Rolle von Mustererkennungsrezeptoren und der Mikrobiota bei neurologischen Erkrankungen Teil 1

Abstrakt

In den letzten Jahren wurde die Darmmikrobiota zunehmend an der Entstehung vieler extratestinaler Störungen beteiligt, darunter neurologische Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Störungen.

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle bei der Kognition spielt. Es kann das Gedächtnis und die Lernfähigkeit beeinträchtigen. Für die meisten Menschen mag dies ein überraschendes Konzept sein.

Das Darmmikrobiom ist ein Ökosystem, das aus verschiedenen Mikroorganismen besteht, darunter Bakterien, Pilze, Viren usw. Diese Mikroorganismen können unsere körperliche und geistige Gesundheit beeinträchtigen, indem sie Metaboliten in Blut und Gehirn absondern.

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass das Darmmikrobiom das menschliche Verhalten und die kognitiven Funktionen beeinflussen kann. Beispielsweise kann eine gesunde Darmflora Angstzustände, Depressionen und Stimmungsschwankungen lindern. Darüber hinaus kann es zur Stärkung des Gedächtnisses und der Lernfähigkeit beitragen, was sowohl beim Lernen als auch bei der Arbeit hilfreich ist.

Unsere Darmflora kann unser Gehirn auf unterschiedliche Weise beeinflussen, beispielsweise indem sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöht, sodass bestimmte Metaboliten das Gehirn passieren können. Diese Substanz kann die neuronale Entwicklung und die synaptische Bildung sowie die Plastizität des Nervensystems fördern.

Einige Studien haben auch herausgefunden, dass Verbesserungen des Darmmikrobioms das Risiko eines kognitiven Verfalls bei älteren Menschen verringern können. Darüber hinaus sind Methoden zur Steigerung der Darmflora sehr praktisch und umsetzbar. Wir können die Nährstoffresorption im Darm fördern, indem wir unsere Ernährung und unseren Lebensstil ändern und die Aufnahme von Probiotika erhöhen, was sich positiv auf die Regulierung des Darmmikrobioms auswirkt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein glückliches und gesundes Darmmikrobiom ein Schlüsselfaktor für die Förderung der Gehirngesundheit und die Verbesserung von Lernen und Gedächtnis ist. Wir sollten lernen, unseren Darm gesund zu halten, um bessere Lern- und Arbeitsleistungen zu erzielen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit zu schützen das Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Trotz dieser wachsenden Verbindung mangelt es derzeit an unserem Verständnis der genauen Mechanismen hinter diesen Effekten. Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) sind wichtige angeborene Immunproteine, die auf der Oberfläche und im Zytoplasma einer Vielzahl von Zellen exprimiert werden, sowohl Immunzellen als auch anderer Zellen, einschließlich epithelialer, endothelialer und neuronaler Zellen.

PRRs umfassen vier Hauptunterfamilien: die Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomänen-Leucin-rich-repeats-haltigen Rezeptoren (NLRs), die Retinsäure-induzierbaren Gen-1-ähnlichen Rezeptoren und den C-Typ Lektinrezeptoren.

Die Erkennung kommensaler Bakterien durch PRRs ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Wirt-Mikroben-Interaktionen und der Homöostase, einschließlich des Verhaltens.

Die Expression von PRRs auf mehreren Zelltypen macht sie zu einem äußerst interessanten und neuartigen Ziel für die Regulierung der Signalübertragung durch Wirtsmikroorganismen, die zur Signalübertragung zwischen Darm und Gehirn führen kann. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass zwei der vier bekannten PRR-Familien (die NLRs und die TLRs) über die Darm-Hirn-Achse an der Pathogenese neurologischer Entwicklungsstörungen und neurodegenerativer Störungen beteiligt sind.

Insgesamt belegen immer mehr Belege die Rolle dieser PRRs bei der Entstehung neurologischer Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der Multiplen Sklerose, über die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse.

Grafische Zusammenfassung

Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse (MGB) ist an der Pathogenese von Krankheiten sowohl im Gehirn, einschließlich neurologischer Entwicklungsstörungen und neurodegenerativer Störungen, als auch von Erkrankungen des Darms, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, beteiligt.

Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie TLRs und NLRs sind an der Entwicklung dieser komplexen Darm-Hirn-Erkrankungen beteiligt, teilweise durch Dysbiose der Darmmikrobiota und Veränderungen in der Immunantwort.

Schlüsselwörter

Magen-Darm-Trakt; Mikrobiota; neurodegenerative; Mustererkennungsrezeptor.

Einführung

Das Verständnis der Bedeutung der Darmmikrobiota und ihrer Rolle bei der Regulierung der Physiologie des Gehirns hat in den letzten Jahren exponentiell zugenommen. Der Mensch ist die Heimat von Millionen von Mikroorganismen, die sich sowohl im Körper (auf der Hautoberfläche) als auch im Inneren des Körpers (Magen-Darm-Trakt, Nase und Lunge) befinden.

