Rolle des TOMM40'523'-Polymorphismus für das Krankheitsrisiko und das Alter bei Symptombeginn in zwei unabhängigen Parkinson-Kohorten

Abstrakt

Eine abnormale Mitochondrienfunktion ist ein Schlüsselprozess bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit (PD). Das zentrale porenbildende Protein TOM40 der Mitochondrien wird durch die Translokase des Homolog-Gens der äußeren Mitochondrienmembran 40 (TOMM40) kodiert. Die hochvariante „523“-Poly-T-Wiederholung ist mit einem altersbedingten kognitiven Rückgang und dem Erkrankungsalter der Alzheimer-Krankheit verbunden. Ob sie jedoch eine Rolle bei der Veränderung des Risikos oder des klinischen Verlaufs der Parkinson-Krankheit spielt, muss noch geklärt werden. Die Länge des TOMM40-Allels „523“ wurde bei 634 Parkinson-Patienten und 422 gesunden Kontrollpersonen aus einer australischen Kohorte und der Kohorte der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) mithilfe der Polymerasekettenreaktion oder der Analyse der Gesamtgenomsequenzierung bestimmt. Genotyp und Allelfrequenzen von TOMM40 '523' und APOE ε unterschieden sich zwischen den Kohorten nicht signifikant. Analysen ergaben, dass TOMM40-Allelgruppen „523“ bei Berücksichtigung des APOE-ε-Genotyps nicht mit einem Krankheitsrisiko assoziiert waren. Regressionsanalysen ergaben, dass der TOMM40-S/S-Genotyp in der PPMI-PD-Kohorte mit einem deutlich späteren Alter des Symptombeginns verbunden war, jedoch nicht nach Korrektur für Kovariaten oder in der australischen Kohorte. Während die Variation des TOMM40-Polymorphismus „523“ nicht mit dem PD-Risiko verbunden war, erfordert die Möglichkeit, dass es sich um einen modifizierenden Faktor für das Alter des Symptombeginns handelt, weitere Untersuchungen in anderen PD-Populationen.

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Einführung

Die Parkinson-Krankheit (PD) wird zunehmend als vielschichtige neurodegenerative Erkrankung mit einer heterogenen und belastenden Symptomdarstellung und -progression bekannt. Eine abnormale oder mangelhafte Funktion der Mitochondrien wird weithin als Schlüsselprozess für den selektiven neuronalen Tod und die Pathogenese der Parkinson-Krankheit angesehen. Eine mitochondriale Dysfunktion, die zu einem Verlust der Effizienz der Elektronentransportkette (ETC) oder einer Abnahme der ATP-Synthesekapazität führt, scheint über verschiedene Mechanismen, einschließlich der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), beeinträchtigter ATP-Produktion und gestörtem Kalzium, dopaminergen Zelltod auszulösen Homöostase. Die entscheidende Rolle der mitochondrialen Dysfunktion bei der Parkinson-Krankheit wird durch mehrere Parkinson-Toxine, genetische Mutationen und Retrotransposon-Insertionen gestützt, die speziell die mitochondriale Funktion beeinträchtigen. Erkenntnisse aus diesen Toxinen und Mutationen deuten darauf hin, dass eine mitochondriale Dysfunktion bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit auf eine Vielzahl biologischer Prozesse zurückzuführen sein kann, wie etwa bioenergetische Störungen, nukleare und mitochondriale DNA-Mutationen, beeinträchtigte Fusion und Spaltung, fehlerhafte Mitophagie, abnormale Morphologie und Größe. Eine wesentliche Ursache der mitochondrialen Dysfunktion bei Parkinson ist beispielsweise die Hemmung des Mitochondrienkomplexes I, eines ETC-Defekts, der zu schwerem oxidativen Stress und ROS- und Caspase-vermitteltem dopaminergen Zelltod führt. Insbesondere ist die letztgenannte Beeinträchtigung ein wesentliches pathologisches Merkmal der Parkinson-Krankheit, die durch familiäre Mutationen der PTEN-induzierten Kinase 1 (PINK1), Alpha-Synuclein (SNCA) und Daisuke-Junko-1 (DJ-1) induziert wird oder das Toxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6- Tetrahydropyridin (MPTP). Es wird daher angenommen, dass eine mitochondriale Dysfunktion neuronalen Stress und Degeneration verursacht, was zu dieser neurodegenerativen Erkrankung, der Parkinson-Krankheit, führt.

