Symphonie aus Nanomaterialien und Immuntherapie basierend auf dem Krebs-Immunitätszyklus

Abstrakt

Das Immunsystem ist an der Entstehung und dem Fortschreiten von Krebs beteiligt. Die Forschung zu Krebs und Immunität hat zur Entwicklung mehrerer klinisch erfolgreicher Immuntherapien beigetragen. Diese Immuntherapien wirken oft auf einen einzelnen Schritt des Krebsimmunitätszyklus. In den letzten Jahren hat die Entdeckung neuer Nanomaterialien die Funktionen und potenziellen Anwendungen von Nanomaterialien dramatisch erweitert. Einige Nanomaterialien fungieren nicht nur als Plattformen zur Medikamentenabgabe, sondern können auch den immunogenen Zelltod (ICD) von Krebszellen auslösen oder als Immunmodulatoren das Profil und die Stärke der Immunantwort regulieren. Aufgrund ihrer Vielseitigkeit können Nanomaterialien als integrierte Plattform für mehrere Medikamente oder Therapiestrategien dienen und gleichzeitig auf mehrere Schritte des Krebsimmunitätszyklus abzielen, um das Ergebnis der Krebsimmunantwort zu verbessern. Um die entscheidende Rolle von Nanomaterialien in Krebsimmuntherapien auf der Grundlage des Krebsimmunitätszyklus zu veranschaulichen, wird dieser Aufsatz die Wechselwirkung zwischen dem Immunsystem und Krebs sowie die aktuellen Anwendungen von Nanomaterialien, einschließlich Arzneimittelträgern, ICD-Induktoren und Immunmodulatoren, umfassend beschreiben. Darüber hinaus wird dieser Aufsatz eine detaillierte Diskussion des Wissens über die Entwicklung kombinatorischer Krebsimmuntherapien auf der Grundlage des Krebsimmunitätszyklus liefern, in der Hoffnung, die Effizienz dieser Behandlungen mithilfe von Nanomaterialien zu maximieren.

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1. Einleitung

Krebs, eine der tödlichsten Krankheiten, bedroht derzeit das Leben von etwa 20 Millionen Menschen weltweit1. Traditionell waren Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie die wichtigsten Theranostika für Krebspatienten. Allerdings beeinflussen systemische Toxizität, Krebsrezidive und Metastasierung die Prognose der Patienten2. Da unser Verständnis der Wechselwirkung zwischen Onkologie und Immunologie zunimmt, ist es möglich geworden, das Immunsystem von Patienten zur Abwehr von Krebs zu nutzen. Krebsimmuntherapien, die das immunologische Gedächtnis induzieren können, haben eine dauerhafte hemmende Wirkung auf das Wachstum, das Wiederauftreten und die Metastasierung von Krebs gezeigt3. Krebsimmuntherapien wie die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)4e7 und die Zelltherapie mit dem chimären Antigenrezeptor T (CAR-T)8e10 haben das Gesamtüberleben bei einer Untergruppe von Patienten verbessert, insbesondere bei Patienten mit hämatologischem Krebs. Allerdings lösen diese Behandlungen bei soliden Tumoren nur begrenzte Reaktionen aus11 und sind mit systemischen Entzündungen verbunden12. Nach dem klinischen Erfolg der ICB- und CAR-T-Therapie wurden zahlreiche Immuntherapeutika und kombinatorische Strategien entwickelt. Die Immuntherapie definiert die Krebstheranostik neu und ist nicht auf die Behandlung von in situ oder bestehenden Krebsarten beschränkt. Unvollständige immunologische Erkenntnisse sowie technische Einschränkungen schränken jedoch noch immer die Entwicklung effizienterer Krebsimmuntherapien ein. Neuartige immunologische Ziele, Methoden zur Arzneimittelverabreichung und synergistische Therapien werden wahrscheinlich zu Durchbrüchen in der Krebsimmuntherapie führen.

