Sicherheit und Immunogenität eines AS03-adjuvantierten SARS-CoV-2-rekombinanten Proteinimpfstoffs (CoV2 PreS DTM) bei gesunden Erwachsenen: Zwischenergebnisse einer randomisierten, multizentrischen Phase-2-Studie zur Dosisfindung

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Zusammenfassung

Hintergrund

Wir haben unsere ausgewertetSARS-CoV-2rekombinanter Präfusions-Spike-Proteinimpfstoff (CoV2 preS dTM) mit verschiedenen Adjuvantien, ohne Adjuvans und in einem Dosierungsschema mit einer Injektion und zwei Injektionen in einer früheren Phase-1-2-Studie. Basierend auf den Zwischenergebnissen dieser Studie haben wir ein Schema mit zwei Injektionen und das Adjuvans AS03 für die weitere klinische Entwicklung ausgewählt. Es wurden jedoch niedrigere als erwartete Antikörperreaktionen, insbesondere bei älteren Erwachsenen, und eine höher als erwartete Reaktogenität nach der zweiten Impfung beobachtet. In der aktuellen Studie haben wir die Sicherheit und Immunogenität einer optimierten Formulierung von CoV2 preS dTM mit Adjuvans AS03 bewertet, um den Übergang in die klinische Phase-3-Studie zu informieren.

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Methoden

Diese randomisierte Parallelgruppen-Dosisfindungsstudie der Phase 2 wurde an Erwachsenen (älter als oder gleich 18 Jahre alt) durchgeführt, einschließlich Personen mit vorbestehenden Erkrankungen, Personen mit geschwächtem Immunsystem (außer Personen mit einer kürzlich erfolgten Organtransplantation). oder Chemotherapie) und solche mit einem potenziell erhöhten Risiko für schwere ErkrankungenCOVID-19, an 20 klinischen Forschungszentren in den USA und Honduras. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwendeten oder abstinent waren, sowie Frauen, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) unter Verwendung eines Interactive-Response-Technologiesystems mit Stratifizierung nach Alter (18–59 Jahre und größer als oder gleich 60 Jahre), schnellem serodiagnostischem Testergebnis (positiv oder negativ) und hoch- Risikoerkrankungen (ja oder nein), zwei Injektionen (Tag 1 und Tag 22) von 5 µg (niedrige Dosis), 10 µg (mittlere Dosis) oder 15 µg (hohe Dosis) CoV2 preS dTM-Antigen mit festem AS03-Gehalt zu erhalten . Alle Teilnehmer und Ergebnisbewerter wurden für die Gruppenzuordnung maskiert; Unmaskiertes Studienpersonal, das an der Impfstoffvorbereitung beteiligt war, war nicht an der Bewertung der Sicherheitsergebnisse beteiligt. Alle Labormitarbeiter, die die Assays durchführten, wurden gegenüber der Behandlung maskiert. Das primäre Sicherheitsziel war die Beschreibung des Sicherheitsprofils bei allen Teilnehmern für jede Kandidaten-Impfstoffformulierung. Die Sicherheitsendpunkte wurden für alle randomisierten Teilnehmer bewertet, die mindestens eine Dosis des Studienimpfstoffs (Sicherheitsanalyse-Set) erhielten, und werden hier für den Zwischenstudienzeitraum (bis Tag 43) dargestellt. Das primäre Immunogenitätsziel war die Beschreibung der neutralisierenden Antikörpertiter gegen die D614G-Variante 14 Tage nach der zweiten Impfung (Tag 36) bei Teilnehmern, die es warenSARS-CoV-2naiv, die beide Injektionen erhielten, Proben an Tag 1 und Tag 36 lieferten, keine Protokollabweichungen aufwiesen und vor Tag 36 keinen zugelassenen COVID-19-Impfstoff erhielten. Neutralisierende Antikörper wurden mit einem Pseudovirus-Neutralisationsassay gemessen und werden präsentiert hier bis zu 14 Tage nach der zweiten Dosis. Als sekundäres Immunogenitätsziel bewerteten wir neutralisierende Antikörper bei nicht-nativen Teilnehmern. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov (NCT04762680) registriert und für neue Teilnehmer für die hier gemeldete Kohorte geschlossen.

Ergebnisse

Von 722 Teilnehmern, die zwischen dem 24. Februar 2021 und dem 8. März 2021 eingeschrieben und zufällig zugeteilt wurden, erhielten 721 mindestens eine Injektion (niedrige Dosis=240, mittlere Dosis=239 und hohe Dosis=242). ). Der Anteil der Teilnehmer, die in den ersten 7 Tagen nach einer Impfung mindestens eine erwünschte Nebenwirkung (an der Injektionsstelle oder systemisch) berichteten, war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (217 [91 Prozent] von 238 in der Niedrigdosisgruppe, 213 [90 Prozent] von 237 in der Mitteldosisgruppe und 218 [91 Prozent] von 239 in der Hochdosisgruppe); Diese Nebenwirkungen waren vorübergehend, meist leicht bis mittelschwer und traten nach der zweiten Impfung häufiger und intensiver auf. Vier Teilnehmer berichteten über unmittelbare unerwünschte Ereignisse; zwei (jeweils einer in der Niedrigdosisgruppe und einer Mitteldosisgruppe) wurden von den Prüfärzten als impfstoffbedingt angesehen und zwei (jeweils einer in der Niedrigdosis- und einer Hochdosisgruppe) wurden als nicht im Zusammenhang stehend angesehen. Fünf Teilnehmer berichteten über sieben impfstoffbedingte medizinisch begleitete unerwünschte Ereignisse (zwei in der Niedrigdosisgruppe, einer in der Mitteldosisgruppe und vier in der Hochdosisgruppe). Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Impfstoff und keine unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse gemeldet. Unter Teilnehmern naiv zuSARS-CoV-2am Tag 36 hatten 158 (98 Prozent) von 162 in der Gruppe mit niedriger Dosis, 166 (99 Prozent) von 168 in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 163 (98 Prozent) von 166 in der Gruppe mit hoher Dosis mindestens a zweifacher Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter gegen die D614G-Variante gegenüber dem Ausgangswert. Neutralisierende geometrische mittlere Titer (GMTs) an Tag 36 für naive Teilnehmer waren 2189 (95-Prozent-KI 1744–2746) für die Gruppe mit niedriger Dosis, 2269 (1792–2873) für die Gruppe mit mittlerer Dosis und 2895 (2294). –3654) für die Hochdosisgruppe. Die GMT-Verhältnisse (Tag 36: Tag 1) betrugen 107 (95-Prozent-KI 85–135) in der Niedrigdosisgruppe, 110 (87–140) in der Mitteldosisgruppe und 141 (111–179) in der Hochdosisgruppe. Dosisgruppe. Die neutralisierenden Antikörpertiter bei nicht-einheimischen Erwachsenen waren 21 Tage nach einer Injektion tendenziell höher als die Titer nach zwei Injektionen bei nicht-einheimischen Erwachsenen, wobei die GMTs 21 Tage nach einer Injektion bei Teilnehmern, die nicht-einheimisch waren, 3143 betrugen (95-Prozent-KI 836– 11 815) in der Gruppe mit niedriger Dosis, 2338 (593–9226) in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 7069 (1361–36 725) in der Gruppe mit hoher Dosis.

Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I. Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M. Chicz, David Diemert, Brandon J. Essink, Bo Fu, Nicole A. Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C. Keefer, Doris M. Rivera M , Ya Meng, Nelson L. Michael, Sonal S. Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N. Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G. Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D. Sher, Stephen R. Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Jiayuan Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A. Diazgranados*, Stephen Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, Großbritannien (S Sridhar DPhil); Charles R. Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Honduras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lyon, Frankreich (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); The George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Honduras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA (O Ogbuagu MD); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mexiko (E Rivas MD); Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA (Prof. NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgien (L. Schuerman MD, M. Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F. Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, Kalifornien, USA (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, USA (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA (J White MD); National Institute of Health (NIH), Rockville, MD, USA (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Pasteur, Bogota, Kolumbien (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Frankreich (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, King of Prussia, PA, USA (J Shi MS); Vaccine Translational Research Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD, USA (T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, USA (J Treanor MD) Korrespondenz mit: Dr. Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK

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Deutung

Zwei Injektionen von CoV2 preS dTM-AS03 zeigten eine akzeptable Sicherheit und Reaktogenität sowie eine robuste Immunogenität bei Erwachsenen, die es warenSARS-CoV-2naiv und nicht naiv. Diese Ergebnisse unterstützten den Fortschritt zur Phase-3-Evaluierung der 10-µg-Antigendosis für die Grundimmunisierung und einer 5-µg-Antigendosis für die Auffrischungsimpfung.

Finanzierung

Sanofi Pasteur und Biomedical Advanced Research and Development Authority

Einführung

COVID-19hat weltweit eine beispiellose Morbidität und Mortalität verursacht und verwüstet weiterhin die globale Gesundheit und Wirtschaft, mehr als zwei Jahre nach seinem Auftreten.1,2 Außergewöhnliche Anstrengungen bei der Entwicklung, Herstellung und dem Vertrieb von COVID-19-Impfstoffen haben dazu geführt, dass mehrere Impfstoffe entwickelt wurden erteilte Notfallzulassung3 oder vollständige Zulassung. Kontinuierliche Anstrengungen zur Entwicklung von Impfstoffen sind weiterhin notwendig, um die weltweite Nachfrage zu befriedigen, alternative Impfstoffoptionen mit für verschiedene Bevölkerungsgruppen optimierten Nutzen-Risiko-Profilen anzubieten und einen breiteren Schutz gegen neu auftretende Varianten zu bieten.

Sanofi Pasteur hat in Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline ein Adjuvans entwickeltSARS-CoV-2rekombinanter Proteinimpfstoff unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektorsystems zur Expression eines stabilisiertenSARS-CoV-2Präfusions-Spike (S)-Protein (CoV2 preS dTM).4 Die Verwendung einer adjuvantierten Impfstoffformulierung bietet die Vorteile einer Dosiseinsparung und einer größeren Schutzbreite.5 In einer Phase-1-2-Studie die Sicherheit und Immunogenität des CoV2 preS dTM-Impfstoffkandidaten adjuvantiert mit AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) oder AF03 (Sanofi Pasteur) in zwei Antigendosen (5 µg für die niedrige Dosis und 15 µg für die hohe Dosis) wurden bei gesunden Erwachsenen ab 18 Jahren untersucht.4 Zwischenbericht Daten aus dieser Studie ermöglichten die Auswahl eines Schemas mit zwei Injektionen und des Adjuvans AS03 für die weitere klinische Entwicklung. Allerdings wurden Antikörperreaktionen, die geringer als erwartet waren, insbesondere bei älteren Erwachsenen (über oder gleich 60 Jahre), und eine höher als erwartete Reaktogenität nach der zweiten Impfung beobachtet. Die getesteten Formulierungen der klinischen Studien der Phasen 1–2 hatten niedrigere Antigenkonzentrationen als erwartet (1,3 µg für die niedrige Dosis und 2,6 µg für die hohe Dosis), was unserer Hypothese nach zu der verringerten Antikörperreaktion beitrug. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die erhöhte Reaktogenität durch einen höher als erwarteten Wirtszellproteingehalt in den Impfstoffformulierungen verursacht wurde.4 In dieser Studie wollten wir die Sicherheit, Reaktogenität und Immunogenität von drei optimierten Formulierungen von CoV2 preS dTM-AS03 bewerten .

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Methoden

Studiendesign und Teilnehmer

Dies ist eine fortlaufende, randomisierte, modifizierte, doppelblinde Parallelgruppen-Dosisfindungsstudie der Phase 2, die in 20 klinischen Forschungszentren in den USA und Honduras mit einer geplanten Dauer von etwa 13 Monaten durchgeführt wird. Hier präsentieren wir vorläufige Sicherheits- und Reaktogenitätsdaten bis Studientag 43, 3 Wochen nach der zweiten Impfung, und Immunogenitätsdaten bis Studientag 36.

Erwachsene ab 18 Jahren konnten in die Studie aufgenommen werden. Frauen, die schwanger waren oder stillten oder, bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis bis mindestens 12 Wochen nach der zweiten Dosis keine wirksame Verhütungsmethode anwendeten oder abstinent waren, und Frauen, die eine COVID-Infektion erhalten hatten{ {3}}-Impfstoff, wurden ausgeschlossen. Um die Bewertung der Impfleistung bei Hochrisikogruppen, Personen mit Vorerkrankungen, Personen mit geschwächtem Immunsystem zu ermöglichen (außer Personen, die in den letzten 180 Tagen eine Transplantation fester Organe oder Knochenmark oder in den letzten 90 Tagen eine Chemotherapie erhalten haben) , und diejenigen mit einem potenziell erhöhten Risiko für schweres COVID-196 waren für die Teilnahme an der Studie geeignet. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie die Liste der Erkrankungen, die als mit einem erhöhten Risiko für eine schwere COVID-Erkrankung in Verbindung gebracht werden-19, sind im Anhang (S. 4) vollständig beschrieben.

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung für gute klinische Praxis und den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Protokoll und die Änderungen wurden von den zuständigen unabhängigen Ethikkommissionen, institutionellen Prüfgremien und den Aufsichtsbehörden gemäß den örtlichen Vorschriften genehmigt. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von den Teilnehmern eingeholt, bevor Studienverfahren durchgeführt wurden.

