SARS-CoV-2-Varianten, die bei immungeschwächten Patienten gegen monoklonale Antikörper resistent sind, stellen ein Problem für die öffentliche Gesundheit dar

COVID-19 bei immungeschwächten Wirten hat sich als schwieriges therapeutisches Managementproblem herausgestellt. Immungeschwächte Wirte zeigen schwache Reaktionen auf SARS-CoV-2 und zeigen Infektionsfolgen, die von einer schweren Erkrankung bis hin zu einer anhaltenden Infektion reichen. Ein geschwächtes Immunsystem bedeutet eine höhere Viruslast und erhöhte Möglichkeiten für die Virusentwicklung. Gupta, Konnova et al. berichten über das Auftreten resistenter SARS-CoV-2-Varianten bei immungeschwächten Patienten nach einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern (mAb). mAbs zielen nur auf eine einzige Determinante im viralen Spike-Protein ab, was eine Schwäche einer solchen Therapie bei der Behandlung eines mutagenen und variablen Virus darstellt. Daher hätte das Auftreten einer mAb-Resistenz erwartet werden können, ihre Dokumentation ist jedoch wichtig, da sie erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit hat, da solche resistenten Varianten das Potenzial haben, sich zu verbreiten und der Impfimmunität zu entgehen. Für immungeschwächte Patienten legen diese Ergebnisse die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit antiviralen Medikamenten und der Verwendung polyklonaler Antikörperpräparate wie Rekonvaleszenzplasma nahe.

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Behandlungsresistente Varianten

In dieser Ausgabe desJCI, Gupta et al. (1) berichten über das systematische Auftreten von SARSCoV-2-Varianten, die Spike-Mutationen exprimieren, bei immungeschwächten Patienten, die über verschiedene Pandemiewellen hinweg mit verschiedenen monoklonalen Anti-Spike-Antikörpern (mAbs) behandelt wurden. Antikörperbasierte antivirale Therapien wirken größtenteils durch die Neutralisierung von Virionen. Der Widerstand gegen die Neutralisierung kann entweder basal sein oder sich nach der Behandlung entwickeln. Gupta et al. (1) zeigen, dass die meisten dieser Mutationen behandlungsspezifisch waren und eine spezifische Behandlungsresistenz verliehen. Diese Ergebnisse stimmen weitgehend überein und bestätigen frühere Fallberichte und kleine Fallserien, in denen berichtet wurde, dass eine mAb-Therapie wie Sotrovimab (2) für behandlungsresistente Varianten bei immunsupprimierten Patienten ausgewählt werden kann. Obwohl die unmittelbare klinische Bedeutung der Ergebnisse von Gupta et al. (1) durch den Rückzug aller Anti-Spike-mAb-Therapien aufgrund des Aufkommens resistenter Omicron-Sublinien abgeschwächt wurde, haben ihre Erfahrungen wertvolle Auswirkungen auf andere und zukünftige antivirale mAbs. mAb-Behandlung – Angesichts dessen, was wir aus der Geschichte antikörperbasierter Therapien, dem Wirkmechanismus von mAbs und der mutationsanfälligen Natur von SARS-CoV wissen, war eine auftretende Resistenz bei immungeschwächten Patienten zu erwarten.-2 Der Nachweis, dass diese Resistenz in beträchtlicher Häufigkeit aufgetreten ist, hat enorme Auswirkungen auf die künftige Therapie und die öffentliche Gesundheitspolitik als Reaktion auf die Pandemie. Da viele Virusinfektionen, einschließlich SARS-CoV-2, aufgrund der fehleranfälligen Virusreplikation in vivo einen Quasi-Artenschwarm erzeugen, besteht immer die Sorge, dass Therapien auf Escape-Varianten selektieren. Jeder mAb erkennt ein einzelnes Epitop auf antigenen Determinanten der Virusoberfläche, und immungeschwächte Patienten weisen typischerweise eine höhere Ausgangsviruslast und eine verzögerte Virusclearance auf (wie die Autoren für SARSCoV-2 zeigen). Ein solches Rätsel schafft eine ideale Landschaft für behandlungsbedingten Widerstand (Abbildung 1). Es ist relativ einfach, in vitro auf Antikörper-Escape-Varianten zu selektieren, indem spezifische mAbs mit replizierenden Viren inkubiert werden. Dieser Prozess wurde für das Chikungunya-Virus (3), das Respiratory Syncytial Virus (RSV) (4) und SARS-CoV (5) durchgeführt ). Escape-Varianten können während der mAb-Therapie einer experimentellen RSV-Infektion bei Baumwollratten (6) oder durch prophylaktische mAb-Präexposition beim Menschen (7) entstehen. Daher sind die Erkenntnisse von Gupta et al. (1) sind nicht überraschend, aber angesichts der Auswirkungen auf immungeschwächte Patienten mit COVID-19 und der möglichen Richtungen der Pandemie von großer Bedeutung.

