Basierend auf dem klinischen und radiologischen Bild des Patienten wurde ein IgG-Spiegeltest angeordnet, bei dem festgestellt wurde, dass er auf 530 mg/dl reduziert war (Normalbereich: 700-1,600 mg/dl). Es wurde eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt, die eine Neutrophile-Prädominanz mit negativen Virus-, Bakterien- und Pilzkulturen zeigte. Lungenfunktionstests zeigten eine restriktive Erkrankung mit einer mäßig verringerten Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO).

Aufgrund dieser Ergebnisse vermuteten wir, dass die Immunsuppression des Patienten für seine wiederkehrenden Lungeninfektionen, Bronchiektasen und Fibrose verantwortlich war. Darüber hinaus gaben die bronchozentrische und wandernde Verteilung der Lungenkonsolidierung sowie das umgekehrte Halo-Zeichen im HRCT Anlass zur Sorge hinsichtlich einer OP als Folge einer Rituximab-Therapie und/oder wiederholter Brustinfektionen.

Aufgrund der fehlenden klinischen Besserung nach mehreren Behandlungen mit Breitbandantibiotika und der Tatsache, dass sein zugrunde liegender GPA als in Remission eingestuft wurde, wurde die Entscheidung getroffen, die Rituximab-Therapie in einer niedrigeren Dosis fortzusetzen und diese durch eine IVIG-Supplementierung zu überbrücken und Steroidtherapie. Dies führte zu einer Immunmodulation mit B-Zell-Repletion, Normalisierung des Immunglobulins und Wiederherstellung der T-Zell-Funktionalität.

Diese Eingriffe durchbrachen den Teufelskreis der Immunschwäche, der zu wiederholten Infektionen mit letztendlicher Bronchiektasie und Fibrose geführt hatte. Bei der Nachuntersuchung wurde eine HRCT durchgeführt und zeigte eine Auflösung des OP sowie eine deutliche klinische Verbesserung.

Die GPA befand sich weiterhin in Remission und sowohl die Bronchiektasie als auch die Lungenfibrose waren stabil und zeigten keine Anzeichen einer Progression. Darüber hinaus wurde empfohlen, seinen IVIG-Spiegel regelmäßig zu überprüfen und bei Bedarf eine Nahrungsergänzung vorzunehmen.

Diskussion

Die Diagnose einer kryptogenen OP erfolgt sowohl radiologisch als auch klinisch. OP hingegen ist die histopathologische Diagnose [6]. OP kann sekundär sein, wenn sie mit Erkrankungen einhergeht, von denen bekannt ist, dass sie OP auslösen, oder kryptogen, wenn die Ursache unbekannt ist. Sekundäre OP ist mit viralen und bakteriellen Atemwegsinfektionen, bösartigen Erkrankungen, Organtransplantationen, Autoimmunerkrankungen, Medikamenten, Strahlung und Umwelteinflüssen verbunden [6].

Das klassische Erscheinungsbild einer OP ist unproduktiver Husten, Unwohlsein, Fieber, Atemnot und Gewichtsverlust mit einer vorangehenden leichten grippeähnlichen Erkrankung. Dieses Erscheinungsbild verzögert häufig die Diagnose und erschwert sogar die Unterscheidung zwischen Sekundärinfektion, vorangegangener Infektion und OP vom kryptogenen Typ.

In den meisten Fällen erhalten Patienten in der Regel verschiedene Behandlungszyklen mit antimikrobiellen Wirkstoffen ohne klinische Besserung, was auf die Diagnose einer OP hinweisen sollte.

Die Pathogenese von OP ist kaum bekannt [7]. Allerdings scheint die T-Zell-Dysregulation im Wesentlichen mit OP in Zusammenhang zu stehen [8].

Eine durch Rituximab induzierte chronische B-Zell-Depletion kann zu einer unausgeglichenen T-Zell-Reaktion führen, die das Auftreten von OP auslöst, insbesondere wenn der Patient andere immunmodulierende Mittel einnimmt [9].

Eine bronchoalveoläre Lavage wird durchgeführt, um andere Ursachen auszuschließen, vor allem eine Infektion, die normalerweise eine differenzielle Lymphozytose aufweist. Das klassische radiologische Erscheinungsbild von OP ist eine ausgedehnte Luftraumerkrankung in Form einer fleckigen, in der unteren Lungenzone vorherrschenden Konsolidierung und Milchglastrübungen mit peribronchovaskulärer und/oder subpleuraler Verteilung.