Randomisierung und Maskierung

Eine Randomisierungsliste wurde von einer unabhängigen Gruppe mit geplanter Randomisierung und einem eingebauten interaktiven Reaktionstechnologiesystem vor Beginn der Registrierung erstellt. Die Randomisierung hatte drei Stratifizierungsfaktoren, bestehend aus Altersgruppe (18–59 Jahre und größer als oder gleich 60 Jahre), SARS-CoV-2-Schnelltest-Positivität zu Studienbeginn (positiv oder negativ durch COVID-19-Immunglobulin). [Ig]G- und IgM-Schnelltestkassette; Healgen Scientific, Houston, TX, USA) und Erkrankungen mit hohem Risiko (ja oder nein). Innerhalb jeder Schicht wurden die Teilnehmer zufällig in einem Verhältnis von 1:1:1 mit einer Blockgröße von sechs zugewiesen, um zwei Injektionen (an Tag 1 und Tag 22) von 5 ug (niedrige Dosis), 10 ug (mittlere Dosis) zu erhalten. oder 15 ug (hohe Dosis) CoV2-preS-dTM-Antigen mit einer festen Dosis AS03-Adjuvans. Eine Untergruppe von Teilnehmern, die mit dem serodiagnostischen Schnelltest SARS-CoV-2 negativ getestet wurden, wurde zusätzlich nach Alter und Studiengruppe stratifiziert und nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um Proben zur Bewertung der zellvermittelten Immunität und der Schleimhautantikörper bereitzustellen.

Alle Teilnehmer und Ergebnisbewerter wurden für die Gruppenzuordnung maskiert; Unmaskiertes Studienpersonal, das an der Impfstoffvorbereitung beteiligt war, war nicht an der Bewertung der Sicherheitsergebnisse beteiligt. Darüber hinaus wurden alle Labormitarbeiter, die Assays für die Studie durchführten, für die Behandlungszuweisung maskiert.

Verfahren

Das rekombinante Proteinantigen CoV2 preS dTM wurde unter Verwendung eines von Sanofi Pasteur geschützten Insektenzellen-Baculovirus-Expressionsvektorsystems auf der Grundlage einer S-Proteinsequenz aus dem Wuhan-Hu-1 (D614)-Referenzstamm, wie zuvor beschrieben, hergestellt .4 Das Adjuvans-System AS03 (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgien) ist eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die 11·86 mg Tocopherol und 10·69 mg Squalen pro enthält 0,5-ml-Impfstoffdosis.4,7 CoV2 preS dTM-AS03-Impfstoffformulierungen wurden in zwei separaten Fläschchen präsentiert, einem Mehrdosis-Fläschchen mit AS03 (ausreichend für zehn Dosen) und einem Einzeldosis-Fläschchen mit einer der drei Antigendosislösungen. Ein gleiches Volumen der Adjuvans-Emulsion wurde zu dem das Antigen enthaltenden Fläschchen gegeben und vor der Injektion gemischt. Die Impfungen (0,5 ml pro Dosis) wurden von qualifiziertem und geschultem Studienpersonal durch intramuskuläre Injektion in die Deltoideusregion des Oberarms verabreicht.

Blutproben und Nasen-Rachen-Abstriche wurden vor jeder Impfung entnommen, um festzustellen, ob die Teilnehmer eine frühere oder aktuelle SARS-CoV-2-Infektion hatten (naiv oder nicht naiv). Die Teilnehmer wurden an Tag 1 und Tag 22 oder Tag 1 oder Tag 22 durch Beurteilung der Blutproben mit Elektrochemilumineszenz-Immunoassays von Elecsys zum Nachweis von Anti-S-Antikörpern (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S Assay; Roche, Indianapolis, IN, USA) an Studientag 1 und zum Nachweis von Anti-Nucleocapsid-Antikörpern (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) an Studientagen 1 und 22; und Nachweis von SARS-CoV-2-Nukleinsäuren in Nasen-Rachen-Abstrichen mittels Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2-Assay; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) an Studientagen 1 und 22. Die Analysen wurden gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Wir definierten Teilnehmer an den Studientagen 1 und 22 als naiv gegenüber SARS-CoV-2, wenn sie am Studientag 1 negativ auf Anti-S-Antikörper und sowohl auf Anti-Nukleokapsid-Antikörper als auch auf SARS-CoV-2-Nuklein getestet wurden Säuren an den Tagen 1 und 22; Wir definierten Teilnehmer als Nicht-Einheimische, wenn sie bei mindestens einem der drei Tests an den Studientagen 1, 22 oder beiden positiv getestet wurden (Anhang S. 5).

Blutproben werden von den Teilnehmern bei allen Studienbesuchen bis zum Tag 387 für Immunogenitätsbewertungen entnommen; Immunogenitätsbewertungen an Tag 1, Tag 22 und Tag 36 sind hier dargestellt. Die neutralisierenden SARS-CoV-2-Antikörpertiter gegen die D614G-Variante und die Beta-Variante (B.1.351) wurden mit einem Pseudovirus-Neutralisationsassay unter Verwendung von HIV-1-Pseudovirionen gemessen, die das S-Protein in voller Länge exprimieren jeweilige Variante,8 bei Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, USA). Der Pseudovirus-Neutralisationsassay ist im Anhang S. 6 ausführlich beschrieben. Neutralisierende Antikörpertiter wurden als Kehrwert der Serumverdünnung berechnet, was zu einer 50-prozentigen Neutralisation führte. Bindungsantikörperprofile wurden durch Messen von SARS-CoV-2-Anti-S-Protein-IgG-Antikörpern mit einem indirekten ELISA (Nexelis, Laval, Kanada) wie zuvor beschrieben bewertet.4 Der Referenzstandard (006/GCN4/Std/01/ 2020) wurde durch Poolen von vier 5-ml-Proben von COVID-19-Rekonvaleszenzserum (Quebec, Kanada) von Patienten ohne Symptome mindestens 14 Tage nach der Infektion hergestellt. Wir haben die Einheit in EU/mL auf Basis des geometrischen Mittels der halbmaximalen effektiven Konzentration (EC50) aus 69 gültigen Standardkurven als willkürliche Konzentration von 1142 EU/mL ermittelt. An Tag 1, Tag 22 und Tag 36 wurden bei allen Teilnehmern neutralisierende Antikörper- und Bindungsantikörperreaktionen auf D614G gemessen.

Neutralisierende Antikörperreaktionen auf die Beta-Variante wurden an Tag 36 gemessen. Vollblutproben wurden ex vivo mit SARS-CoV-2 S-Antigen (Spike-GCN4; Nexelis) unter Verwendung des TruCulture-Systems (Rules-Based Medicine, Austin , TX, USA) wie zuvor beschrieben.4 Ein Mikrosphären-basierter Multiplex-Immunoassay (TruCulture OptiMAP-Assay; Rules-Based Medicine) wurde verwendet, um spezifische Konzentrationen von Interferon (IFN), Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL){ {9}}, IL-4, IL-5 und IL-13 in validierten Zytokin-Profiling-Panels. Reaktionsplatten wurden auf einer Luminex-Plattform (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA) analysiert und Zytokinkonzentrationen wurden mit angepasster Software (Rules-Based Medicine Plate Reader Version 2.1.5.8; Plate Viewer Version 5.1.1.2) unter Verwendung einer Standardkurve berechnet für die spezifische Zytokinproduktion zu jedem Zeitpunkt.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm für Injektionserythem und Schwellung; oder größer oder gleich 39,0 Grad Fieber]) und wurden vom Prüfarzt auf Schweregrad und Bezug zum Studienimpfstoff beurteilt. Die Systemorganklasse des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) und der bevorzugte Begriff wurden für unerwünschte unerwünschte Ereignisse erfasst. Nebenwirkungen, die als impfstoffbedingt angesehen wurden, wurden als Nebenwirkungen dokumentiert.

