Sicherheit und Serokonversion von Immuntherapien gegen SARS-CoV-2-Infektionen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse klinischer Studien Teil 3

In Bezug auf das Training der Immunität gegen den neuartigen Erreger SARS-CoV-2 haben frühere Studien gezeigt, dass sie in der Lage sind, eine adaptive Immunität zu trainieren, bei der es sich um ein immunologisches Gedächtnis gegen bestimmte Krankheitserreger handelt [46].

Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung von Wissenschaft und Technologie und dem kontinuierlichen Fortschritt der menschlichen Gesellschaft hängt das Leben der Menschen zunehmend von Technologie ab und die Menschen erkennen allmählich die Bedeutung der Gesundheit. Der menschliche Kampf gegen Krankheiten geht jedoch weiter.

Derzeit erlebt die Welt eine Gesundheitskrise, die durch neue Krankheitserreger verursacht wird. Dieser Erreger ist neu und stark und verursacht schwere Verluste und wirtschaftliche Verluste. Die Menschen müssen darüber nachdenken, wie sie mit diesem neuen Erreger umgehen.

Besonders wichtig ist in diesem Zusammenhang die Immunität. Immunität ist der Selbstschutzmechanismus des Körpers und seine Fähigkeit, äußere Krankheitserreger zu bekämpfen. Eine starke Immunität kann den Körper gesünder machen und dem Eindringen verschiedener Krankheitserreger wirksam widerstehen. Eine unzureichende Immunität macht Menschen anfällig für verschiedene Krankheiten. Daher ist die Aufrechterhaltung und Stärkung der Immunität sehr wichtig.

Wie kann man also die Immunität stärken? Zunächst müssen wir gute Lebensgewohnheiten beibehalten. Ernähren Sie sich gesund und nehmen Sie verschiedene Nährstoffe in angemessener Menge zu sich. Schlafen Sie gut und sorgen Sie für ausreichend Schlafzeit. Trainieren Sie angemessen, um Ihren Körper zu trainieren und Ihre Widerstandskraft zu erhöhen. Darüber hinaus können Sie durch Impfungen und andere Methoden auch die Immunität stärken und die Widerstandskraft des Körpers verbessern.

Um neue Krankheitserreger zu bekämpfen, müssen wir uns proaktiv schützen. Die Aufrechterhaltung einer starken Immunität ist nicht nur ein persönliches Verhalten, sondern auch eine soziale Verantwortung, der jeder gerecht werden sollte. Wir müssen wissenschaftliche Methoden und festes Selbstvertrauen anwenden, um diese schwierige Zeit gemeinsam zu überstehen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Allerdings wird das Paradigma, dass das immunologische Gedächtnis, wenn und nur wenn es existiert, in der adaptiven Immunität vorhanden ist, aufgrund des Vorhandenseins von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die in den meisten mehrzelligen Organismen evolutionär konserviert sind und infektiöse Mikroben über das angeborene Immunsystem spezifisch erkennen können, ständig in Frage gestellt Zellen [47].

Als Gegenbeispiel zum dogmatischen Konzept wurde berichtet, dass das angeborene Immungedächtnis, das PRR-vermittelte Signalwege einbezieht, den menschlichen Körper durch epigenetische Neuprogrammierung in Zellen des angeborenen Immunsystems vor irrelevanten Krankheitserregern schützt [48].

Infolgedessen spielt die heterologe Immunität eine präventive Rolle gegen neuartige Krankheitserreger, die ohne Medikamente oder Impfstoffe eine kritische Bedrohung für den Menschen darstellen; Diese Rolle wird auch als trainierte angeborene Immunität bezeichnet [49]. Die BCG-Impfung, die ursprünglich für Tuberkulose im Kindesalter entwickelt wurde, eine Infektionskrankheit mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten, ist eine der am weitesten verbreiteten Impfungen [9].

Die Induktion eines unspezifischen Schutzes durch die BCG-Impfung wurde sowohl in Tier- als auch in Humanstudien nachgewiesen [50,51], darunter mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) [52,53].

Beispielsweise wurde gezeigt, dass die BCG-Impfung Mäuse mit schwerem kombinierten Immundefekt (SCID) vor disseminierter Candidiasis schützt und die Überlebensrate bei 30 % bis 100 % liegt, wobei T- und B-Lymphozyten-unabhängige Signalwege beteiligt sind [50].