In jüngster Zeit haben Entdeckungen in der Krebsimmunologie den Horizont der Krebsimmuntherapie erweitert. Neoantigene, die aus Mutationen entstehen, die während der schnellen Proliferation von Krebszellen entstehen, erhöhen die Immunogenität von Tumorantigenen erheblich13. Es wurde gezeigt, dass Neoantigen-Impfstoffe zytotoxische T-Zellen (CD8þ T) aktivieren14. Darüber hinaus ist eine hohe Krebsmutationslast ein wichtiger prognostischer Indikator für eine Krebsimmuntherapie15,16. Während der ICB-Therapie steht die Menge der tumorinfiltrierenden CD8þ-T-Zellen in direktem Zusammenhang mit der therapeutischen Wirkung17. „Heiße Tumoren“ mit einer höheren Anzahl infiltrierender CD8þ-T-Zellen gegen Tumorantigene reagieren besser auf die ICB-Therapie18. Neben der Aktivierung einer Immunantwort gegen Krebszellen ist auch die Regulierung der immunsuppressiven Mikroumgebung des Tumors erforderlich. Verschiedene Zytokine und Immunzellen sind an der Entwicklung und Aufrechterhaltung immunsuppressiver Tumor-Mikroumgebungen beteiligt. Dazu gehören Interleukin (IL)-10, transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-b, auf der Oberfläche von Krebszellen überexprimierte Immun-Checkpoints, regulatorische T-Zellen (Treg) und tumorassoziierte Makrophagen vom Typ M2- (TAMs)19. Kürzlich wurde der Krebsimmunitätszyklus entwickelt, der die Interaktion zwischen Krebsgewebe und dem Immunsystem beschreibt, und dieses Konzept wird ständig aktualisiert und verbessert. Der Krebsimmunzyklus beschreibt den Prozess, wie Tumorantigene, die von beschädigten Krebszellen freigesetzt werden, von APC-Zellen eingefangen und auf CD8þ-T-Zellen vorbereitet werden und wie CD8þ-T-Zellen in Krebsgewebe eindringen und Krebszellen abtöten. Bei der Krebsimmuntherapie sollte jeder Schritt des Krebsimmunitätszyklus gut überlegt werden. Darüber hinaus ist die Optimierung der zeitlichen und räumlichen Aktivierung der Immunantwort die Grundlage für eine sichere und langanhaltende Antikrebswirkung20.

Eine Krebsimmuntherapie wird im Allgemeinen systemisch verabreicht, um sicherzustellen, dass alle potenziellen Tumoren erreicht werden. Allerdings kann dies mit schweren immunbedingten Nebenwirkungen wie Kolitis, Durchfall und Endokrinopathie einhergehen23,24. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, krebsbezogene Immunzellen gezielt anzusprechen und zu aktivieren.