Ergebnisse

Das primäre Sicherheitsziel war die Beschreibung des Sicherheitsprofils bei allen Teilnehmern für jede Kandidaten-Impfstoffformulierung. In dieser Zwischenanalyse beschreiben wir die primären Sicherheitsendpunkte bis Tag 43 (21 Tage nach der zweiten Injektion), darunter unerbetene systemische unerwünschte Ereignisse innerhalb von 30 Minuten nach jeder Injektion, erbetene Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Erythem und Schwellung), und erbetene systemische Reaktionen (Fieber, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Myalgie, Arthralgie und Schüttelfrost) bis zu 7 Tage nach jeder Injektion, unerbetene unerwünschte Ereignisse bis zu 21 Tage nach der letzten Injektion und medizinisch begleitete unerwünschte Ereignisse, SUE und unerwünschte Ereignisse von besonderes Interesse während des gesamten Studiums. Zu den unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse gehörten anaphylaktische Reaktionen, generalisierte Krämpfe, Thrombozytopenie und mögliche immunvermittelte Störungen.9 Sekundäre Sicherheitsziele (werden an anderer Stelle vorgestellt) waren laborbestätigtes symptomatisches COVID-19 und serologisch bestätigtes SARS-CoV{{ 11}} Infektion.

Das primäre Immunogenitätsziel bestand darin, die neutralisierende Antikörperantwort auf die D614G-Variante 14 Tage nach der zweiten Impfung (an Tag 36) bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern zu beschreiben. Zu den sekundären Immunogenitätszielen gehörten die Bewertung der bindenden Antikörperreaktionen bei naiven Teilnehmern und der bindenden und neutralisierenden Antikörperreaktionen bei nicht naiven Teilnehmern. Die Antikörperreaktionen wurden auf der Grundlage von geometrischen mittleren Titern (GMTs) für neutralisierende Antikörper oder geometrischen mittleren Konzentrationen (GMCs) für bindende Antikörper beschrieben. Wir berechneten GMT-Verhältnisse (GMTRs) und GMC-Verhältnisse (GMCRs) für nach der Impfung (Tag 36) versus Vorimpfung (Tag 1), Anteile der Teilnehmer mit mindestens zwei- oder vierfachem Anstieg der Antikörpertiter gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Zeitpunkt nach der Impfung und Anteil der Responder. Unter den Teilnehmern, die zu Studienbeginn Titer neutralisierender Antikörper unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (LLOQ) aufwiesen, wurden Responder definiert als solche mit einem mindestens zweifachen Titeranstieg nach der Impfung im Vergleich zu Tag 1. Bei Teilnehmern mit Titern zu Studienbeginn über dem LLOQ Responder waren solche mit mindestens einer vierfachen Erhöhung der Titer nach der Impfung im Vergleich zu Tag 1. Titern vor der Impfung unter dem LLOQ des Assays (1:40) wurde ein Wert von der Hälfte des LLOQ zugewiesen.

Für zellvermittelte Immunantworten (ein Untersuchungsziel) wurden die Anstiege einzelner Zytokine an Tag 36 ab Tag 1 und an Tag 22 ab Tag 1 berechnet, indem die Messung an Tag 22 oder Tag 36 durch die Messung an Tag 1 dividiert wurde; die Verhältnisse des fachen Anstiegs für Zytokinpaare (z. B. IFN zu IL-4) ​​und ihre 95-Prozent-KIs wurden berechnet. Andere explorative Immunogenitätsziele sind an anderer Stelle vorzustellen, einschließlich der Bewertung des Verhältnisses von neutralisierenden zu bindenden Antikörpern und der Bewertung von mukosalen Antikörperreaktionen. Wir bewerteten auch die neutralisierenden Antikörperreaktionen an Tag 36 auf die Beta-Variante als exploratives Ziel.

In einer Post-hoc-Analyse wurden neutralisierende Antikörper- und Bindungsantikörperantworten gegen die D614G-Variante in einer Reihe von menschlichen Serumproben von Rekonvaleszenten gemessen (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA; 79 Proben) unter Verwendung derselben Assays, die bei den Serumproben der Teilnehmer verwendet wurden, im selben Labor und innerhalb eines gleichzeitigen Zeitrahmens, um die Variabilität der Assays im Laufe der Zeit zu minimieren. Rekonvaleszentenproben wurden von Spendern erhalten, die sich von COVID-19 erholt hatten (mit einem klinischen Schweregrad von leicht bis schwer) und die zum Zeitpunkt der Probenentnahme asymptomatisch waren, wie zuvor beschrieben.4 Verhältnisse der impfstoffinduzierten Antikörpertiter zu Rekonvaleszenten-Serumtiter wurden für jede Antigen-Dosisgruppe nach Altersgruppe berechnet.

Statistische Analyse Alle geplanten Analysen waren deskriptiv. Eine Stichprobengröße von 160 auswertbaren Teilnehmern, die SARS-CoV-naiv waren-2, pro Gruppe wurde geschätzt, um eine minimal beobachtete GMTR zwischen Impfstoffgruppen von 0·73 zu ermöglichen, unter der Annahme einer echten GMTR von 1 und eine Standardabweichung von 0,67 (geschätzt für den Pseudovirus-Neutralisationsassay) mit 95-prozentiger Wahrscheinlichkeit. Geht man von einer Fluktuationsrate von 15 % aus und begrenzt den Anteil derjenigen, die mit dem SARS-CoV-2-Schnelltest für die Serodiagnostik positiv getestet wurden, auf 20 % der Studienpopulation, ergibt sich eine Studiengröße von insgesamt 720 Teilnehmern (240 in jeder Gruppe). geplant.

Sicherheitsendpunkte wurden im Sicherheitsanalysesatz bewertet, der alle zufällig zugewiesenen Teilnehmer umfasste, die mindestens eine Dosis des Studienimpfstoffs erhalten hatten und deren Daten entsprechend dem tatsächlich erhaltenen Impfstoff analysiert wurden. Die Immunogenität wurde im Per-Protocol-Analyseset bewertet, das Teilnehmer umfasste, die beide Injektionen erhielten, Blutproben an Tag 1 und Tag 36 lieferten, keine vorab festgelegten Protokollabweichungen aufwiesen und zuvor keinen zugelassenen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten Tag 36; Die Daten wurden nach der Impfgruppe analysiert, der die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zugeordnet wurden.

