Sicherheit von Lubiproston bei pädiatrischen Patienten mit funktioneller Verstopfung: Eine nicht randomisierte, offene StudieⅠ

ABSTRAKT

Ziele:

Bis zu 30 % der Kinder sind von funktioneller Verstopfung (PFC) bei Kindern betroffen. Aktuelle Behandlungen führen oft nicht zu einer nachhaltigen Linderung der Symptome. Lubiproston ist ein lokal wirkender Chloridkanalaktivator, der die Flüssigkeitssekretion in den Dünndarm fördert, ohne die Serumelektrolytkonzentrationen zu beeinflussen. Wir haben die Sicherheit/Verträglichkeit von oralem Lubiproston zur Behandlung von PFC in einer 24-wöchigen Studie untersucht.

Methoden: Diese offene Sicherheitsstudie der Phase 3 wurde im April und November 2016 an 13 Standorten in den USA mit Patienten (Alter 6–17 Jahre) durchgeführt, bei denen PFC diagnostiziert wurde (Rome-III-Kriterien). Patienten<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 Patient. TEAEs waren meist von leichter Intensität, am häufigsten wurden Magen-Darm-Störungen (Durchfall, Erbrechen) gemeldet. Bei den Vitalfunktionen, verkürzten körperlichen Untersuchungen und Labortests wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Untergruppenanalysen bewerteten die Auswirkungen von Alters-, Geschlechts- und Rassenkategorien auf TEAEs und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse. Die durchschnittliche Einschätzung der Wirksamkeit der Behandlung durch die Forscher (Skala von 0–4) für die Lubiproston-Gruppen 12- und 24-mcg betrug in Woche 12 2,8 bzw. 2,9 und in Woche 2,7 bzw. 2,2 24.

Schlussfolgerungen: Lubiproston wurde in der pädiatrischen Population gut vertragen. Die Inzidenz von TEAEs war vergleichbar mit der in früheren klinischen Studien und bei Erwachsenen beobachteten.

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Funktionelle Verstopfung bei Kindern (PFC) ist eine häufige Erkrankung, von der zwischen 0,7 % und 29,6 % der Kinder weltweit betroffen sind und die für 95 % der Fälle von Verstopfung im Kindesalter verantwortlich ist (1,2). Es geht mit schmerzhaftem oder hartem Stuhlgang, Stuhlretention und Stuhlinkontinenz einher (3) und stellt nach wie vor eine Herausforderung für Patienten, Familien und Gesundheitsdienstleister dar, da es für das Kind erhebliche Belastungen verursacht und erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheitskosten hat (3,4). Wenn die Verstopfung bis ins Erwachsenenalter anhält, führt die verminderte Lebensqualität bei 20 % der Patienten zu negativen sozialen Folgen (5).

Eine systematische Überprüfung ergab, dass bei etwa 40 % der verstopften Kinder nach 6–12 Monaten Behandlung anhaltende Symptome beobachtet wurden (6). Obwohl Abführmittel häufig zur Behandlung chronischer Verstopfung bei Kindern eingesetzt werden, gibt es nur wenige Daten zu ihrer Wirksamkeit, Sicherheit und Sicherheit Verträglichkeit (7). Das häufig verwendete Abführmittel Polyethylenglykol wurde unter die Lupe genommen und es wurden gastrointestinale (GI) und neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse (UE) gemeldet (8,9). Trotz der chronischen Natur der Krankheit wurde in keiner Studie der langfristige Nutzen einer medikamentösen Therapie bei PFC untersucht (7).

Prucaloprid, ein hochaffiner 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor-4-Agonist, ist im Allgemeinen sicher und gut verträglich, aber in seiner Wirksamkeit nur mit Placebo vergleichbar (10,11). Lubiproston ist ein lokal wirkendes Prostonanalogon, das Chloridkanäle aktiviert. Durch die Förderung der Flüssigkeitssekretion in den Dünndarm beschleunigt es die gesamte Darmpassage, ohne die Elektrolytkonzentration im Serum zu beeinflussen (12,13). Studien mit Lubiproston haben seine Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Verstopfung bestätigt (12,14–16), darunter eine Studie bei Patienten mit PFC (14).

Lubiproston wurde 2006 in den USA für die Behandlung von Erwachsenen mit chronischer idiopathischer Verstopfung zugelassen (17). In dieser Studie wurde die Sicherheit von Lubiproston zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit PFC untersucht. Es ist jedoch zu beachten, dass Lubiproston für die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht zugelassen ist. Diese Studie wurde durchgeführt, um 24-wöchige Expositionsdaten bereitzustellen und die Sicherheitsdaten aus einer separaten randomisierten kontrollierten Phase-3-Studie mit offener Verlängerung (SAG/0211PFC-1131 und SAG/0211PFC-11 zu ergänzen. S1) in dieser Population.