Das Translokase-Gen der 40 Homologen der äußeren Mitochondrienmembran (TOMM40) kodiert für die porenbildende Untereinheit (TOM40) der Proteintransportkanäle in der äußeren Mitochondrienmembran und spielt somit eine grundlegende Rolle bei der Funktion der Mitochondrien. Das TOM40-Protein erleichtert den Import von etwa 1500 extern synthetisierten Proteinen und Peptiden in die Mitochondrien und spielt eine Schlüsselrolle im Abbauweg der Mitophagie. Es wird angenommen, dass verändertes oder abnormal funktionierendes TOM40, vermittelt durch genetische Veränderungen oder atypische Proteinexpression, zur mitochondrialen Dysfunktion und Proteinakkumulation bei Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson beiträgt. Dies kann durch verschiedene Mechanismen geschehen: (1) Beeinträchtigung des mitochondrialen Imports, die verhindern kann, dass essentielle Proteine ​​und Peptide ihre vorgesehenen mitochondrialen Ziele erreichen, oder die Aggregation unerwünschter und mutierter Proteine ​​in den Mitochondrien ermöglicht; oder (2) Störungen der Mitophagie, die zur Ansammlung beschädigter und funktionsgestörter Mitochondrien führen können. Angesichts der Hinweise auf eine mitochondriale Dysfunktion bei Parkinson können genetische Varianten, die die TOMM40-Expression beeinflussen, risiko- und krankheitsmodifizierende Wirkungen haben.

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Stromabwärts von TOMM40 befindet sich Apolipoprotein E (APOE), das sich in einer Region mit starkem Bindungsungleichgewicht (LD) oder nicht-zufälliger Assoziation mit TOMM40-Variation befindet. Obwohl das Ausmaß, in dem häufige Varianten von TOMM40 APOE-unabhängige Auswirkungen auf das Krankheitsrisiko oder krankheitsmodifizierende Wirkungen haben können, ungewiss bleibt, wurden Polymorphismen in TOMM40 unabhängig voneinander mit einer Reihe hauptsächlich kognitionsbasierter neurodegenerativer Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter AD, frontotemporale Demenz, und Demenz mit Lewy-Körpern sowie nicht-pathologisches Altern. Eine dieser Varianten befindet sich im Intron 6 von TOMM40 und ist ein Homopolymer aus sich wiederholenden Thymin (T)-Nukleotiden, bekannt als rs10524523 oder „523“. Die Variante „523“ ist polymorph und variiert bei Kaukasiern zwischen 11 und 39 T-Resten. Um diese vielfältige Strukturvariante besser zu kategorisieren und zu beschreiben, wurden zuvor drei Allelgruppen für das Homopolymer entsprechend der Anzahl der konstituierenden T-Reste etabliert: „Kurz“ (S, T kleiner oder gleich 19), „Lang“ (L , 20 kleiner oder gleich T (kleiner oder gleich 29) und „Sehr lang“ (T größer oder gleich 30). Obwohl die funktionellen Auswirkungen der „523“-Variante größtenteils unbekannt sind, geht man davon aus, dass eine zunehmende Länge der Poly-T-Wiederholung die TOMM40-Expression erhöht. Daher können die Wirkung der TOMM40-Variante „523“ und veränderte TOM40-Proteinspiegel zur mitochondrialen Dysfunktion bei Parkinson beitragen. Während eine große Anzahl veröffentlichter Studien über widersprüchliche Rollen der verschiedenen Längen der TOMM40-Variante „523“ bei AD und alternden Populationen berichtet, gab es bisher nur zwei Studien mit PD-Kohorten mit unterschiedlichen Ergebnissen. Bei der ersten handelte es sich um eine Studie mit einer relativ großen polnischen Parkinson-Kohorte, in der keine signifikanten Zusammenhänge zwischen TOMM40 „523“ und dem Parkinson-Risiko oder dem Erkrankungsalter festgestellt wurden. Anschließend wurde in einer schwedischen PD-Kohorte im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen über eine signifikante Überrepräsentation des L/VL-Genotyps „523“ berichtet, wobei zu beachten ist, dass diese Ergebnisse noch nicht vollständig veröffentlicht wurden. Angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse in diesen beiden europäischen Kohorten sind daher weitere Untersuchungen in anderen Populationen erforderlich.