Diese sind typischerweise bilateral und peripher und oft wandernd, wie in unserem Fall zu sehen ist. Das Atoll-Zeichen, das auch als umgekehrtes Halo-Zeichen bekannt ist und häufig bei OP-Fällen auftritt, zeichnet sich durch eine zentrale Mattglas-Opazität aus, die von einer dichten Luftraumkonsolidierung in Form eines Halbmonds oder Rings umgeben ist. Das Atoll-Zeichen ist nicht spezifisch für OP und wurde im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Lungenerkrankungen berichtet, darunter invasive Lungenpilzinfektionen, Tuberkulose, ambulant erworbene Pneumonie und GPA [10].

Die chirurgische Lungenbiopsie ist der Goldstandard für die Diagnose; Die transbronchiale Biopsie zeigt jedoch häufig die diagnostischen histopathologischen Befunde einer übermäßigen Ablagerung von fibrotischem Gewebe in den Alveolarsäcken, die sich in die Alveolargänge und Bronchiolen erstrecken, sowie eine Ablagerung von intraluminalem Granulationsgewebe, die als Masson-Körper bekannt ist [11].

Eine durch Rituximab induzierte OP ist selten, hat jedoch angesichts der neu auftretenden Fälle in letzter Zeit bei Ärzten an Interesse und Anerkennung gewonnen. Nach unserem besten Wissen gibt es in der Literatur nur wenige gemeldete Fälle von Rituximab-induzierter OP [2-5]. Bei allen wurde die Therapie mit Rituximab und Kortikosteroiden unterbrochen, was zu einer klinischen Genesung führte.

Bronchiektasie hingegen ist eine fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine irreversible Zerstörung der Atemwege aufgrund einer Kombination aus immunologischer Dysfunktion und wiederkehrenden bakteriellen Infektionen gekennzeichnet ist.

Dies führt zu einer fortschreitenden Erweiterung der Bronchien, einer Ziliardyskinesie sowie einer bakteriellen Kolonisierung und Invasion [12]. Die ursprüngliche Zyklustheorie wiederkehrender Infektionen, die die Integrität der Atemwege beeinträchtigen, bildete die Grundlage für eine neue Version, die als „bösartiger Wirbel“ bekannt ist. Diese Theorie geht davon aus, dass eine Atemwegsentzündung auf ein fehlreguliertes Zytokinnetzwerk zurückzuführen sein könnte [13,14].

In ähnlicher Weise hängen die Nebenwirkungen von Rituximab mit seiner Fähigkeit zusammen, B-Zellen zu dezimieren, was zu einer Hypogammaglobulinämie mit anschließender Anfälligkeit für Infektionen führt, sowie mit einer Dysregulation des Immunsystems, die ein Zytokin-Ungleichgewicht auslöst [15]. In unserem Fall glauben wir, dass Rituximab Bronchiektasen durch die synergistische Wirkung zweier Mechanismen verursacht hat: Immunmodulation und wiederkehrende bakterielle Infektionen.

Nach unserem Kenntnisstand wurde über diese Folgewirkung von Rituximab mit der gleichzeitigen Entwicklung von OP, Bronchiektasen und Fibrose noch nie zuvor berichtet. Darüber hinaus wurde selten über Lungenfibrose als Folge einer Langzeittherapie mit Rituximab berichtet [16]. Wir vermuten, dass die Rituximab-induzierte Fibrose bei unserem Patienten höchstwahrscheinlich mit wiederkehrenden Infektionen mit einem Teufelskreis aus Lungenschädigung und Heilung mit fibrotischer Gewebeablagerung zusammenhängt.

Schlussfolgerungen

Rituximab ist ein B-Zell-depletierendes Mittel und hat schädliche Auswirkungen auf das humorale Immunsystem, was zu einer B-Zell-Depletion mit Hypogammaglobulinämie und qualitativer Funktionsstörung der T-Zellen mit anschließender Immundysregulation führt. Eine beeinträchtigte Immunität der Atemschleimhaut löst eine Kaskade wiederkehrender schwerer Lungeninfektionen aus, die zu Bronchiektasen und fortschreitender Lungenfibrose führen.

Basierend auf unserer Literaturrecherche wird Rituximab selten mit OP in Verbindung gebracht. Eine Entscheidung, die Anwendung von Rituximab abzubrechen, könnte aufgrund der hohen Rückfallraten der Grunderkrankung schwierig sein. Folglich könnte die Behandlung von Rituximab-assoziierten Komplikationen bei gleichzeitiger Fortsetzung der Verabreichung der einzig mögliche Ansatz sein, mit regelmäßiger Bewertung der Immunglobulinspiegel und Ergänzung.

Zur Behandlung von Rituximab-induziertem OP werden Steroide oder andere steroidsparende Mittel eingesetzt. Atemwegsfreimachung mit bronchopulmonaler Hygiene, Bronchodilatation, Mukolytika, Eradikation der Pseudomonas-Kolonisierung und systemische Antibiotika im Falle einer Exazerbation sind die primären Behandlungsmodalitäten für Bronchiektasen. Wenn die Kriterien für eine fortschreitende Lungenfibrose erfüllt sind, sollten Antifibrotika verschrieben werden.