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Herausforderungen bei immungeschwächten Patienten

Da wir in das vierte Jahr der COVID{0}}-Pandemie eintreten, erweisen sich die mit der SARS-CoV-2-Infektion bei immunsupprimierten Wirten verbundenen Probleme als das vielleicht dringendste therapeutische Problem und die größte Herausforderung für die Kontrolle der Virus. COVID-19 bei immungeschwächten Patienten stellt drei große Herausforderungen dar: (a) Diese Patienten reagieren nicht gut auf die Impfung, wodurch die Möglichkeiten zur Vorbeugung schwerer Erkrankungen eingeschränkt werden; (b) Die Krankheit kann schwerwiegend sein und die Infektion bleibt häufig bestehen, was die Eignung für weitere Therapien für Grunderkrankungen wie Krebs beeinträchtigen kann. und (c) wie von Gupta et al. (1) weisen immungeschwächte Patienten eine höhere Ausgangsviruslast auf, was die Entstehung einer mAb-Resistenz begünstigen kann. Die Herausforderung von COVID-19 bei immungeschwächten Patienten stellt Ärzte vor eine schwierige Therapieoption, insbesondere wenn die Infektion persistiert. Diese Personen können mehrere Therapierunden benötigen. Im Gegensatz zu immunkompetenten Patienten, die starke und wirksame Reaktionen auf die Impfung zeigen, haben diese Personen schwache Immunreaktionen und daher profitieren Therapien wie kleinmolekulare antivirale Medikamente nicht von einer gleichzeitigen Immunität. Allerdings besteht bei allen Monotherapien, unabhängig davon, ob es sich um mAbs oder antivirale Mittel mit kleinen Molekülen handelt, das Risiko, dass resistente Virusvarianten selektiert werden, die ihre Wirksamkeit aufheben.

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Das Auftreten mAb-resistenter Varianten bei immungeschwächten Patienten stellt ebenfalls eine potenzielle Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, da diese Varianten möglicherweise fit genug sind, um auf Familienmitglieder (8) und medizinisches Personal übertragen zu werden. Solche mAb-resistenten Varianten könnten theoretisch aufgrund größerer Spike-Proteinveränderungen auch eine erhöhte Resistenz gegen die impfstoffinduzierte Immunität aufweisen. Tatsächlich gab es Bedenken, dass die Omicron-Variante von einer chronischen Infektion bei einem immunsupprimierten Patienten stammen könnte (9).

Abbildung 1. mAb-Therapien selektieren Escape-Varianten bei einer SARS-CoV-2-Infektion. (A) Eine SARS-CoV-2-Infektion mit anfälligen Virusstämmen (blaue Quadrate und Rauten) hat mehrere mögliche Folgen nach der mAb-Therapie, einschließlich der Entstehung antikörperresistenter Stämme (orangefarbene Kreise). (B) Eine Infektion mit einem mAb-resistenten Virus (orangefarbene Kreise) kann die Virusstämme weiter diversifizieren (orangefarbene Quadrate und Rauten), wodurch Stämme entstehen, die das Potenzial haben, die Impfimmunität zu umgehen und zusätzliche Infektionswellen innerhalb der Bevölkerung auszulösen.