Dank der konzertierten Bemühungen von Klinikern, Biologen, Chemikern und Materialwissenschaftlern spielen Nanomaterialien heute eine wichtige und vielfältige Rolle in der Krebsimmuntherapie25e28. Nanomaterialien können im Vergleich zu freien niedermolekularen Arzneimitteln im Krebsgewebe angereichert werden, was als verstärkter Permeabilitäts- und Retentionseffekt (EPR) bezeichnet wird29. Ursprünglich ging man davon aus, dass der EPR-Effekt auf das hyperpermeable Tumorgefäßsystem und die beeinträchtigte Lymphdrainage zurückzuführen ist30. Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass die meisten Nanomaterialien über aktive transendotheliale Wege in das Tumorgewebe gelangen31,32. Eine detailliertere Untersuchung des EPR-Mechanismus wird es ermöglichen, Nanomaterialien für eine effizientere Anreicherung in Krebsgewebe zu optimieren. Als ideale Plattform können Nanomaterialien mehrere Medikamente für kombinierte oder synergistische Behandlungsstrategien integrieren33,34, während ein Teil von ihnen ihre Funktionalität besitzt, einschließlich photothermischer35, photodynamischer36 und magnetischer Reaktionsfähigkeiten37. Darüber hinaus können einige Nanomaterialien das Immunsystem stimulieren, teilweise indem sie die Aufnahme und Präsentation von Antigenen durch APCs induzieren38. Diese Eigenschaften von Nanomaterialien ermöglichen die gleichzeitige Aktivierung mehrerer Schritte im Krebsimmunitätszyklus mit räumlicher und zeitlicher Genauigkeit, was bei der Kontrolle immunbedingter unerwünschter Ereignisse hilft und die Antikrebs-Immunantwort wirksam verstärkt, indem verschiedene Phasen des Immunprozesses synergetisch aktiviert werden. Aktuelle Anwendungen von Nanomaterialien in der Krebsimmuntherapie umfassen die Verwendung als Arzneimittelträger (Abgabe von Apoptose-Induktoren, Immunstimulanzien, photothermischen oder photodynamischen Molekülen, ICB-Antikörpern), funktionelle Materialien (Induktion photothermischer oder photodynamischer Prozesse) und Immunmodulatoren. Dieser Aufsatz fasst die Immunmechanismen und das Wissen über den Krebsimmunitätszyklus zusammen und erörtert gleichzeitig ausführlich die Anwendung von Nanomaterialien zur Förderung von Krebsimmuntherapien, die auf dem Krebsimmunitätszyklus basieren. Schließlich hoffen wir, einen Durchbruch zu erzielen, um die Kombination und Anwendung von Nanomaterialien in der Krebsimmuntherapie weiter voranzutreiben.

2. Spiel zwischen Krebs und Immunität

Die Krebsimmuntherapie ist ein kompliziertes interdisziplinäres Gebiet, das die Interaktion und Wechselwirkung zwischen Tumoren und dem Immunsystem in verschiedenen Stadien der Krebsentstehung umfasst. Zunächst ging man davon aus, dass es keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Immunprozessen und der Krebsentstehung gebe. In den letzten Jahrzehnten wurden immer mehr Beweise veröffentlicht, die die Beteiligung von Immunprozessen an Krebs belegen39,40. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Krebs Immunprozesse beeinflusst und zu Immunflucht oder Immunsuppression führt41. Basierend auf diesen Entdeckungen konzentrierten sich zahlreiche Studien auf die Aktivierung des Immunsystems von Patienten oder den Einsatz leistungsstarker Immunzellen, um das Krebswachstum zu überwachen, zu hemmen und umzukehren. Die Wirkung einer Krebsimmuntherapie gegen eine einzelne Komponente des Immunprozesses kann jedoch beeinträchtigt werden, indem andere Teile des durch Krebs ausgelösten Immunprozesses blockiert werden. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem detaillierten Verständnis der Immunantworten, die mit der Entstehung und Behandlung von Krebs verbunden sind.