Weitere Informationen

Offenlegung

Menschliche Probanden: Die Einwilligung wurde von allen Teilnehmern dieser Studie eingeholt oder darauf verzichtet.

Interessenkonflikte: In Übereinstimmung mit dem einheitlichen Offenlegungsformular des ICMJE erklären alle Autoren Folgendes: Zahlungs-/Dienstleistungsinformationen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie von keiner Organisation finanzielle Unterstützung für die eingereichte Arbeit erhalten haben.

Finanzielle Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie derzeit oder in den letzten drei Jahren keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen unterhalten, die ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten.

Sonstige Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten bestehen, die den Anschein erwecken könnten, dass sie die eingereichte Arbeit beeinflusst haben.

Verweise

Cooper N, Arnold DM: Die Wirkung von Rituximab auf die humorale und zellvermittelte Immunität und Infektion bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Br J Hämatol. 2010, 149:3-13. 10.1111/j.1365-2141.2010.08076.x

2. Lioté H, Lioté F, Séroussi B, Mayaud C, Cadranel J: Rituximab-induzierte Lungenerkrankung: eine systematische Literaturübersicht. Eur Respir J. 2010, 35:681-7. 10.1183/09031936.00080209

3. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al.: Randomisierte Phase-2-Studie zu Fludarabin mit gleichzeitiger versus sequenzieller Behandlung mit Rituximab bei symptomatischen, unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie: Ergebnisse aus Krebs- und Leukämiegruppe B 9712 ( CALGB 9712). Blut. 2003, 101:6-14. 10.1182/Blut-2002-04-1258

4. Macartney C, Burke E, Elborn S, et al.: Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie bei einem Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom nach R-CHOP und pegyliertem Filgrastim. Leuk-Lymphom. 2005, 46:1523-6. 10.1080/10428190500144615

5. Biehn SE, Kirk D, Rivera MP, Martinez AE, Khandani AH, Orlowski RZ: Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie nach Rituximab-Therapie bei Non-Hodgkin-Lymphom. Hämatol Oncol. 2006, 24:234- 7. 10.1002/hon.799

6. Colby TV: Pathologische Aspekte der Bronchiolitis obliterans, die eine Lungenentzündung hervorruft. Brust. 1992, 102:38S-43S. 10.1378/Brust.102.1_Supplement.38s

7. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al.: Eine offizielle Stellungnahme der American Thoracic Society/European Respiratory Society: Aktualisierung der internationalen multidisziplinären Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonie. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 188:733-48. 10.1164/rccm.201308-1483ST

8. Ditschkowski M, Elmaagacli AH, Trenschel R, Peceny R, Koldehoff M, Schulte C, Beelen DW: T-Zell-Depletion verhindert Bronchiolitis obliterans und Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit verwandten Spendern. Haematologica. 2007, 92:558-61. 10.3324/haematol.10710

9. Bitzan M, Ouahed JD, Carpineta L, Bernard C, Bell LE: Kryptogen organisierende Pneumonie nach Rituximab-Therapie wegen vermuteter lymphoproliferativer Erkrankung nach Nierentransplantation. Pädiatrie Nephrol. 2010, 25:1163-7.

10,1007/s00467-010-1447-8 10. Sulavik SB: Das Konzept der „Organisation einer Lungenentzündung“. Brust. 1989, 96:967-9. 10,1378/Brustumfang 96,5,967

11. Chandra D, Maini R, Hershberger DM: Kryptogene organisierende Pneumonie. StatPearls Publishing, Treasure Island, FL; 2022.

12. Nikolic A: Pathophysiologie und Genetik von Bronchiektasen ohne Zusammenhang mit Mukoviszidose. Lunge. 2018, 196:383- 92. 10.1007/s00408-018-0121-J

13. Rademacher J, Welte T: Bronchiektasen--Diagnose und Behandlung. Dtsch Arztebl Int. 2011, 108:809-15. 10.3238/arztebl.2011.0809

14. Panigrahi MK: Häufige variable Immunschwächestörung – eine seltene Ursache für Bronchiektasen. Lunge Indien. 2014, 31:394-6. 10.4103/0970-2113.142138

15. van der Kolk LE, Grillo-López AJ, Baars JW, Hack CE, van Oers MH: Die Komplementaktivierung spielt eine entscheidende Rolle bei den Nebenwirkungen der Rituximab-Behandlung. Br J Hämatol. 2001, 115:807-11. 10.1046/j.1365- 2141.2001.03166.x

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