MGluRs der Gruppe I in der Therapie und Diagnose der Parkinson-Krankheit: Fokus auf MGluR5-Subtyp Teil 1

Abstrakt

Es wurde gezeigt, dass metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs; Mitglieder der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren der Klasse C) die exzitatorische Neurotransmission modulieren, präsynaptische extrazelluläre Glutamatspiegel regulieren und postsynaptische Ionenkanäle auf dendritischen Stacheln modulieren. Es wurde festgestellt, dass mGluRs unzählige Signalwege aktivieren, um die Synapsenbildung, Langzeitpotenzierung, Autophagie, Apoptose, Nekroptose und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine zu regulieren. Ein berüchtigtes Expressionsmuster von mGluRs wurde bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet, darunter der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit und der Schizophrenie. Unter den verschiedenen mGluRs ist mGluR5 einer der am meisten untersuchten Typen potenzieller therapeutischer Ziele und potenzieller Diagnosewerkzeuge bei neurodegenerativen Erkrankungen und neuropsychiatrischen Störungen. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass mGluR5-Radioliganden ein potenzielles Instrument zur Beurteilung des Fortschreitens neurodegenerativer Erkrankungen und zur Verfolgung der kinetischen Eigenschaften entsprechender Arzneimittel sein könnten. Dieser Artikel bietet Einblicke in die mGluRs der Gruppe I, insbesondere mGluR5, im Verlauf und in die mögliche Therapie der Parkinson-Krankheit.

Schlüsselwörter

Glutamat-Signalisierung; metabotrope Glutamatrezeptoren; C G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; Neurodegenerative Krankheiten; Positronen-Emissions-Tomographie; Radioliganden;Cistanche-Vorteile.

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Einführung

Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter des Zentralnervensystems (ZNS) von Säugetieren, spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Gedächtnisses und der synaptischen Plastizität. Allerdings könnte eine Glutamat-Hyperaktivierung der Pathologie einer neurodegenerativen Erkrankung vorausgehen und/oder diese verstärken [1,2]. Es gibt zwei verschiedene Glutamatrezeptoren, nämlich ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluRs) und metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs). Im Gegensatz zu iGluRs, bei denen es sich um ligandengesteuerte Ionenkanäle handelt, die die erregende Neurotransmission schnell fördern [3], fördern mGluRs die G-Protein-Entkopplung. mGluRs entkoppeln G-G-Proteine ​​und erhöhen den G-vermittelten intrazellulären Second-Messenger-Spiegel oder die -vermittelte Ionenkanalregulation und stimulieren nicht-kanonische Signalwege [4,5]. Die mGluRs gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren der Klasse C (GPCRs), und bisher wurden acht Subtypen identifiziert. Diese Subtypen werden je nach Phänotyp und intrazellulärer Signalübertragung weiter in drei Unterkategorien unterteilt [6–8]. Gruppe I besteht aus mGluR1 und mGluR5, die an G q/11-G-Proteine ​​koppeln und den intrazellulären Ca2-Plus-Ausfluss fördern [9,10]. Gruppe II enthält mGluR2 und mGluR3; und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu den mGluRs der Gruppe III [8]. Sowohl mGluRs der Gruppen II als auch III regulieren die Adenylylcyclase über G i negativ und können die Freisetzung von Glutamat oder -Aminobuttersäure (GABA) über die Autorezeptorwirkung hemmen [11].

Die Parkinson-Krankheit (PD), die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, ist durch motorische und nichtmotorische Behinderungen gekennzeichnet. Diese chronisch fortschreitende neurodegenerative Erkrankung betrifft vor allem ältere Erwachsene, könnte aber auch jüngere Menschen betreffen. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Glutamat und Dopamin die Neurotransmission im nigrostriatalen, mesokortikalen und mesolimbischen System regulieren [1–4]. Es wurde jedoch gezeigt, dass diese gegenseitige Signalübertragung die Parkinson-Krankheit deutlich beeinflusst [5], wo eine erhöhte mGluR-Expression zur Vergiftung dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra führte [6]. Eine erhöhte Glutamatfreisetzung im pathologischen Zustand aufgrund einer beeinträchtigten Glutamat-Wiederaufnahme an der präsynaptischen Membran erhöht die extrazelluläre Glutamatkonzentration. Eine übermäßige Glutamatfreisetzung könnte die Na-Plus- und Ca2-Plus-Konzentration erhöhen, was bei Parkinson direkt zum Absterben neuronaler Zellen und zur Neurodegeneration führen könnte. Darüber hinaus können aktivierte Mikroglia und reaktive Astrozyten den Zustand verschlimmern, indem sie die große Menge an freigesetztem Glutamat erhöhen.

Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass die pharmakologische Hemmung durch glutamaterge Antagonisten oder die negative allosterische Modulation von mGluRs der Gruppe 1 nachweislich dopaminerge Neuronen schützt und Dyskinesien in PD-Tiermodellen lindert [12–14]. Eine gezielte Behandlung von mGluR5 könnte motorische und/oder kognitive Beeinträchtigungen lindern. Diese Studien legen nahe, dass die Anomalien in der mGluR-Expression der Gruppe 1 einen pathologischen Zusammenhang mit dem Fortschreiten oder der Übertreibung der Parkinson-Krankheit haben könnten; Daher sind Glutamatrezeptoren spannende Ziele für die Entwicklung neuartiger Arzneimittel.

Die Untersuchung sowohl von Parkinson-Patienten als auch von Tiergehirnen ergab eine Hochregulierung der mGluR5-Expression, die proportional mit den erhöhten Spiegeln der -Synuclein (S)-Aggregation zusammenhängt [15], einem bekannten Kennzeichen der Parkinson-Krankheit. Im Gegensatz dazu haben einige Studien berichtet, dass S an seiner N-terminalen Region selektiv an mGluR5 und nicht an mGluR3 bindet und eine Mikroglia-vermittelte Neuroinflammation stimuliert [16]. Kleine Einzelstudien mit einem hochspezifischen Radiopharmazeutikum von mGluR5 bei Parkinson wurden durchgeführt, um pathologische Zusammenhänge aufzuklären. Das Ergebnis ist jedoch kompliziert oder nicht schlüssig [17,18]. In dieser Übersicht werden die neuesten Erkenntnisse zu mGluR5 beim Fortschreiten der Parkinson-Krankheit erörtert und seine Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapeutika und die Diagnose der Parkinson-Krankheit hervorgehoben.

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Lokalisierung von mGluRs der Gruppe I im Gehirn

Die Mitglieder der mGluRs der Gruppe I sind im gesamten Gehirn weit verbreitet. mGluR1 wird stark in den Neuronen der Kleinhirnrinde, im Riechkolben, im lateralen Septum, im Globus pallidus, im entopedunkulären Kern, im ventralen Pallidum, im magnozellulären präoptischen Kern und in den Thalamuskernen exprimiert [19–21]. mGluR5 wird hauptsächlich im Telencephalon exprimiert, insbesondere in der Großhirnrinde, im Hippocampus, im Subiculum, im Bulbus olfactorius, im Striatum, im Nucleus accumbens und im lateralen Septumkern [22–24]. Eine hohe Expression von mGluR5 konnte im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks beobachtet werden [8]. Es wurde beobachtet, dass mGluR1 in der CA3-Region des Hippocampus, Kleinhirns, Riechkolbens und Thalamus stark exprimiert wird, während mGluR5 in der CA1- und CA3-Region des Hippocampus, des Kortex, des Striatums und des Riechkolbens eine hohe Expression aufweist [25]. . Eine Vergleichsstudie mit Ratten- und Affengehirnen zeigte, dass eine hochdichte mGluR1-Expression an der Plasmamembran gefunden wurde, wohingegen eine große Menge an mGluR5 im intrazellulären Kompartiment der Substantia nigra exprimiert wurde. Plasmamembrangebundene mGluRs der Gruppe I sind hauptsächlich extrasynaptisch oder werden im Hauptteil symmetrischer, GABAerger und striatonigraler Synapsen bei Ratten und Affen exprimiert [21].

Beide Rezeptoren zeigten während der Entwicklung des Gehirns subtypspezifische Variationen in ihrer Lokalisierung und Expression [26,27]. Beispielsweise nimmt die mGluR1-Expression während der Entwicklungsphase sowohl im Hippocampus als auch im Neocortex allmählich zu [26]. Im Kortex erreicht die mGluR5a-Expression in der zweiten postnatalen Woche ihren Höhepunkt und fällt anschließend ab [26], während der mGluR5b-mRNA-Spiegel postnatal ansteigt und dieser Subtyp überwiegend bei Erwachsenen exprimiert wird [28].