METHODEN

Studiendesign

Hierbei handelte es sich um eine multizentrische, offene Sicherheitsstudie der Phase 3, die vom 12. April 2016 bis zum 4. November 2016 an 13 Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Oralubiproston-Kapseln mit 12 oder 24 µg zweimal täglich (BID) zu bewerten. 24 Wochen lang bei Patienten mit PFC verabreicht. Die Studie umfasste einen 1-tägigen Screening-Zeitraum, einen {{11}wöchigen Behandlungszeitraum und einen {{12}wöchigen Nachbeobachtungszeitraum.

Studienpopulation

Die Patienten wurden aus einer Mischung aus Hausarztpraxen und Facharztpraxen für Gastroenterologie rekrutiert. Zu den Zulassungskriterien gehörten: Alter 6 Jahre bis<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Der institutionelle Prüfungsausschuss jedes Studienzentrums überprüfte und genehmigte das Studienprotokoll und andere Materialien vor der Verwendung. Alle Aspekte der Studie wurden gemäß dem US-amerikanischen Code of Federal Regulations (CFR) durchgeführt, der den Schutz menschlicher Patienten (21 CFR 50), institutioneller Prüfungsausschüsse (21 CFR56) und die Pflichten klinischer Prüfer (21 CFR 312) regelt. Die Studie wurde auf Clinicaltrials.gov (NCT02766777) registriert. Ein unabhängiges Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium überprüfte die Sicherheitsdaten während der gesamten Studie regelmäßig und es wurden die Richtlinien der Good Publication Practice befolgt.

Studienbewertungen

Zu den Studienbesuchen gehörten: Screening, zwischenzeitlicher Telefonbesuch, zwischenzeitliche Klinikuntersuchung, Besuch am Ende der Behandlung und Nachuntersuchung am ersten Tag bzw. in den Wochen 1, 12, 24 und 25. Nebenwirkungen wurden vom Patienten und/oder den Eltern/Erziehungsberechtigten vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums gemeldet. Das Auftreten etwaiger unerwünschter Ereignisse wurde entweder vom Patienten oder von den Eltern/Betreuern während der Besuche vor Ort als Antwort auf offene Fragen des Personals vor Ort mündlich mitgeteilt. Bei unerwünschten Ereignissen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie auftraten, bat das Personal vor Ort bei nachfolgenden Besuchen oder Telefonanrufen immer um eine Aktualisierung des Ergebnisses. Nebenwirkungen wurden verfolgt, bis sie abgeklungen waren, sich stabilisierten oder bis 30 Tage nach Ende der Behandlungsexposition. Weitere Einzelheiten zu den Studienabläufen finden Sie im Studienprotokoll, im ergänzenden Text zum digitalen Inhalt.

Dosierung

Die Patienten erhielten Lubiproston in einer Dosis basierend auf dem Gewicht zum Zeitpunkt der Aufnahme: 12 µg BID für<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Sicherheitsendpunkte

Die Sicherheitsendpunkte waren Inzidenzen von UE, gruppiert nach Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) Version 19.1, Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff; Veränderungen der klinischen Laborparameter (Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse) gegenüber dem Ausgangswert; Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei einer verkürzten körperlichen Untersuchung; und Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Vitalzeichenmessungen, einschließlich Größe und Gewicht.

Explorativ

Endpunkt: Die Beurteilungen der Forscher zur Wirksamkeit der Behandlung wurden von den Forschern in den Wochen 12 und 24 (Besuche 3 und 4) anhand einer 5--Punktebewertungsskala erfasst: 0 ¼ überhaupt nicht wirksam; 1 ¼ etwas wirksam; 2 ¼ mäßig wirksam; 3 ¼ ziemlich effektiv; 4 ¼extrem effektiv.

Statistische Analyse

Statistische Analysen wurden für die Sicherheitspopulation durchgeführt, die aus allen eingeschlossenen Patienten bestand, die eine Dosis des Studienmedikaments einnahmen. Die Stichprobengröße wurde auf mindestens 100 berechnetDie Patienten absolvieren die gesamte Behandlungsdauer von 24-Wochen (basierend auf der erwarteten Fluktuation). Demografische Patientendaten und Bewertungen der tatsächlichen Studienexposition wurden mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Ursprüngliche Begriffe, die von Forschern zur Identifizierung von Nebenwirkungen verwendet wurden, wurden der MedDRA-Systemorganklasse als bevorzugte Begriffe zugeordnet und nach Inzidenz zusammengefasst.