Tatsächlich wird die Darmmikrobiota angesichts dieser komplexen Rolle mittlerweile als eigenständiges virtuelles Organ betrachtet (Baquero & Nombela, 2012). Die Besiedlung der Mikrobiota beginnt bei der Geburt (Davis, 2016), wobei das frühneonatale Mikrobiom dynamisch ist und sich im Laufe der Entwicklung des Kindes kontinuierlich verändert (Zhuang et al. 2019b).

Beispielsweise beherbergen gestillte Säuglinge Arten, die am Stoffwechsel des in der Muttermilch vorhandenen Kolostrums beteiligt sind, insbesondere Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Mit der Einführung fester Nahrung verschiebt sich das Mikrobiom des Säuglings in eine eher erwachsenenähnliche Zusammensetzung, wodurch seine Vielfalt und Komplexität zunimmt (Ku et al. 2020).

Darüber hinaus haben Studien ergeben, dass die Darmmikrobiota bereits im frühen Leben für die korrekte Entwicklung sowohl des Gehirns (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) als auch des Immunsystems (Schwarzer et al. 2019) unerlässlich ist. Daher ist die Erkennung von Kommensalbakterien durch das angeborene Immunsystem von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Wirt-Mikroben-Interaktionen und der Homöostase, einschließlich des Verhaltens.

Mustererkennungsrezeptoren

Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) sind Teil der ersten Linie der angeborenen Immunabwehr nach einer pathologischen Beleidigung. Sie werden auf mehreren Immunzellen (Leukozyten, Makrophagen usw.) und nichtimmunen Zellen (Epithelzellen, Endothelzellen und Neuronen) exprimiert und reagieren auf eine Vielzahl bakterieller und viraler Liganden, einschließlich Peptidoglycan (PGN) und Lipopolysaccharid (LPS). , doppelsträngige RNA und CpG-DNA zum Beispiel.

PRRs umfassen vier Hauptunterfamilien: die Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomänen-Leucin-reichen Wiederholungen enthaltenden Rezeptoren (NLRs), die Retinsäure-induzierbaren Gen-1-ähnlichen Rezeptoren (RLRs) und die C -Typ-Lektinrezeptoren (Walsh et al. 2013).

Als Reaktion auf eine pathologische Beleidigung wird die angeborene Immunantwort durch PRRs durch die Bindung pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMPs) initiiert, die wiederum mehrere intrazelluläre Signalwege wie den Kernfaktor κB (NF-κB), interferonregulatorische Faktoren usw. auslösen Mitogen-aktivierte Proteinkinase, was zur Produktion von Zytokinen und Chemokinen führt (Fawkner-Corbett et al. 2017).

In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die TLR- und NLR-Familien. Trotz der kontinuierlichen Exposition gegenüber PAMPs im Lumen des Gastrointestinaltrakts reagieren Darmepithelzellen (IECs) normalerweise nicht auf Kommensalbakterien (Round & Mazmanian, 2009).

Dies ist teilweise auf die auf intrazelluläre Kompartimente beschränkte PRR-Expression oder die basolaterale Expression in IECs zurückzuführen, die ihre Exposition gegenüber luminalen PAMPs begrenzt. Kommensale Bakterien sind für den Wirt von Vorteil (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019), indem sie zur Aufrechterhaltung der Immunüberwachung beitragen.

PRRs sind von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung dieser homöostatischen Wechselwirkungen zwischen dem Darm und der kommensalen Mikrobiota, da sie in der Lage sind, zwischen pathogenen und kommensalen Organismen zu unterscheiden.

Beispielsweise können unterschiedliche molekulare Signaturen der bakteriellen Zellwandkomponente PGN eine Vielzahl von Wirtsimmungenmustern hervorrufen (Bersch et al. 2020). Kommensale Bakterien können die Signalübertragung des primären Reaktionsproteins 88 (MyD88) der Myeloiddifferenzierung durch TLR-Stimulation vorantreiben und die Produktion antimikrobieller Peptide durch Paneth-Zellen induzieren, die die bakterielle Kolonisierung auf der Darmoberfläche einschränken und dadurch proinflammatorische Immunreaktionen begrenzen (Vaishnava et al. 2011). .

Während andere angeborene Immunrezeptoren ebenfalls dazu beitragen, das Gleichgewicht zwischen Wirt und Mikrobiota aufrechtzuerhalten, unterstreichen diese Studien, dass PRRs bei dieser Funktion eine entscheidende Rolle spielen.