Der induzierte Kreuzschutz in BCG-geimpften SCID-Mäusen wurde durch die Aktivierung des angeborenen Rezeptor-Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomänen-enthaltenden Proteins 2 (NOD2) und epigenetischen Veränderungen an der Histon-3-Lysin-4-Trimethylierungsstelle (H3K4me3) in TLR-4-Promotorregionen gesteuert , sowie andere entzündliche Zytokine in Monozyten. Darüber hinaus wurde in Humanstudien auch vorgeschlagen, dass die BCG-Impfung eine genomweite epigenetische Neuprogrammierung menschlicher Monozyten induziert und IL-1 gegen Virämie produziert, die durch eine Gelbfiebervirus-Infektion verursacht wird [51].

In einem solchen Szenario gilt die epigenetische Reprogrammierung als entscheidender Mechanismus zum Trainieren der angeborenen Immunität, um ein immunologisches Gedächtnis zu entwickeln, indem die Genaktivierung durch Histonmodifikation, wie H3K4-Methylierung oder H3K27-Acetylierung, reguliert wird. In ähnlicher Weise haben mehrere RCTs die durch die BCG-Impfung induzierte heterologe immunologische Wirkung auf eine verringerte Morbidität und Mortalität bei Säuglingen sowie bei Kindern, die an anderen Infektionskrankheiten als Tuberkulose leiden, unterstützt [52,53].

Daher wurde die mit BCG-Impfstoffen erzielte heterologe Immunität sowohl als präventive als auch als therapeutische Maßnahme bei einer SARS-CoV-2-Infektion angesehen [54].

Ein abgetöteter oder inaktivierter Impfstoff bezieht sich auf die Injektion von Krankheitserregern, die ihre krankheitserregende Fähigkeit verloren haben, aber die gesamte oder teilweise aus mehreren Antigenen bestehende Struktur beibehalten, die von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs), hauptsächlich dendritischen Zellen (DCs), phagozytiert und verdaut werden kann eine adaptive Immunität nach subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung realisieren.

Dann würden mit Antigenen beladene APCs über Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes Typ II (MHC II) zu sekundären lymphoiden Organen wandern, um naive T-Helferzellen (Th) vorzubereiten, was die Differenzierung antigentragender B-Zellen entweder zu Gedächtnis-B-Zellen oder zu kurzlebigen Plasmazellen unterstützt zuerst geheimes IgM, dann einen Antikörperklassenwechsel durchlaufen, um IgG zu produzieren. Da die Halbwertszeit von IgM etwa 2 Tage beträgt, würde ein Isotypwechsel zu IgG eine verlängerte Halbwertszeit von etwa 20 Tagen garantieren und so die Schutzwirkung während einer Infektion gewährleisten [55]. Zusätzlich zur Bereitstellung mehrerer Antigene sind abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe stabil und sicher, erfordern jedoch mehrere Dosen, um mit adjuvanten Ergänzungen eine wirksame und umfassend schützende Immunität hervorzurufen [56].

Allerdings besteht der Nachteil von abgetöteten oder inaktivierten Impfstoffen darin, dass der inaktivierte Erreger zufällig Oberflächenkomponenten entwickelt hat, um der Immunüberwachung zu entgehen, die die Immunantwort während der Impfung immer noch herunterregulieren würde [57]. Insgesamt gelten abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe als potenzielle Kandidaten für eine aktive Immunisierung gegen neu auftretende Krankheitserreger, beispielsweise SARS-CoV-2.

Untereinheitsimpfstoffe als Untertyp inaktivierter Impfstoffe beinhalten immunogene Peptide von Krankheitserregern, die nach subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung mehrerer Dosen plus Adjuvanzien ein APC-vermitteltes T- und B-Zell-Gedächtnis gegen Infektionskrankheiten auslösen sollen.

Der entsprechende Prozess der Auslösung einer aktiven Immunität ähnelt dem von abgetöteten oder aktivierten Impfstoffen. Kandidatenantigene in Subunit-Impfstoffen werden in der Regel durch gentechnisch veränderte Vektoren übertragen, wie etwa virale Vektoren oder lebende bakterielle Vektoren für rekombinante DNA-Impfstoffe.

Im Fall des Coronavirus würde das S-Protein als Kandidatenantigen sowohl für Untereinheitsimpfstoffe als auch für neutralisierende Antikörper die Bindung des Wirtszellrezeptors ACE2 an virale Krankheitserreger vermitteln, wobei die Rezeptorbindungsdomänen (RBD) der S-Proteine ​​bei SARS-CoV ähnlich sind{{ 3}} und SARS-CoV.

Konkret besteht das S-Protein aus zwei Untereinheiten, S1 und S2. Die S1-Untereinheit besteht aus einer Amino-terminalen Domäne und einem RBD.