Den Patienten zugute kommen und gleichzeitig die Risiken für die öffentliche Gesundheit minimieren

Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Artikels waren alle bisher verfügbaren mAb-Therapien aufgrund des Auftretens antikörperresistenter Varianten gescheitert. Derzeit gibt es Bestrebungen, zusätzliche therapeutische mAbs zu entwickeln, aber auch diese könnten sich als anfällig für neu auftretende Varianten erweisen, sofern die Resistenzentwicklung nicht abgemildert wird. Eine Möglichkeit, die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass eine einzelne Variante Mutationen exprimiert, die es ermöglichen, verfügbaren mAbs zu entkommen, besteht darin, mAb-Cocktails zu verwenden, die das Virus auf verschiedene Epitope abzielen. Der prinzipielle Beweis für diese Strategie zur wirksamen Reduzierung des Auftretens von Escape-Mutanten wurde mit dem H5N1-Influenzavirus in Mäusen gezeigt, die Kombinationen von mAbs erhielten (10). Das Auftreten resistenter Viren aus Cocktails, die aus zwei Therapien bestehen, wurde jedoch bereits nachgewiesen (11–14), und es ist wahrscheinlich, dass resistentere Varianten entstehen, wenn eine der Cocktailkomponenten zu Studienbeginn unwirksam ist (15, 16). Vielleicht könnten Dreiercocktails, wie sie beispielsweise für das Ebolavirus (17) entwickelt wurden, erfolgreicher sein, aber die Kosten bleiben ein offensichtliches Problem.

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Der Verlust von mAbs zur Prävention und Therapie von COVID-19 ist tragisch, da diese Behandlungen für immungeschwächte Patienten von Vorteil waren und ihr Fehlen den Ärzten weniger Optionen bei der Bekämpfung von SARS-CoV-2-Infektionen lässt. Tatsächlich haben viele gebrechliche Patienten grundsätzliche Kontraindikationen für Paxlovid, und die für Paxlovid und Remdesivir zugelassenen kurzen Therapiepläne reichen möglicherweise nicht aus, um das Virus zu beseitigen. Glücklicherweise haben wir eine sofort verfügbare Alternative in Form von COVID-19-Rekonvaleszenzplasma (CCP), das in der Zeit vor Omicron (18–20) in der immungeschwächten Bevölkerung Vorteile bei der Sterblichkeit gezeigt hat. Wichtig ist, dass aus Impfstoffen gewonnenes CCP die In-vitro-Wirksamkeit gegen alle neueren Omicron-Sublinien bewahrt (21, 22). Und angesichts der hohen Infektionsprävalenz in geimpften Bevölkerungsgruppen ist solches CCP derzeit reichlich vorhanden. Im Gegensatz zu mAbs ist CCP ein polyklonales Produkt, das Antikörper unterschiedlicher Spezifität und Effektorfunktionen enthält und daher weniger wahrscheinlich nach antikörperresistenten Varianten selektiert. Tatsächlich wurde CCP in der Notfalltherapie von immungeschwächten Patienten eingesetzt, die während der mAb-Therapie antikörperresistente Varianten entwickelten (23, 24). Ein wichtiger Vorbehalt bei der Betrachtung von Antikörpertherapien für COVID-19 bei immungeschwächten Personen besteht darin, dass diese Patientengruppe heterogen ist und wir besser verstehen müssen, welche Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit davon profitieren (z. B. seronegativ). Die COVID-19-Pandemie hat gezeigt, dass Antikörpertherapien wirksam sein können, erinnert uns aber auch daran, dass diese komplexer sind als niedermolekulare antivirale Medikamente. Für die Zukunft benötigen wir zusätzliche qualitativ hochwertige Studien, um zu lernen, wie wir antikörperbasierte Therapien optimal einsetzen können, damit wir einzelnen Patienten zugute kommen und gleichzeitig die Risiken für die öffentliche Gesundheit für die Gesellschaft durch das Auftreten immunitätsentziehender SARSCoV-2-Varianten minimieren können.