Das vollständige Analyseset umfasste alle Teilnehmer, die mindestens eine Studieninjektion erhalten hatten. Die zellvermittelte Immunität wurde in einer zufällig ausgewählten Teilmenge des Per-Protocol-Analysesatzes analysiert. Um die Anteile der Teilnehmer mit einem bestimmten Endpunkt zu berechnen, wurde die Anzahl der Teilnehmer aus dem Analyseset mit verfügbaren Daten für diesen Endpunkt als Nenner verwendet. Vordefinierte Untergruppenanalysen für die wichtigsten Sicherheitsparameter wurden nach Altersgruppe (18–59 Jahre und größer als oder gleich 60 Jahre), Ausgangsstatus SARS-CoV-2-naiv (naiv am Tag 1 und nicht-naiv am Tag) durchgeführt 1) und Erkrankungen mit hohem Risiko (ja oder nein).

Untergruppenanalysen zur Immunogenität wurden nach Altersgruppen und Erkrankungen mit hohem Risiko durchgeführt. 95-Prozent-KIs für die GMTs, GMCs, GMTRs und GMCRs wurden unter Verwendung einer normalen Näherung von logarithmisch transformierten Titern berechnet. 95-Prozent-KIs für die Anteile der Teilnehmer mit mindestens zweifacher oder vierfacher Zunahme oder Responder wurden mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.10

95-Prozent-KIs für die Unterschiede in den Anteilen von Teilnehmern mit mindestens zwei- oder vierfachem Anstieg und Respondern wurden mit der Newcombe-Wilson-Score-Methode ohne Kontinuitätskorrektur berechnet.10 Statistische Analysen wurden mit SAS Version 9.4 oder höher durchgeführt.

Ergebnisse

Von 722 Teilnehmern, die zwischen dem 24. Februar 2021 und dem 8. März 2021 eingeschrieben und zufällig einer der drei Studiengruppen zugeteilt wurden, erhielten 721 mindestens eine Injektion (Niedrigdosisgruppe 240, Mitteldosisgruppe 239 und Hochdosisgruppe 242). Insgesamt 22 zufällig zugewiesene Teilnehmer brachen die Studie bis Tag 43 ab, keiner wegen eines unerwünschten Ereignisses (Abbildung 1). Die Teilnehmer an der Sicherheitsanalyse waren 18–95 Jahre alt (360 im Alter von 18–59 Jahren, 361 im Alter von mindestens 60 Jahren); Die demografischen Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen (Tabelle 1) und den Altersschichten (Anhang, S. 7–8) ausgewogen. Insgesamt hatten 437 (61 Prozent) von 721 Teilnehmern mindestens eine Hochrisikoerkrankung (vollständiger Analysesatz; Anhang S. 9).

Der Anteil der Teilnehmer, die mindestens eine erwünschte Nebenwirkung (an der Injektionsstelle oder systemisch) in den ersten 7 Tagen nach einer Impfung berichteten, war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich, für jede Intensität (217 [91 Prozent] von 238 in der Gruppe mit niedriger Dosis, 213 [90 Prozent] von 237 in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 218 [91 Prozent] von 239 in der Gruppe mit hoher Dosis) und für Intensitätsgrad 3 (52 [22 Prozent] von 238 in der Gruppe mit niedriger Dosis, 49 [ 21 Prozent ] von 237 in der Mitteldosisgruppe und 45 [19 Prozent ] von 239 in der Hochdosisgruppe; Anhang S. 10–12). Die am häufigsten berichtete Reaktion an der Injektionsstelle war Schmerz an der Injektionsstelle (Abbildung 2A), und die am häufigsten berichteten systemischen Reaktionen waren Unwohlsein, Kopfschmerzen und Myalgie (Abbildung 2B). Aufgeforderte Reaktionen vom Grad 3 waren vorübergehend, wobei die meisten am Tag oder am Tag nach der Impfung auftraten (Anhang S. 28–31) und innerhalb von 2 Tagen ohne ärztliche Behandlung abklangen.

Insgesamt wurden vier unmittelbare unerwünschte Ereignisse bei vier Teilnehmern gemeldet (Anhang S. 10–12): zwei wurden vom Prüfarzt als impfstoffbedingt eingestuft (Lymphadenopathie Grad 1 in der Gruppe mit niedriger Dosis und Parästhesie Grad 1 in der Gruppe mit mittlerer Dosis). , auf der gleichen Seite wie die Injektionsstelle) und zwei, die in keinem Zusammenhang stehen (Präsynkope Grad 1 in der Niedrigdosisgruppe und Hypertonie Grad 3 in der Hochdosisgruppe). Der Fall von Lymphadenopathie verschwand mit Medikamenten innerhalb von 5 Tagen, während die anderen unerwünschten Ereignisse innerhalb von 1 Tag spontan verschwanden.

Der Anteil der Teilnehmer, die bis zu 21 Tage nach einer Impfung mindestens ein unerwünschtes unerwünschtes Ereignis (oder eine unerwünschte Reaktion) meldeten, war in allen Antigen-Dosisgruppen ähnlich (Anhang S. 10–12). Unerwünschte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 wurden am häufigsten in der Gruppe mit hoher Dosis berichtet (19 [8 Prozent] von 241 gegenüber fünf [2 Prozent] von 240 in der Gruppe mit niedriger Dosis und sechs [3 Prozent] von 240 in der Gruppe mit mittlerer Dosis Gruppe), ebenso wie unerbetene Nebenwirkungen Grad 3 (eine [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Sechs Teilnehmer in der Gruppe mit hoher Dosis und einer in der Gruppe mit niedriger Dosis berichteten über unerwünschte unerwünschte Ereignisse mit den von MedDRA bevorzugten Begriffen erhöhter Blutdruck, erhöhter systolischer Blutdruck, essentielle Hypertonie oder Hypertonie. Diese unerwünschten Ereignisse traten kurz nach der Impfung auf, bildeten sich innerhalb von 1–2 Tagen von selbst zurück und traten in allen außer einem Fall ohne andere damit verbundene Symptome auf; ein Teilnehmer mit Bluthochdruck Grad 3 hatte einen Makulaausschlag und Kopfschmerzen (alle als mit dem Studienimpfstoff zusammenhängend bewertet) und Angstzustände (als nicht zusammenhängend bewertet). Medizinisch begleitete unerwünschte Ereignisse wurden bei 62 (9 Prozent) von 721 Teilnehmern berichtet, ohne deutlichen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Anhang S. 10–12). Von diesen sieben unerwünschten Ereignissen 3. Grades (von fünf Teilnehmern gemeldet) wurden vom Prüfarzt bewertet, dass sie mit dem Impfstoff zusammenhängen (zwei in der Gruppe mit niedriger Dosis, eines in der Gruppe mit mittlerer Dosis und vier in der Gruppe mit hoher Dosis). ) und drei (nicht verwandt) wurden als schwerwiegend bewertet (zwei in der Mitteldosisgruppe und einer in der Hochdosisgruppe). Medizinisch begleitete Nebenwirkungen Grad 3 traten tendenziell häufiger in der Gruppe mit hoher Dosis (acht [3 Prozent] von 241) auf als in der Gruppe mit niedriger Dosis (vier [2 Prozent] von 240) und der Gruppe mit mittlerer Dosis (zwei [<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Von 611 Teilnehmern an der Per-Protocol-Analyse hatten 598 (98 Prozent) ausreichende Informationen, um den SARS-CoV-2-naiven Status an Tag 1 und Tag 22 zu bestimmen: 521 (85 Prozent) waren naiv und 77 (13 Prozent). ) nicht naiv. Die Anzahl der naiven und nicht-naiven Teilnehmer war zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen: 168 (84 Prozent) von 201 Teilnehmern in der Gruppe mit niedriger Dosis, 177 (86 Prozent) von 207 in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 176 (87 Prozent) von 203 in der Hochdosisgruppe waren naiv und 28 (14 Prozent) in der Niedrigdosisgruppe, 26 (13 Prozent) in der Mitteldosisgruppe und 23 (11 Prozent) in der Hochdosisgruppe. Dosisgruppe waren nicht naiv.