Das Aktivierungs- und Expressionsmuster von mGluRs der Gruppe I könnte eine regulatorische Rolle in verschiedenen Aspekten der Neurogenese und Synaptogenese während der Entwicklungsphase des Kortex spielen [28,29]. Ein Verteilungsmuster von mGluRs der Gruppe I in einer Region des Gehirns hängt mit ihren unterschiedlichen Funktionen zusammen. Die mikroskopische Analyse von mGluR1 und mGluR5 zeigte, dass sie außerhalb postsynaptischer Membranen im perisynaptischen Anulus um die synaptischen Verbindungen herum lokalisiert sind [30]. mGluRs der Gruppe I sind auch in peripheren Zellen außerhalb des Gehirns vorhanden und regulieren nozizeptive Signale und entzündliche Schmerzen [31].

Was die zelluläre Spezifität anbelangt, so wurden die meisten mGluRs zwar in den neuronalen Zellen exprimiert, doch ausnahmsweise wurden mGluR3 und mGluR5 in den Gliazellen im gesamten Gehirn exprimiert. Allerdings wäre eine Variation des Zellgenotyps der Grund für den Unterschied in der Expression von mGluRs in verschiedenen Zelltypen. Um diesen Kontext zu klären und eine Datenbank der mGluRs-Expressionsintensität in verschiedenen Zelltypen im Kortex zu erstellen, haben Zhang et al. (2014) [32] haben ein hochauflösendes Transkriptom unter Verwendung von RNA-Seq von gereinigten Neuronen, Astrozyten, Mikroglia und verschiedenen Reifungszuständen von Oligodendrozyten aus dem Mauskortex durchgeführt. Diese Studie zeigt, dass mGluR1 hauptsächlich in Neuronen exprimiert wird, wohingegen mGluR5 in den Astrozyten eine intensivere Expression aufweist als in Neuronen im Kortex.

Signalübertragung von mGluRs der Gruppe I im Gehirn

Grundlegende Signalübertragung von mGluRs der Gruppe I

Beide Mitglieder des mGluR der Gruppe I enthalten eine extrazelluläre Domäne für die Bindung natürlicher Liganden und eine Sieben-Transmembran-Domäne (7TM) für die Bindung synthetischer allosterischer Modulatoren. Die mGluR1-Ligandenbindungsstelle hat eine Kristallstruktur, die zwei globuläre Domänen durch eine Gelenkregion trennt und die ruhende oder aktive Form der Rezeptoren durch Öffnen bzw. Schließen in Abwesenheit eines Liganden zum Ausdruck bringt [33]. Die Kristallstrukturen der isolierten 7TM-Domäne von menschlichem mGluR1 und mGluR50 wurden gut untersucht [34,35]. Interessanterweise ergaben diese Strukturstudien, dass der mGluR1 eine große Haarnadel-Bestätigung an der zweiten extrazellulären Schleifenposition aufweist, wie die Klasse-A-GPCRs. Eine weitere interessante Beobachtung war, dass die Transmembranregion von mGluR1 durch TM1-TM1-Wechselwirkungen ein Dimer bilden könnte und diese Wechselwirkungen durch Cholesterinmoleküle stabilisiert werden [34].

Es wurde berichtet, dass die mGluR-Aktivierung der Gruppe I unzählige Oszillationsreaktionen unterschiedlicher Frequenz induziert, was größtenteils auf einen einzelnen Aminosäurerest in der G-Protein-Kopplungsdomäne von mGluR1 (D854) und mGluR5 (T840) zurückzuführen ist [25]. Darüber hinaus könnte der Lipidgehalt der Plasmamembran einen Einfluss auf die Aktivität von Gruppe-I-mGluRs haben. Es wurde festgestellt, dass beide Mitglieder dieser Gruppe in Membranen mit einer lipidreichen Umgebung vorhanden sind [36,37]. Es wurde jedoch festgestellt, dass keiner dieser Rezeptoren mit den lipidreichen Rafts assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass die Assoziation vorübergehender Natur sein könnte. Eine Studie berichtete, dass dieser Zusammenhang zwischen Lipid-Raft und mGluR1 vom Cholesteringehalt der Membran abhängt und durch die Agonistenbindung verbessert werden könnte [38]. Das TM5 und die dritte intrazelluläre Schleife des Rezeptors verfügen über ein Cholesterin-bindendes Motiv, das den Cholesterinspiegel in der Membran erhöht und so die Agonisten-vermittelte Aktivierung des Rezeptors verstärkt. Eine Erniedrigung des Cholesterinspiegels hemmt jedoch die Signalaktivierung der mGluR1-abhängigen extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) [25,38]. Diese Daten weisen auf einen Zusammenhang und eine positive Regulierung der mGluR-Signalaktivierung der Gruppe I durch die Lipidflöße und das Membrancholesterin hin.