2.1. Krebs‒Immunitätszyklus

Der Krebs-Immunitätszyklus wurde erstmals 2013 von Chen et al.20 zusammengefasst. Er beschreibt den zellulären Immunitätsprozess gegen Krebsgewebe. Es umfasst mehrere Schritte. Schritt 1: Tumorantigene werden aus beschädigten Krebszellen freigesetzt und von dendritischen Zellen (DCs) zur Verarbeitung eingefangen. Schritt 2: DCs präsentieren Tumorantigene gegenüber MHCI- und MHCII-Molekülen auf T-Zellen; Schritt 3, das Priming und die Aktivierung der Effektor-T-Zellantwort; Schritt 4: Effektor-T-Zellen zirkulieren zu Tumoren; Schritt 5: Effektor-T-Zellen infiltrieren das Tumorgewebe; Schritt 6: Effektor-T-Zellen erkennen Krebszellen anhand des TCR- und MHC-I-Komplexes; Schritt 7: Effektor-T-Zellen töten Krebszellen. Der letzte Schritt der Abtötung von Krebszellen trägt zur Freisetzung von Tumorantigenen bei, um eine neue Runde des Krebsimmunitätszyklus einzuleiten. Daher kann sich der Krebsimmunitätszyklus von Anfang an selbst aufrechterhalten. Der ursprüngliche Krebsimmunitätszyklus betont die entscheidende Funktion der zellulären Immunität in der Krebstherapie. Es gibt jedoch zahlreiche Belege dafür, dass die humorale Immunität und die angeborene Immunität eine wichtige Rolle bei der Hemmung der Krebsentstehung spielen43. Wie in Abb. 1 beschrieben, werden die Tumorantigene aus Krebszellen von APCs eingefangen. Als exogene Antigene werden Tumorantigene ausschließlich in das Endosomen endozytiert, sodass einige Systeme normalerweise MHC-II-Moleküle binden, die reich im Endosom sind, was das Priming und die Aktivierung von CD4þ-T-Zellen weiter induziert. Bei diesem Weg handelt es sich um die klassische humorale Immunität, die Krebszellen durch Antikörper-Antigen-Kopräzipitation oder antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), vermittelt durch NK-Zellen, abtötet. Spezifische DCs wie CD8aþ DCs44 oder besondere Umstände wie das Austreten von Tumorantigenen durch Endosomen45 induzieren jedoch die Kreuzpräsentation von Tumorantigenen. Bei einer Kreuzpräsentation werden im Zytoplasma vorhandene Tumorantigene vom Transporter antigener Peptide (TAP) zum endoplasmatischen Retikulum (ER) transportiert und mit neu zusammengesetzten MHC I-Molekülen assoziiert. Die Präsentation des MHC I/Antigen-Komplexes führt schließlich zur Aktivierung von CD8þ T-Zellen. Daher haben wir in dieser Übersicht den Inhalt des Krebsimmunitätszyklus neu organisiert und erweitert (Abb. 2). Wir haben den Zyklus der Krebsimmunität in den folgenden Schritten beschrieben. (1) Freisetzung von Tumorantigenen aus beschädigten oder sterbenden Krebszellen; (2) Aufnahme und Präsentation von Tumorantigenen durch APCs; (3) Priming und Aktivierung von CD4þ- und CD8þ-T-Zellen, um eine humorale und zelluläre Immunität gegen Krebs auszulösen; (4) Handel mit NK-Zellen, Tumorantigen-spezifischen Antikörpern und CD8þ-T-Zellen; (5) Infiltration und Anreicherung von NK-Zellen, Tumorantigen-spezifischen Antikörpern und CD8þ-T-Zellen in Krebsgewebe; (6) Erkennung und Ausrottung von Krebszellen über die Zytotoxizität von CD8þ-T-Zellen und den durch NK-Zellen vermittelten ADCC-Effekt.

Abbildung 1 Adaptive Immunität in der Krebstherapie. Humorale Immunität: APCs nehmen Antigene auf und präsentieren sie durch MHC II-Moleküle, um CD 4þ T-Zellen zu aktivieren; CD4þ-T-Zellen präsentieren B-Zellen Antigene, was zur Sekretion antigenspezifischer Antikörper führt; Antikörper assoziieren mit Antigenen und präzipitieren zur Verdauung durch Makrophagen oder induzieren den durch NK-Zellen vermittelten ADCC-Effekt. Zelluläre Immunität: Krebszellen werden von APCs verschlungen; APCs präsentieren Antigene durch MHC I-Moleküle auf naive CD8þ-T-Zellen, was mit der CTLA-4-Expression auf vorbereiteten CD8þ-T-Zellen einhergeht; vorbereitete CD8þ-T-Zellen erkennen Krebszellen über einen MHC I/Antigen-Komplex und töten Zellen über den Perforin-, Granzym- und Fas/FasL-Weg; Allerdings kann die Assoziation von CTLA-4 oder PD-1 mit ihren Liganden die Funktionsstörung von vorbereiteten CD8þ-T-Zellen hervorrufen.