14 Tage nach der zweiten Injektion (Tag 36) befanden sich 2.189 (95-Prozent-KI 1.744–2.746) der Teilnehmer im Per-Protocol-Analyse-Set, die SARS-CoV-2-naive, neutralisierende Antikörper-GMTs gegen die D614G-Variante waren Niedrigdosisgruppe, 2269 (1792–2873) in der Mitteldosisgruppe und 2895 (2294–3654) in der Hochdosisgruppe. GMTRs, die Tag 36 mit Tag 1 verglichen, waren 107 (95-Prozent-KI 85–135) in der Gruppe mit niedriger Dosis, 11{{70}} (87–140) in der Gruppe mit mittlerer Dosis. Dosisgruppe und 141 (111–179) in der Hochdosisgruppe. 158 (98 Prozent) von 162 Teilnehmern waren Responder (zweifacher oder höherer Anstieg des neutralisierenden Antikörpertiters gegenüber dem Ausgangswert) in der Gruppe mit niedriger Dosis gegenüber 166 (99 Prozent) von 168 in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 163 (98 Prozent) von 166 in der Hochdosisgruppe (Tabelle 2). Neutralisierende Antikörpertiter nach der zweiten Injektion (Tag 36) tendierten dazu, mit der Antigendosis in der jüngeren Altersgruppe anzusteigen, aber nicht bei älteren Erwachsenen; Die Titer waren für jüngere Erwachsene höher als für ältere Erwachsene in jeder Dosisgruppe (Abbildung 3A), während die Anteile der Teilnehmer mit mindestens zwei- oder vierfachen Anstiegen der neutralisierenden Antikörpertiter zwischen den Altersgruppen ähnlich waren (Tabelle 2). In einer Post-hoc-Analyse war die Größenordnung der neutralisierenden Antikörpertiter an Tag 36 ähnlich den Titern, die im Rekonvaleszenten-Serumpanel beobachtet wurden (2140, 95-Prozent-KI 1543–2967; Tabelle 2), mit Verhältnissen der durch den Impfstoff induzierten neutralisierenden Antikörpertiter auf Titer im Genesungspanel von 1,38, 1,85 und 2,40 bei jüngeren Erwachsenen und 0,76, 0,65 und 0,81 bei älteren Erwachsenen für die niedrig dosierte, mittel dosierte und hohe Dosis -Dosisgruppen. Am Tag 22 nach der ersten Injektion zeigten die neutralisierenden Antikörpertiter für beide Altersschichten unabhängig von der Antigendosisgruppe minimale Anstiege gegenüber der Grundlinie (Fig. 3A; Anhang S. 20).

Bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern mit mindestens einer Hochrisikoerkrankung waren die neutralisierenden Antikörpertiter gegen die D614G-Variante in beiden Altersschichten in allen Antigendosisgruppen ähnlich. Bei unbehandelten Teilnehmern ohne Hochrisikoerkrankungen wurden bei jüngeren Erwachsenen mit zunehmender Antigendosis höhere neutralisierende Antikörpertiter beobachtet. Nach zwei Dosen waren die neutralisierenden Antikörpertiter bei Personen ohne Hochrisikoerkrankungen höher als bei Personen mit mindestens einer Hochrisikoerkrankung in den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis, insbesondere in der jüngeren Altersschicht; dieser Befund wurde in der Niedrigdosisgruppe nicht beobachtet (Anhang S. 21).

Bindungsantikörperreaktionen 14 Tage nach der zweiten Injektion (Tag 36) bei naiven Teilnehmern im Per-Protocol-Analysesatz waren in allen Antigendosisgruppen hoch, wobei nach der ersten Injektion (Tag 21) minimale Anstiege und höhere Bindungsantikörperkonzentrationen beobachtet wurden die jüngere Altersgruppe als in der älteren Altersgruppe für jede Antigendosisgruppe (Anhang S. 22–23; Abbildung 4A).

Unter den Teilnehmern des Per-Protocol-Analysesets, die an Tag 1 oder Tag 22 oder an beiden Tagen nicht-nativ waren, stiegen die neutralisierenden Antikörpertiter (Abbildung 3B; Anhang S. 24–25) und die bindenden Antikörperkonzentrationen (Abbildung 4B) gegen die D614G-Variante mehr als zehn Mal in beiden Altersschichten 21 Tage nach einer einzelnen Injektion (Tag 22) in allen Antigen-Dosisgruppen, so dass in jeder Antigen-Dosisgruppe die Tag-22-Titer bei Teilnehmern, die nicht einheimischer Herkunft waren, höher waren als bei Teilnehmern, die erreicht wurden waren nach zwei Dosen (Tag 36) naiv. In der jüngeren Altersschicht wurden höhere Titer und stärkere Anstiege beobachtet als in der älteren Altersschicht. Die GMTs stiegen nach der zweiten Injektion weiter an, wenn auch in geringerem Ausmaß, wobei fast alle Teilnehmer in jeder Gruppe bis zum 36. Tag einen mindestens vierfachen Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter und bindenden Antikörperkonzentrationen erreichten (Anhang S. 22–25).