Herba Cistanche

mGluRs der Gruppe I sind positiv an das G-Protein G q/11 gekoppelt, das stromabwärts die Phospholipase C 1 (PLC 1) stimuliert und Diacylglycerin (DAG) und Inositol-1,4,5-triphosphat aktiviert (IP3). Die IP3-Rezeptoren (IP3R) lösen dann die intrazelluläre Ca2-Plus-Freisetzung aus [8], während DAG an der Plasmamembran zusammen mit extrazellulärem Ca2-Plus die Proteinkinase C (PKC) und Phospholipase D (PLD) und Phospholipase A2 (PLA2) aktiviert. und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPKs)-Wege [39]. Die Aktivierung von PKC über mGluR5 kann auch NMDAR stimulieren [40]. Allerdings kehrt die vom N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR) abhängige Aktivierung von Calcineurin, einer Ca2-Plus-Kanal-abhängigen Phosphatase, die PKC-vermittelte Desensibilisierung von mGluR5 um [41]. Darüber hinaus kann mGluR1 die NMDAR-Kaskade in kortikalen Neuronen durch Aktivierung der Ca2 plus-, Calmodulin- und Src-abhängigen prolinreichen Tyrosinkinase (Pyk2) hochregulieren [42]. Darüber hinaus sind auch mGluR1/5--vermittelte Homer-Protein-Wechselwirkungen von Bedeutung. Homer kann IP3 phosphorylieren und Ryanodinrezeptoren und Shank-Proteine ​​aktivieren, die Teil des NMDAR-Proteinkomplexes sind [43,44]. Die Kopplung von Homer-Proteinen und mGluR1/5 aktiviert Akt auch über die Beteiligung von Phosphoinositid-3--Kinase (PI3K), Phosphoinositid-abhängiger Kinase (PDK1) und PI3K-Enhancer (PIKE), was zu einer Neuroprotektion führt (Abbildung 1) [45 ,46]. Obwohl mGluRs der Gruppe I an G q/11 binden, zeigte die Überexpression dieser Rezeptoren auch eine Kopplung an G s und G i/o. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass mGluR1a an G i/o koppelt, was zu einer cAMP-Stimulation in überexprimierten Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) führt [47]. Dieses Beispiel legt nahe, dass mGluRs der Gruppe I an eine Vielzahl von G-Proteinen koppeln könnten, und ihr Verständnis könnte endogene Rezeptormechanismen in nativer Form aufdecken, was zum Verständnis dieser Rezeptormechanismen auch in vivo führen könnte.

Darüber hinaus modulieren mGluRs der Gruppe I auch die ERK-Signalkaskade durch IP3--stimulierte Ca2-Plus-Freisetzung, Homer-Proteine ​​und Pyk2 [48,49]. Die Aktivierung von ERK ist wichtig für die Modulation des Zellwachstums, der Differenzierung und des Überlebens sowie für die Zunahme neurotropher Faktoren wie des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) [50], was darauf hindeutet, dass die mGluR-vermittelte Neuroprotektion der Gruppe I auf der Aktivierung beruhen könnte der ERK-Signalisierung. Allerdings wird mGluR5, wie oben erläutert, in Gliazellen stärker exprimiert als in Neuronen, insbesondere in den Astrozyten (Abbildung 2), wo sie Komplexe mit IP3 bilden und intrazelluläres Ca2 plus erhöhen, um die Glutamatfreisetzung zu erleichtern und zur Apoptose von Astrozyten beizutragen [ 51–54]. Studien ergaben auch, dass die mGluR5-Aktivierung in kortikalen und hippocampalen Astrozyten MAPK-Signalwege und PLD-Signale stimulieren kann [55,56]. Die selektive Aktivierung von mGluR5 durch einen Agonisten hemmt die Mikroglia-Aktivierung und die damit verbundene Neuroinflammation und Neurotoxizität über den G q-Signaltransduktionsweg [57].