Die Ergebnisse der klinischen Laborparameter wurden mithilfe deskriptiver Statistiken mit mittleren Veränderungen von den Besuchen vor der Behandlung zu den Besuchen nach der Behandlung zusammengefasst. Kreuztabellenanalysen wurden auch für Laborparameter unter Verwendung der bereitgestellten normalen Referenzbereiche durchgeführt. Es wurden deskriptive Statistiken bereitgestellt, um die Veränderungen der Vitalfunktionen, einschließlich Größe und Gewicht, während der Studie gegenüber dem Ausgangswert zu bewerten.

Natürliches pflanzliches Arzneimittel zur Linderung von Verstopfung – Cistanche

Cistanche ist eine Gattung parasitärer Pflanzen, die zur Familie der Orobanchaceae gehört. Diese Pflanzen sind für ihre medizinischen Eigenschaften bekannt und werden seit Jahrhunderten in der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) verwendet. Cistanche-Arten kommen überwiegend in Trocken- und Wüstenregionen Chinas, der Mongolei und anderen Teilen Zentralasiens vor. Cistanche-Pflanzen zeichnen sich durch ihre fleischigen, gelblichen Stängel aus und werden wegen ihrer potenziellen gesundheitlichen Vorteile sehr geschätzt. In der TCM wird angenommen, dass Cistanche tonisierende Eigenschaften hat und häufig zur Ernährung der Niere, zur Steigerung der Vitalität und zur Unterstützung der sexuellen Funktion verwendet wird. Es wird auch zur Behandlung von Problemen im Zusammenhang mit Alterung, Müdigkeit und allgemeinem Wohlbefinden eingesetzt. Obwohl Cistanche in der traditionellen Medizin schon seit langem verwendet wird, ist die wissenschaftliche Forschung zu seiner Wirksamkeit und Sicherheit noch nicht abgeschlossen und begrenzt. Es ist jedoch bekannt, dass es verschiedene bioaktive Verbindungen wie Phenylethanoidglykoside, Iridoide, Lignane und Polysaccharide enthält, die zu seiner medizinischen Wirkung beitragen können.

WecistanchesCistanche-Pulver, Cistanche-Tabletten, Cistanche-Kapseln, und andere Produkte werden mit entwickeltWüsteCistancheals Rohstoffe, die alle eine gute Wirkung bei der Linderung von Verstopfung haben. Der spezifische Mechanismus ist wie folgt: Es wird angenommen, dass Cistanche aufgrund seiner traditionellen Verwendung und bestimmter darin enthaltener Verbindungen potenzielle Vorteile bei der Linderung von Verstopfung hat. Während die wissenschaftliche Forschung speziell zur Wirkung von Cistanche bei Verstopfung begrenzt ist, wird angenommen, dass es über mehrere Mechanismen verfügt, die zu seinem Potenzial zur Linderung von Verstopfung beitragen können. Abführende Wirkung:Cistanchewird in der Traditionellen Chinesischen Medizin seit langem als Mittel gegen Verstopfung eingesetzt. Es wird angenommen, dass es eine leicht abführende Wirkung hat, die den Stuhlgang fördern und Verstopfung auslösen kann. Dieser Effekt kann auf verschiedene in Cistanche vorkommende Verbindungen zurückgeführt werden, wie z. B. Phenylethanoidglykoside und Polysaccharide. Befeuchtung des Darms: Basierend auf der traditionellen Verwendung wird Cistanche eine feuchtigkeitsspendende Wirkung zugeschrieben, die speziell auf den Darm abzielt. Die Förderung der Hydratation und Schmierung des Darms kann dazu beitragen, die Darmpassage weicher zu machen und die Darmpassage zu erleichtern, wodurch Verstopfung gelindert wird. Entzündungshemmende Wirkung: Verstopfung kann manchmal mit einer Entzündung im Verdauungstrakt einhergehen. Cistanche enthält bestimmte Verbindungen, darunter Phenylethanoidglykoside und Lignane, von denen angenommen wird, dass sie entzündungshemmende Eigenschaften haben. Durch die Reduzierung von Entzündungen im Darm kann es dazu beitragen, die Regelmäßigkeit des Stuhlgangs zu verbessern und Verstopfung zu lindern.