Aufgrund der wesentlichen Rolle von TOMM40 beim mitochondrialen Import und der Mitophagie, beides plausible Ursachen für die Parkinson-Krankheit, die eine mitochondriale Dysfunktion verursacht, ist die „523“-Variante in TOMM40 daher ein potenzieller Risikofaktor und Krankheitsmodifikator bei der Parkinson-Krankheit. Diese Studie untersuchte die Verteilung von „523“-Allelen und ihren Zusammenhang mit dem Krankheitsrisiko und dem Alter des Symptombeginns in zwei unabhängigen PD-Kohorten, einer australischen und einer internationalen (der Parkinson’s Progression Markers Initiative, PPMI), mithilfe von PCR-basierter und Gesamtgenomsequenzierung Ansätze.

Diskussion

Ziel der aktuellen Studie war es, die Strukturvariante TOMM40 „523“ als potenziellen PD-Risikofaktor und Modifikator für das Alter bei Symptombeginn zu untersuchen. Die Verteilung der „523“ Poly-T-Allele variierte weder zwischen PmP und gesunden Kontrollpersonen noch in den beiden untersuchten unabhängigen Kohorten. Die Ähnlichkeit der „523“-Allelverteilung zwischen der PPMI- und der australischen Kohorte ist erwähnenswert, da in dieser Studie zwei unterschiedliche Ansätze bei der Benennung der TOMM40-Variante „523“ verwendet wurden und ein PCR-basierter und ein WGS-basierter Assay zur Verwendung in der TOMM40-Variante etabliert wurden Australische bzw. PPMI-Kohorten. Die Assay-Entwicklung für die TOMM40-Variante „523“ gilt allgemein als schwierig, da die Sequenzierung von Poly-T-Varianten schwierig ist. Trotz der Optimierung im Rahmen dieser Studie wurde im PCR-basierten Assay ähnlich wie in früheren Berichten PCR-Stottern beobachtet, was eine Standardkomplikation bei der Amplifikation repetitiver Genomsequenzen darstellt und die Notwendigkeit einer weiteren Optimierung des Assays unterstreicht. Im Vergleich dazu zeigten Aufrufe aus WGS-Dateien eine ähnliche Verteilung wie zuvor berichtet. Obwohl dargestellt wurde, dass die Optimierung und Sequenzierung weniger Herausforderungen mit sich bringt, war das Aufrufen von „523“-Varianten ein mühsamer Prozess, und in der oben genannten Studie wurde festgestellt, dass die Korrelation zwischen dem „523“-Aufruf durch WGS und PCR-basierten Methoden mit zunehmender Größe von abnimmt das '523'-Allel.