Gruppe I mGluR-Desensibilisierung und -Handel

Viele GPCRs unterliegen einer Desensibilisierung durch Aktivierung des Second-Messenger-Signalwegs, um die Rezeptoren vor längerer Überstimulation zu schützen. Die Desensibilisierung erfolgt durch die Entkopplung eines spezifischen GPCR vom jeweiligen beteiligten G-Protein. Mehrere GPCR-Desensibilisierungsmechanismen wurden untersucht, und die Beobachtungen legen nahe, dass der Prozess von mehreren Fakten abhängt, einschließlich der Art des Rezeptors, der Art des Liganden und der Art des Systems [59–61]. Phosphorylierung spielt bei manchen GPPCR-Desensibilisierungen eine entscheidende Rolle; Die Phosphorylierung führt dazu, dass der Rezeptor an Adapterproteine ​​wie -Arrestin bindet, was die G-Protein-Kopplung stört und zur Entstehung des Second-Messenger-Signalwegs führt [59]. Für andere spielt die Endozytose eine entscheidende Rolle bei der Desensibilisierung [61].

Bisher wurden mehrere Kinase-abhängige Desensibilisierungen von mGluRs der Gruppe I getestet, und es wurde festgestellt, dass PKC bei der Agonisten-vermittelten Desensibilisierung von mGluRs der Gruppe I wichtig ist. Beispielsweise führt die Phosphorylierung von mGluR1a durch PKC zur Desensibilisierung des Rezeptors [62]. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass die Aktivierung von PKC den an G q gekoppelten mGluR1-Signalweg beeinflusst, die Kopplung des Rezeptors an den cAMP-Signalweg jedoch nicht. Diese Daten deuten auf eine selektive Desensibilisierung von mGluR1 durch PKC-Aktivierung hin [10]. Die Desensibilisierung von mGluR5 wurde im Gegensatz zu mGluR1 gut untersucht. Das Vorhandensein mehrerer Serin-/Threoninreste in mGluR5 ist vermutlich am PKC-vermittelten Desensibilisierungsprozess beteiligt. mGluR5 hat eine Calmodulin-Bindungsstelle, und im Grundzustand interagiert Calmodulin mit mGluR5 im Bereich der Aminosäurereststellen S881 und S890 des Rezeptors, und es wurde gezeigt, dass PKC diese beiden Bindungsstellen phosphoryliert [63]. Im Gegensatz zur PKC-vermittelten Hemmung der Calmodulin-Bindung an mGluR5 über Phosphorylierung kann Calmodulin die PKC-abhängige Phosphorylierung des Rezeptors hemmen [64]. Diese Daten legen nahe, dass sich die PKC-abhängige Phosphorylierung und die Calmodulin-Bindung gegenseitig ausgleichen. PKA, eine weitere Second-Messenger-abhängige Proteinkinase, zeigt den gegenteiligen Effekt auf den mGluR-Desensibilisierungsprozess der Gruppe I. Die PKA-Aktivierung führt zur Dissoziation von Adapterproteinen vom C-Terminus des Rezeptors und führt zur Hemmung der Rezeptorendozytose und der Agonisten-abhängigen Desensibilisierung von mGluR1 [62]. Bei vielen GPCR-Desensibilisierungen spielen G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) eine entscheidende Rolle. Die GRK-vermittelte Phosphorylierung spezifischer Reste des Rezeptors führt zur Bindung von -Arrestin, das den Rezeptor von den jeweiligen G-Proteinen entkoppelt [59–61]. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass GRKs die Desensibilisierung beider Mitglieder des mGluR der Gruppe I regulieren könnten, wenn sie heterolog in HEK293-Zellen und primären Neuronen exprimiert werden [65–67]. GRK2 war am Desensibilisierungsprozess von mGluR1 und mGluR5 beteiligt, der offenbar unabhängig von der Phosphorylierung ist [66,68]. Umgekehrt hat GRK4 die selektive Desensibilisierung von mGluR1 in Purkinje-Neuronen des Kleinhirns gezeigt, nicht jedoch von mGluR5 [67]; Ebenso beeinflusst GRK5 den mGluR1-vermittelten Purkinje-Umsatz [69]. Da GRKs typischerweise nicht auf ihre Substratspezifität beschränkt sind, war es eine Herausforderung, GRK-vermittelte Restmodifikationen in mGluRs der Gruppe I zu finden.

Cistanche-Ergänzungsmittel

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Shofiul Azam 1,†, Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* und Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Abteilung für Angewandte Biowissenschaften, Graduiertenschule, BK21-Programm, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australien

3 Abteilung für Biotechnologie, Hochschule für Biomedizin und Gesundheitswissenschaften, Forschungsinstitut für entzündliche Erkrankungen (RID), Konkuk-Universität, Chungju 27478, Korea

* Korrespondenz: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.