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Verweise

1. Gupta A, et al. Immunologische Reaktionen des Wirts erleichtern die Entwicklung von SARS-CoV-2-Mutationen bei Patienten, die Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern erhalten.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et al. Die schnelle Selektion von Sotrovimab entgeht Varianten bei mit SARS-CoV-2 Omicron infizierten immungeschwächten Patienten. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Durch humane Antikörper-Escape-Mutanten werden Chikungunya-Virus-Neutralisierungsantigene und eine direkte Übertragung von Zelle zu Zelle nachgewiesen.PLoS Pathog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, et al. Die in vitro gewonnene Escape-Mutante des Respiratory-Syncytial-Virus widersteht der Palivizumab-Prophylaxe bei Baumwollratten.Virologie. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et al. Das Entkommen der Neutralisierung menschlicher monoklonaler Antikörper beeinträchtigt die In-vitro- und In-vivo-Fitness des schweren Coronavirus mit akutem respiratorischem Syndrom.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In-vivo-Selektion respiratorischer Synzytialviren, die gegen Palivizumab resistent sind.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et al. Analyse präklinischer und klinischer Varianten des Respiratory-Syncytial-Virus, die gegen die Neutralisierung durch die monoklonalen Antikörper Palivizumab und/oder Motavizumab resistent sind.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Entstehung und Weiterübertragung einer SARS-CoV-2 E484K-Variante unter Haushaltskontakten eines mit Bamlanivimab behandelten Patienten.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Woher kommt der „seltsame“ Omicron?Wissenschaft. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Eine Kombinationstherapie mit chimären monoklonalen Antikörpern schützt Mäuse vor einer tödlichen H5N1-Infektion und verhindert die Bildung von Escape-Mutanten.Plus eins. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Resistenzmutationen in der SARSCoV-2-Omicron-Variante nach Tixagevimab-Cilgavimab-Behandlung.J Infizieren. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Persistenz und Entwicklung von SARSCoV-2 in einem immungeschwächten Wirt.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Die Entwicklung von SARS-CoV-2 in einem immungeschwächten Wirt zeigt gemeinsame Neutralisierungs-Fluchtmechanismen.Zelle. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Genom-First-Erkennung einer aufkommenden Resistenz gegen neuartige Therapeutika für SARS-CoV-2 [Vorabdruck]. Gepostet auf bioRxiv am 15. Juli 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Verschreibung von monoklonalen Anti-Spike-Antikörpern bei COVID-19-Patienten mit resistenten SARS-CoV-2-Varianten in Italien.Krankheitserreger. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Verabreichung von monoklonalen Anti-SARSCoV-2-Antikörpern nach erneuter Genehmigung der US-amerikanischen Food and Drug Administration.JAMA Netw Öffnen. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Eine randomisierte, kontrollierte Studie zu Therapeutika gegen das Ebola-Virus.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

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20. Senefeld JW, et al. COVID-19-Rekonvaleszenzplasma zur Behandlung immungeschwächter Patienten: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse.JAMA Netw Öffnen. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ et al. Analyse der neutralisierenden Anti-Omicron-Antikörpertiter in verschiedenen Rekonvaleszenzplasmaquellen.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ et al. Plasma nach sowohl SARS-CoV-2-Booster-Impfung als auch COVID-19 neutralisiert wirksam BQ1.1 und XBB [Vorabdruck]. Gepostet auf bioRxiv am 16. Dezember 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Die Therapie mit Bamlanivimab + Etesevimab induziert SARS-CoV-2-Immun-Escape-Mutationen und eine sekundäre klinische Verschlechterung bei COVID-19-Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Bamlanivimab als Monotherapie bei zwei immungeschwächten Patienten mit COVID-19.Lanzettenmikrobe. 2021;2(9):e424.