Der RBD bindet an ACE2 als Zielrezeptor der Wirtszelle, was den Infektionsprozess in Gang setzt. Daher sind Untereinheitenimpfstoffe in der Lage, antigenspezifische neutralisierende Antikörper zu induzieren, die gegen S-Proteine ​​gerichtet sind, und so die Virusausbreitung verhindern.

Diese in den von der FDA zugelassenen klinischen Studien vorgestellten Antigene werden üblicherweise direkt oder unter Verwendung viraler Vektoren, einschließlich Adenoviren, oder bakterieller Vektoren wie Probiotika verabreicht. Darüber hinaus werden auch verifizierte nanopartikelbasierte Impfstoffe gegen Atemwegsviren [58] in den registrierten klinischen Studien bewertet, bei denen die S-Antigen-kodierten mRNAs, die in aus Lipiden zusammengesetzten Nanopartikeln enthalten sind, nach der Inokulation direkt in funktionelle S-Antigene übersetzt werden könnten.

Es gibt Vor- und Nachteile jedes Impfstoffdesigns. Beispielsweise sind DNA-Impfstoffe nicht so immunogen wie mRNA- oder proteinbasierte Produkte [59], während mRNA-Impfstoffe nicht so stabil sind wie DNA-Impfstoffe.

Virale Vektorimpfstoffe sind in der Regel immunogener als solche, die andere Vektoren verwenden. Allerdings würden virale Vektoren aufgrund der bereits bestehenden Immunität gegen den Vektor zu einer geringeren Wirksamkeit führen [60]. Untereinheitenimpfstoffe, die sich auf das S-Protein konzentrieren, das kritische virale Protein, das an ACE2 auf den Wirtszellen bindet, gelten als sicherer als abgeschwächte Lebendimpfstoffe und spezifischer als inaktivierte Impfstoffe.

Basierend auf serologischen Erkenntnissen aus veröffentlichten Studien erfordern die meisten Proteinimpfstoffe, RNA-Impfstoffe und inaktivierten Impfstoffe zwei Dosen, um ein hohes Maß an Serokonversion mit ORs über 100 zu erreichen, während virale Vektorimpfstoffe möglicherweise nur eine Dosis erfordern, um das vergleichsweise starke Maß an Serokonversion zu erreichen (Tabelle 3 und). Figur 3). Zu den Lagerungsanforderungen für Proteinimpfstoffe, DNA-Impfstoffe und inaktivierte Virusimpfstoffe gehören Temperaturen um 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F), während die für RNA-Impfstoffe je nach Produkt variieren können, einschließlich (1) 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F). 46 ◦F) für den sofortigen Gebrauch oder −20 ◦C (−4◦F) für die Langzeitlagerung von mRNA-1723 und (2) −80 ◦C(−112 ◦F) für BNT162b1.

Es wird empfohlen, virale Vektorimpfstoffe bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) für den sofortigen Gebrauch oder bei –20 °C (–4 °F) für die Langzeitlagerung zu lagern (Tabelle 3) [61].

Unter passiver Immunität versteht man die Übertragung humoraler Immunität, bei der die beteiligten schützenden Immunglobuline, insbesondere IgG, von Immunpersonen stammen, um Krankheitserreger bei nichtimmunen Empfängern zu neutralisieren [62].

Impfstoffe, die auf künstlich erworbener passiver Immunität basieren, wurden zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten zugelassen, insbesondere wenn Impfstoffe, die auf eine langanhaltende aktive Immunität abzielen, nicht bevorzugt werden, da es sich bei diesen Krankheiten um einen „Wettlauf gegen die Zeit“ handelt [63]; Beispielsweise würden Impfstoffe, die nachweislich die Sterblichkeit bei Patienten mit schweren Virusinfektionen wie Influenza-A-Viren und Ebolaviren senken, die intravenöse Injektion schützender Antikörper umfassen, die aus dem Rekonvaleszenzplasma genesener Patienten oder immunisierter Impfstoffempfänger abgetrennt werden [64,65].

Ebenso wurde der Rekonvaleszenten-Plasmatransfer als Kandidat für eine sofortige Behandlung von Patienten mit schwerem COVID{0} durch Maßnahmen wie direkte Neutralisierung und Immunmodulation angesehen, wobei letztere an (1) der Blockierung von Zytokinen oder deren Komplementierung und (2) der Verhinderung von DC beteiligt ist Reifung oder (3) Auslösen der regulatorischen T-Zellen-Entwicklung [66–68].

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