Dysbiose oder die Störung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota wird mit zahlreichen Krankheiten in Verbindung gebracht, nicht nur bei solchen, die den Magen-Darm-Trakt betreffen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen (IBD); Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010), sondern auch bei Erkrankungen des Gehirns (z. B. neurologische und neurodegenerative Erkrankungen; Sampson et al. 2016; Hughes et al. 2018; Sun & Shen, 2018), der Lunge (z. B. Asthma; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) und des Immunsystems (z. B rheumatoide Arthritis (Liu et al. 2013) und Multiple Sklerose (MS; Cantarel et al. 2015)).

Während unklar bleibt, ob Dysbiose in vielen Fällen ursächlich oder korrelativ ist, kann ihre Auswirkung auf die Barrierefunktion der Magen-Darm-Schleimhaut und die Wirt-Mikroben-Interaktionen die Immunhomöostase im Rest des Körpers stören.

Folglich könnten veränderte Wirt-Mikroben-Interaktionen und die daraus resultierende gastrointestinale Pathophysiologie den kommensalen Mikrobiota Zugang zum umgebenden Gewebe ermöglichen, was möglicherweise zu Entzündungen und Schäden führen könnte (Garrett et al. 2010).

Hier diskutieren wir die Rolle zweier PRR-Familien, NLRs und TLRs, die an der Entwicklung neurologischer Störungen und der Schnittstelle zwischen Mikrobiota und dem angeborenen Immunsystem beteiligt sind (Abb. 1).

Nickartige Rezeptoren

Die NLR-Rezeptorfamilie kann in drei verschiedene Untergruppen unterteilt werden: (1) Inflammasom bildende NLRs (d. h. NLRP1, NLRP3), (2) positive regulatorische NLRs (d. h. Nod1, Nod2) und (3) negative regulatorische NLRs (d. h. NLRx1). , NLRC3), jeweils mit einem separaten und unterschiedlichen Signalweg und Downstream-Effekt (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Abb. 2).

Die entzündungsbildende Gruppe der NLRs besteht aus NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 und NLRC5, die Multiproteinkomplexe bilden. Diese NLR-Proteine ​​verbinden sich beispielsweise mit Apoptose-assoziiertem Speck-like-Protein und Procaspase-1, um die Expression proinflammatorischer Zytokine zu initiieren.

Inflammasom-Komplexe, darunter NLRP1 und NLRP3, sind an der Entwicklung vieler neurologischer Erkrankungen beteiligt, beispielsweise wurden mehrere Einzelnukleotidpolymorphismen von NLRP1 mit der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht.

Darüber hinaus ist die NLRP1-mRNA in Neuronen von AD-Patienten hochreguliert (Pontillo et al. 2012). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Amyloid-Plaques purinerge Rezeptoren stimulieren und so die Aktivierung des Inflammasoms initiieren, was wiederum zum Spätstadium der AD beiträgt (Tan et al. 2014). ).

In einem Mausmodell für durch chronische Verengungsverletzungen verursachte neuropathische Schmerzen wurde das NLRP1-Inflammasom im Hippocampus signifikant aktiviert. Die Hemmung des Downstreamprodukts von NLRP1 schwächte das beobachtete Depressionsverhalten bei diesen Mäusen ab (Li et al.2019).

Bei AD-Patienten wurde Dysbiose beobachtet, was auf einen möglichen Weg weiterer Forschung hindeutet, um die Mechanismen und die Interkonnektivität von NLRP1 im Gehirn mit der Wirtsmikrobiota vollständig aufzuklären. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen wurde die NLRP3-Signalübertragung auch an der Entwicklung einer schweren depressiven Störung über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse beteiligt (Inserra et al. 2018).

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) wurde festgestellt, dass die NLRP3-Spiegel im Serum hochreguliert waren und mit den -Synuclein-Spiegeln korrelierten, einem Kennzeichen der Schwere der Erkrankung (Chatterjee et al. 2020).

Darüber hinaus wurde bei Mäusen festgestellt, dass -synucleinaktiviert NLRP3 über mikrogliale Endozytose (Zhou et al. 2016). Ein Mangel an Caspase-1, einem Mitglied des NLRP3-Inflammasom-Komplexes, verringerte die Mikroglia-Aktivierung erheblich, was auf eine mögliche Rolle des NLRP3-Inflammasoms bei der PD-Pathogenese hinweist (Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018).

Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass eine Darmdysbiose eine veränderte NLRP-Signalübertragung sowohl im Darm als auch im Gehirn auslösen kann, was zu einer Neurodegeneration im Gehirn führt.

Die Proteine ​​der Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomäne (NOD) sind eine Familie positiver regulatorischer NLRs, die Fragmente in den Zellwänden vieler Bakterien erkennen und Signalwege aktivieren, die entzündungsfördernde und antimikrobielle Reaktionen auslösen. Die beiden am besten charakterisierten Mitglieder der NLR-Familie sind Nod1 und Nod2.