Die neutralisierende Antikörperantwort auf die Beta-Variante wurde nur am Tag 36 bewertet (Anhang S. 26, 32). Bei naiven Teilnehmern im Per-Protocol-Analysesatz waren die GMTs in den Gruppen mit niedriger und mittlerer Dosis ähnlich und in der Gruppe mit hoher Dosis etwas höher, mit Titern, die etwa zehnmal niedriger waren als bei der D614G-Variante. Das Muster der neutralisierenden Antikörperreaktionen auf die Beta-Variante mit zunehmendem Alter war ähnlich dem, das bei Reaktionen auf die D614G-Variante beobachtet wurde, mit höheren Titern bei jüngeren Erwachsenen als bei älteren Erwachsenen. Bei Teilnehmern, die nicht naiv waren, waren die GMTs der Beta-Variante auch zwischen den Gruppen mit niedriger und mittlerer Dosis ähnlich, mit höheren Titern für die Gruppe mit hoher Dosis (Anhang S. 26 und 32).

Von 120 Teilnehmern, die nach dem Zufallsprinzip zur Bewertung der zellvermittelten Immunität zugeteilt wurden, waren Daten für eine Untergruppe von 104 verfügbar: 36 Teilnehmer in der Gruppe mit niedriger Dosis, 31 in der Gruppe mit mittlerer Dosis und 37 in der Gruppe mit hoher Dosis. Nach der Impfung wurde ein Anstieg der Th1- und Th2-Zytokine beobachtet, wobei der Anstieg der Zytokine nach der zweiten Injektion höher war als nach der ersten (Anhang S. 27). Anstiege der IFN-, IL-2- und TNF-Zytokine vor der Impfung bis Tag 22 und Tag 36 waren größer als die Anstiege von IL-4, IL-5 und IL-13 , mit Verhältnissen von Th1:Th2-Zytokinen von mehr als 1, was darauf hindeutet, dass die zellvermittelten Reaktionen nicht durch Th2--Zellen beeinflusst werden (Anhang S. 33–34).

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Diskussion

In dieser Studie zeigten zwei Injektionen des rekombinanten Proteinimpfstoffs CoV2 preS dTM-AS03 mit AS03-adjuvantiertem SARS-CoV-2 ein akzeptables Sicherheits- und Reaktogenitätsprofil sowie günstige neutralisierende Antikörper- und zelluläre Immunantworten bei Erwachsenen, die SARS-CoV-2-naiv und nicht-naiv waren, für alle drei Antigen-Dosisgruppen und sowohl in jüngeren (18–59 Jahre) als auch in älteren (größer als oder gleich 60 Jahre) Altersschichten.

Während des Studienzwischenzeitraums wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt. In der aktuellen Studie wurden lokale und systemische erwünschte Reaktionen häufiger nach der zweiten Injektion und in jüngeren Altersschichten berichtet, was mit unseren früheren Beobachtungen4 und mit anderen COVID-19-Impfstoffen übereinstimmt.11–14 Erwünschte Nebenwirkungen wurden weniger berichtet häufig und waren mit den optimierten Formulierungen in der aktuellen Studie milder als mit den Formulierungen, die in der vorherigen Phase-1-2-Studie getestet wurden.4 Wir beobachteten ein ähnliches Reaktogenitätsprofil zwischen Personen, die naiv und nicht naiv waren, im Gegensatz zu Berichten von anderen Impfstoffen von höheren Raten von erwünschten Reaktionen bei seropositiven Impflingen.15,16 AS03--adjuvantierte Impfstoffe haben im Vergleich zu den entsprechenden nicht-adjuvantierten Impfstoffen, für pandemische Influenza-Impfstoffe17 und für CoV2-preS-dTM-Formulierungen, die in unserer vorherigen Phase 1 untersucht wurden, durchweg eine erhöhte Reaktogenität gezeigt– 2-Studie.4 Zu beachten ist, dass der Anteil der Teilnehmer mit lokalen und systemischen Nebenwirkungen nach zwei Impfstoffdosen h höher in unserer Studie als zuvor bei AS03--adjuvantierten pandemischen Influenza-Impfstoffen18,19 und in Phase-1-Studien des AS03-adjuvantierten SARS-CoV-2-Virus-ähnlichen Partikelimpfstoffs14 und AS beobachtet 03-adjuvantierter rekombinanter S-Protein-Impfstoff in voller Länge, hergestellt in CHO-Zellen;13 die Anteile waren jedoch ähnlich denen, die in der klinischen Studie des SARS-CoV-2-mRNA-1273-Impfstoffs danach beobachtet wurden zwei Impfstoffdosen.20 Obwohl unsere Studie keine Placebogruppe umfasste, was die Berichterstattung über Reaktogenität beeinflussen könnte, wurden diese Beobachtungen zusammen genommen, um darauf hinzuweisen, dass die Kombination aus Adjuvans und Antigen zum Reaktogenitätsprofil des SARS-CoV-Kandidaten beiträgt{{ 33}} Impfstoffe. Kurz nach der Impfung wurden vorübergehende, selbstauflösende Ereignisse von erhöhtem Blutdruck ohne Symptome (außer bei einem Teilnehmer) beobachtet, die mit einer verfahrensbedingten noradrenergen Entladung etwa zum Zeitpunkt der Impfung übereinstimmen könnten.21,22

Fast alle (mehr als oder gleich 97 Prozent) Teilnehmer, die SARS-CoV-2-naiv waren, erreichten an Tag 36 einen vierfachen Anstieg der neutralisierenden Antikörpertiter gegen die D614G-Variante, unabhängig von der Altersschicht, dem Vorhandensein des Hochs -Risikoerkrankung oder Antigendosis. Das Ausmaß der am Tag 36 in der naiven Studienpopulation beobachteten neutralisierenden Antikörperantwort war ähnlich dem, das für eine Reihe von humanen Genesungsseren beobachtet wurde. Frühphasenstudien mit anderen SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten haben auch ähnliche Ergebnisse für durch Impfstoffe hervorgerufene Antikörpertiter und solche, die in Plasmaproben von Rekonvaleszenten gemessen wurden, gezeigt,23–26, was ihre weitere klinische Entwicklung zu Wirksamkeitsstudien unterstützt; direkte Vergleiche mit anderen SARS-CoV-2-Impfstoffen sind derzeit jedoch nicht möglich, da unterschiedliche Labors und unterschiedliche Assays verwendet wurden.