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Die vorliegende Studie untersuchte dann, ob die TOMM40-Variante „523“ mit dem Parkinson-Risiko in Zusammenhang steht, und fand keinen Zusammenhang zwischen dem Träger allelischer Varianten und dem Risiko, an Parkinson zu erkranken. Bei der Gruppierung schienen die genotypischen und allelischen Häufigkeiten zwischen Kontrollen und PwP in beiden unabhängigen Kohorten und bei der Kombination der Kohorten ähnlich zu sein. Dies stimmt mit früheren Arbeiten in einer polnischen Parkinson-Kohorte überein, die keinen Zusammenhang zwischen „523“ Allelen, Genotypen oder Haplotypen mit dem Parkinson-Risiko oder dem Alter des Symptombeginns zeigten. Im Gegensatz dazu wurde in einer schwedischen Population eine höhere Häufigkeit des L/VL-Genotyps bei PD-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen beobachtet, obwohl diese Ergebnisse noch nicht vollständig veröffentlicht wurden. Angesichts der Tatsache, dass diese Studien in verschiedenen ethnischen Gruppen durchgeführt wurden und dass die Allelfrequenzen von „523“ ethnisch spezifisch sind, könnten die widersprüchlichen Ergebnisse der bisherigen Studien darauf hindeuten, dass „523“ in einigen Populationen ein Risikofaktor ist, in anderen jedoch nicht. Da dies erst die dritte Studie ist, die die Rolle von TOMM40 „523“ beim Parkinson-Risiko untersucht, sollten weitere Studien in anderen ethnisch vielfältigen Bevölkerungsgruppen durchgeführt werden.

Da davon ausgegangen wird, dass die Mitochondrienbeteiligung bei der Parkinson-Krankheit eine Schlüsselrolle bei neuronaler Dysfunktion und Degeneration spielt, ist es plausibel, dass eine genetische Variante, die die Mitochondrienfunktion moduliert, das Alter des Symptombeginns verändern könnte. Darüber hinaus haben AD und Parkinson mehrere klinische, pathologische und molekulare Merkmale gemeinsam, darunter die Ansammlung toxischer Proteine ​​und mitochondriale Dysfunktion in Form von Defekten der Atmungskette, oxidativem Stress, mitochondrialer DNA-Schädigung und morphologischen Anomalien. Frühere Studien haben die Länge von TOMM40 „523“ mit dem Alter des Ausbruchs der AD in Verbindung gebracht, insbesondere bei Trägern des APOE-ε3-Allels, es liegen jedoch gemischte Ergebnisse vor. Obwohl Roses et al. berichteten, dass längere „523“-Allellängen mit dem Risiko einer Alzheimer-Krankheit und einem früheren Erkrankungsalter verbunden seien, die ersten Ergebnisse wurden in anderen Populationen nicht repliziert. Solche unterschiedlichen Ergebnisse können das Ergebnis unterschiedlicher Methoden und unterschiedlicher Überlegungen zum Einfluss des APOE-ε-Locus sein, der als stärkster genetischer Prädiktor für AD gilt. Die meisten bisherigen Studien berichten über keinen Zusammenhang zwischen der APOE-ε-Variation und der Anfälligkeit für Parkinson, wie dies auch in der aktuellen Studie der Fall war. Während die vorliegenden Ergebnisse keine positiven Hinweise auf interaktive Effekte zwischen den Genotypen TOMM40 „523“ und APOE ε auf das Parkinson-Risiko zeigten, deuten sie darauf hin, dass die beiden Loci geringfügige unabhängige und gegensätzliche Auswirkungen auf die Bestimmung des Alters des Auftretens der Symptome haben könnten. Während erste Regressionsanalysen in der PPMI-Kohorte zeigten, dass das Erkrankungsalter durch die Übertragung des S/S-Genotyps „523“ deutlich verzögert wurde, konnte dies nach Korrektur der Kovariaten und auch in der australischen Kohorte nicht wiederholt werden. Dieser Unterschied kann jedoch durch einen länder- oder geographischen spezifischen Effekt verursacht werden, wie in anderen genetischen Studien gezeigt wurde. Es ist erwähnenswert, dass dieser Zusammenhang nur in einer früheren Studie untersucht wurde. Es ist jedoch nicht klar, ob diese Studie eine gründliche Analyse der interaktiven Effekte von TOMM40 und APOE durchgeführt hat, wie sie in der aktuellen Studie durchgeführt wurde. Daher ist eine weitere eingehende Analyse in größeren PD-Kohorten erforderlich, um die Bedeutung der vorliegenden Ergebnisse zu bestimmen.