Sie sind in ihrer Funktion einzigartig, da sie bakterielles PGN im Zytosol des Wirts erkennen, im Gegensatz zu mikrobiellen Liganden auf der Zelloberfläche oder in Endosomen. Nod1 und Nod2 regulieren die Aktivierung der NF-κB-Transkription über einen rezeptorinteragierenden Serin/Threonin-Proteinkinase-2-abhängigen Mechanismus als Reaktion auf einzigartige PGN-Fragmente, was zur Expression proinflammatorischer Zytokine führt (Caruso et al. 2014).

Nod1 wird ubiquitär in vielen Zelltypen exprimiert, vor allem in Immunzellen (Uhlen et al. 2015), Neuronen, Endothelzellen und Epithelzellen vieler Organe (Caruso et al. 2014).

Während die Nod2-Expression etwas eingeschränkter ist, wurde sie in Lymphozyten, Paneth-Zellen und IECs identifiziert (Franchi et al. 2009). Wichtig ist, dass Studien gezeigt haben, dass sowohl Nod1- als auch Nod2-Rezeptoren auch im Gehirn, einschließlich des Hippocampus, exprimiert werden mehrere Zelltypen wie Neuronen, Astrozyten und Mikroglia (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017), was darauf hindeutet, dass sie eine wichtige Rolle im Zentralnervensystem spielen.

Nod1 und Nod2 spielen eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf bestimmte bakterielle Krankheitserreger. Beispielsweise induziert der enterische Mauspathogen Citrobacter rodentium eine IL-17-Reaktion über einen Nod1-- und Nod{4}}-abhängigen Weg (Rubino et al. 2013).

Mäuse mit einem Mangel an Nod1 und Nod2 sind sehr anfällig für eine Infektion mit Listerien, wenn sie zum ersten Mal LPS oder E. coli ausgesetzt werden. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Zellen, die ständig mikrobiellen Reizen ausgesetzt sind, beispielsweise im Magen-Darm-Trakt, durch eine niedrige TLR-Expression gekennzeichnet sind und in Abwesenheit von Nod1 und Nod2 erneut für Kommensalbakterien sensibilisiert werden können (Kim et al. 2008).

Mehrere Studien haben darauf hingewiesen, dass die Erkennung pathogener Bakterien in Darmzellen ohne TLRs auf Nod1 beruht (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Da Nod1 und Nod2 durch PGN aktiviert werden, sind sie auch wichtig für die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase, indem sie das Immunsystem in Abwesenheit einer Infektion stärken und dabei die Darmmikrobiota als Stimulus nutzen (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Mäuse, denen sowohl Nod1 als auch Nod2 (NodDKO) fehlen, zeigen stressinduziertes angstähnliches Verhalten, kognitive Beeinträchtigungen und Depressionen (Pusceddu et al. 2019). Im Hippocampus zeigten NodDKO-Mäuse zu Beginn und nach akutem Stress eine verringerte 5-HT.

Insbesondere die Nod1-Expression auf IECs wurde als spezifischer Faktor bei der Regulierung der Stressreaktion und der serotonergen Signalübertragung identifiziert, die genauen Signalmechanismen hinter diesem Effekt müssen jedoch noch vollständig aufgeklärt werden (Pusceddu et al. 2019).

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die NLR-Familie wichtige PRRs bei der Entwicklung neurologischer Erkrankungen ist, die durch die Darmmikrobiota vermittelt werden. Über den Wirkungsmechanismus dieser Effekte ist jedoch noch viel unklar. Angesichts dieser Erkenntnisse bleiben die NLR-Familie, insbesondere Nod1 und Nod2, attraktive Ziele für die Entwicklung von Therapeutika zur Behandlung vieler der oben genannten neurologischen Erkrankungen.

Von kommensalen Darmbakterien stammendes PGN kann die Blut-Hirn-Schranke in das Zentralnervensystem (ZNS) überwinden, wobei der PGN-Spiegel im Gehirn mit zunehmendem Alter ansteigt (Arentsen et al. 2017).

Mehrere PGN-empfindliche Moleküle, wie die PRRs und NLRs des Peptidoglycan-Erkennungsproteins (PGRP), werden während der frühen Entwicklung stark im Gehirn von Neugeborenen exprimiert und sind sehr anfällig für Veränderungen in der Darmmikrobiota (Arentsen et al.2017).

Das Ausschalten des PGN-Erkennungsmoleküls 2 (Pglyrp2) induziert Verhaltensänderungen und Veränderungen im Risikogen für Autismus-Spektrum-Störungen c-Met auf geschlechtsspezifische Weise (Arentsen et al. 2017). Zusammengenommen verdeutlichen diese Ergebnisse eine neuartige Rolle von PRRs bei der Aufrechterhaltung des Verhaltens und der ZNS-Funktion.

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