Bei Erwachsenen, die in unserer Studie nicht-nativ waren, erhöhte eine einzelne Injektion die Titer des neutralisierenden D614G-Antikörpers auf Konzentrationen, die höher waren als die, die nach zwei Injektionen bei Erwachsenen beobachtet wurden, die naiv waren, und übertrafen die in Rekonvaleszenzseren gemessenen. Unsere Ergebnisse stimmen mit den robusten Antikörperreaktionen überein, die zuvor nach einer Einzeldosis der BNT162b2- oder mRNA-1273 SARS-CoV-2-Impfstoffe bei Patienten beobachtet wurden, die SARS-CoV-2-seropositiv waren.16 ,27–29 Es ist interessant, die Variabilität der Reaktionen nach der ersten Dosis bei nicht-einheimischen Teilnehmern festzustellen, möglicherweise aufgrund der Variabilität der vorherigen Infektion und Grundimmunisierung sowie der Dauer des Intervalls zwischen Infektion und Impfung. Informationen über Korrelate des Schutzes sind rar.30

Jüngste Arbeiten haben jedoch die Korrelation zwischen dem Verhältnis neutralisierender Antikörperreaktionen bei Impflingen zu Rekonvaleszentenseren und der beobachteten Impfstoffwirksamkeit modelliert, um Unterschiede zwischen Assays und Rekonvaleszentenseren zu berücksichtigen.31,32 In diesen Modellen korrelieren Verhältnisse von 1 mit einer Impfstoffwirksamkeit von 80–90 Prozent und Verhältnisse von 0·8 korrelieren mit einer Impfstoffwirksamkeit von 70–80 Prozent . Diese Modelle basierten auf neutralisierenden Antikörperantworten und Wirksamkeit gegen homologe Varianten oder Varianten mit kleinen Abweichungen. In der aktuellen Studie lag das Verhältnis von neutralisierenden Antikörpertitern zu Rekonvaleszentenseren zwischen 1,38 und 2,40 zwischen den Gruppen bei den jüngeren Erwachsenen, die naiv waren, und zwischen 0,65 und 0,81 bei den älteren Erwachsenen, die naiv waren.

Die in unserer Studie beobachteten geringeren Reaktionen auf die Beta-Variante, die mit Daten anderer zugelassener oder in der Erprobung befindlicher COVID-Impfstoffe übereinstimmen,33–35 deuten darauf hin, dass neutralisierende Antikörpertiter und die vorhergesagte Impfstoffwirksamkeit gegen heterologe Varianten wahrscheinlich geringer sind.32 Diese Vergleiche mit Seren von Rekonvaleszenten sollten dies tun mit Vorsicht interpretiert werden, da sie explorativ sind und wir nur wenige Informationen über die Spender der in dieser Studie verwendeten Genesungsseren haben. Auf der Grundlage der hier beschriebenen vorläufigen Daten ist der Impfstoffkandidat CoV2 preS dTM-AS03 in Phase 3 der Wirksamkeitsbewertung (NCT04904549) fortgeschritten. Da die Reaktogenitäts- und Sicherheitsprofile in allen Antigen-Dosisgruppen ähnlich waren, hing die Wahl der Antigendosis für den Fortschritt in der Wirksamkeitsbewertung der Phase 3 weitgehend vom beobachteten Immunogenitätsprofil bei unbehandelten Erwachsenen ab. Die Wahl einer 10-µg-S-Antigen-Dosis für einen monovalenten Impfstoff gegenüber der 5-µg-Dosis könnte die potenziellen Auswirkungen der Variantenzirkulation abschwächen, da sie bei naiven Personen höhere kreuzreaktive Antikörpertiter gegen Variantenstämme liefert, obwohl wir dies nicht getan haben beobachten eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zur Beta-Variante.

Auf der Grundlage der oben erwähnten Modelle vorhergesagter Impfstoff-Wirksamkeitskurven würden wir erwarten, dass jeder potenzielle Unterschied im Impfstoffschutz zwischen Antigen-Dosisgruppen begrenzt ist. Darüber hinaus würde im Zusammenhang mit einer Pandemie eine niedrigere Antigendosis zu einer erheblichen Erhöhung des Impfstoffangebots führen. In der Phase-3-Studie wird ein bivalenter AS03--adjuvantierter Impfstoff mit 5 µg D614G-Antigen und 5 µg Beta-Antigen evaluiert. Da die 5-µg-Dosis in der naiven Population in dieser Studie homologe neutralisierende Antikörperreaktionen ähnlich denen von Rekonvaleszentenseren lieferte, wird erwartet, dass eine ähnliche homologe Reaktion durch die Beta-Komponente eines bivalenten Impfstoffs hervorgerufen würde.

Die Fraktionierung von Dosen wurde als wichtige Strategie zur Deckung des weltweiten Bedarfs an Impfstoffen vorgeschlagen,36 insbesondere für Auffrischungsimpfstoffe. Die robusten neutralisierenden Antikörperreaktionen, die nach einer Einzelinjektion der 5-µg-Antigendosis-Formulierung bei Teilnehmern beobachtet wurden, die SARS-CoV-2-nicht-naiv waren, legen nahe, dass eine Einzeldosis von 5 µg CoV2-preS-dTM-Antigen mit AS03-Adjuvans dies sein könnte ausreichend, um zuvor geprimte Personen zu stärken. Diese Phase-2-Studie wurde geändert, um Kohorten von zuvor geimpften Personen einzubeziehen, um eine Einzeldosis von 5 µg Antigen als Auffrischimpfstoff zu bewerten.

Die Anzahl der Teilnehmer an dieser Studie schränkte die Bewertung seltener SUE und unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse ein, obwohl die fortgesetzte Nachbeobachtung und die große Stichprobengröße, die für die anschließende Phase-3-Studie rekrutiert wurde, einen robusten Datensatz für die weitere Sicherheitsbewertung liefern werden. Obwohl wir neutralisierende Antikörperreaktionen auf die Beta-Variante melden, eine Hauptvariante, die zum Zeitpunkt der Erstellung der Studie Anlass zur Sorge gab, erkennen wir an, dass wir neutralisierende Antikörperreaktionen weder auf die Delta-Variante noch auf die Omicron-Variante ausgewertet haben, die inzwischen die dominierende ist zirkulierende besorgniserregende Varianten. Weitere Einschränkungen bestehen darin, dass aus dieser Zwischenanalyse keine Informationen zur Dauerhaftigkeit der Immunantwort verfügbar sind und dass Antigendosen von weniger als 5 µg, die für die Auffrischung von geprimten Personen von Interesse sein könnten, hier nicht bewertet wurden.

Zusammenfassend zeigten zwei Dosen des CoV2-preS-dTM-AS03-Impfstoffkandidaten ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine robuste Immunogenität bei SARS-CoV-naiven Erwachsenen-2, einschließlich bei Personen ab 60 Jahren und solchen mit medizinische Bedingungen riskieren. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden zwei Formulierungen des CoV2-preS-dTM-AS03-Impfstoffkandidaten, ein monovalenter D614G- und ein bivalenter D614G- und ein Beta-Varianten-Impfstoff, in Phase-3-Studien einer Wirksamkeitsbewertung unterzogen. Darüber hinaus deuten die hohen neutralisierenden Titer und die akzeptable Sicherheit nach einer einzelnen Impfstoffdosis, die bei Teilnehmern mit Anzeichen einer früheren SARS-CoV-2-Infektion beobachtet wurden, auf die Möglichkeit hin, eine Formulierung mit einer niedrigeren Antigendosis und eine Impfstrategie mit einer Einzeldosis zu entwickeln , zur Verwendung als Auffrischimpfung für Erwachsene, die zuvor geimpft wurden.

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