Derzeit sind die funktionellen Auswirkungen der Variation der Allellänge „523“ aufgrund mangelnder Forschung auf diesem Gebiet nur unzureichend verstanden. Während mehrere Studien darauf hindeuteten, dass das VL-Allel die TOMM40-mRNA-Expression erhöht und das S-Allel die Expression unterdrückt, haben andere keine signifikanten Unterschiede in den mRNA-Spiegeln zwischen S- und VL-Varianten festgestellt. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass eine Überexpression von TOMM40 in vitro mit größeren Mitochondrienmembranpotentialen, Atemfrequenzen, freien Atemkapazitäten, ATP-Werten, Amyloid-Beta-Resistenz und Proteinaufnahme verbunden war. Andererseits beobachtete eine andere Studie einen Zusammenhang zwischen TOM40-Proteindefiziten und erhöhtem oxidativem Stress, verringerter ATP-Produktion und abnormalen Komplex-I-Proteinkonzentrationen im Gehirn von PD-Patienten und Alpha-Synuclein-überexprimierenden Mausmodellen. Nach dem derzeitigen Stand der Literatur ist eine weitere Aufklärung der biologischen Konsequenzen einer hoch- oder herunterregulierten TOMM40-Expression erforderlich, um Einblicke in ihre mögliche Rolle beim Parkinson-Risiko und bei der Krankheitsmodifikation zu erhalten.

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Abschluss

Insgesamt zielte diese Studie darauf ab, das Risiko und die krankheitsmodifizierende Rolle der TOMM40-Variante „523“ in zwei unabhängigen PD-Kohorten zu untersuchen. TOMM40 spielt eine wesentliche Rolle beim mitochondrialen Import und der Mitophagie, und der „523“-Polymorphismus wurde mit dem Alter des Beginns der Alzheimer-Krankheit und mit dem altersbedingten kognitiven Rückgang in Verbindung gebracht. Während diese Studie klarstellt, dass TOMM40 „523“ an sich kein Prädiktor für das Parkinson-Risiko ist, lässt sie die Möglichkeit zu, dass es sich wie bei AD um einen genetischen Marker für das Alter des Symptombeginns bei Parkinson handelt. Unsere Ergebnisse in der großen internationalen PPMI-Kohorte sind zwar nicht schlüssig, deuten jedoch darauf hin, dass der Träger des S/S-Genotyps „523“ möglicherweise einen schützenden Effekt im Hinblick auf die Verzögerung des Symptombeginns hat und weitere Untersuchungen in anderen Populationen rechtfertigen könnte. Wichtig ist, dass der Effekt des Mittransports des APOE-ε4-Allels, der einen gegensätzlichen Effekt auf das Erkrankungsalter zu haben scheint, in zukünftigen Studien berücksichtigt werden muss. Auch wenn TOMM40 „523“ für die Modulation des Parkinson-Risikos nicht von Bedeutung ist, sollten zukünftige Studien die mögliche Rolle als Determinante für das Alter des Symptombeginns und den Symptomverlauf berücksichtigen. Angesichts der Tatsache, dass kürzlich eine klinische Phase-3-Studie mit einem Therapeutikum zur Vorbeugung und Verzögerung des Ausbruchs von AD durchgeführt wurde, an der nach TOMM40 '523'46 stratifizierte Teilnehmer teilnahmen, sind die hier berichteten Ergebnisse bemerkenswert und können die Gestaltung symptomorientierter Studien zur Parkinson-Krankheit ermöglichen dringend benötigte Verbesserungen bei Patientenergebnissen und -versorgung.

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