2.2. Immunflucht und Immunsuppression in Krebsgeweben

Der Zusammenhang zwischen Krebs und Immunität ist äußerst kompliziert. Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass chronische Entzündungen zur Entstehung und zum Wachstum von Krebs beitragen. Während der Tumorentstehung treten in Krebszellen Genmutationen oder Metabolitenvariationen auf. CD8þ-T-Zellen erkennen und zerstören Krebszellen, indem sie die abnormalen Antigene überwachen, die von MHC-I-Molekülen auf Krebszellen präsentiert werden. Dies gewährleistet eine geringe Häufigkeit von Krebserkrankungen, wenn man bedenkt, dass täglich Mutationen in etwa 107 e109 menschlichen Zellen auftreten. Im Allgemeinen könnte der Abtötungsprozess von CD8þ-T-Zellen auf Krebszellen den Krebsimmunitätszyklus in Gang setzen und das Auftreten von Krebs wirksam hemmen. Allerdings sind CD8þ-T-Zellen manchmal blind für eine Untergruppe mutierter Zellen, was als Immunflucht von Krebszellen bezeichnet wird46. Darüber hinaus behindert die immunsuppressive Makroumgebung des Tumors auch den Ablauf des Krebsimmunitätszyklus. Die Hauptgründe für Immunflucht und Immunsuppression sind wie folgt zusammengefasst (Abb. 3).

(1) Die Immunselektion ermöglicht es Tumoren mit relativ schwacher Immunogenität, der Immunüberwachung zu entgehen und sich selektiv zu vermehren47. Krebserkrankungen, die durch onkogene Viren und chemische Karzinogene hervorgerufen werden, sind stark immunogen und werden vom Immunsystem leicht beseitigt, während spontane Krebserkrankungen bei Tieren eine schwache Immunogenität aufweisen und dazu neigen, erhalten zu bleiben48. (2) Die Blockade oder das Vergraben von Antigenen auf der Oberfläche von Krebszellen beeinträchtigt die Erkennung und den Angriff durch Immunzellen49. Einige Krebszellen überexprimieren Mucopolysaccharide50, wie z. B. Sialinsäure51 oder Glykoproteine52, wodurch CD8þ-T-Zellen daran gehindert werden, von MHC I präsentierte Antigene zu erkennen. Es wurde festgestellt, dass die Beseitigung von Sialinsäure die Immunantwort gegen Krebs verstärkt53,54. (3) Eine verringerte Expression von MHC I-Molekülen auf der Oberfläche von Krebszellen kann die Erkennung aktivierter CD8þ-T-Zellen einschränken. Allerdings hemmen MHC I-Moleküle auch NK-Zellen, indem sie Killerzell-inhibitorische Rezeptoren (KIR) auf NK-Zellen binden. Ein Mangel an MHC I-Molekülen aktiviert NK-Zellen, um die Lyse oder Apoptose von Krebszellen zu vermitteln57. Daher exprimieren Krebszellen nicht-klassische MHC-I-Moleküle (HLA-E und HLA-G), um sich mit KIR zu assoziieren und die Aktivität von NK-Zellen zu hemmen58. (4) Eine gestörte Fas-Expression auf der Oberfläche von Krebszellen schränkt die Fähigkeit von CD8þ-T-Zellen ein, die Apoptose von Krebszellen über den Fas/FasL-Weg zu induzieren59. Darüber hinaus überexprimieren und sezernieren einige Krebsarten FasL, um Fas-Moleküle auf T-Zellen zu binden und den Tod von T-Zellen auszulösen60. (5) Krebszellen sezernieren Hemmfaktoren wie IL-10 und TGF-b, um die Immunantwort des Wirts zu unterdrücken61,62. Diese hemmenden Moleküle reichern sich im Krebsgewebe an und bilden eine starke immunsuppressive Mikroumgebung, die infiltrierende Immunzellen inaktiviert und abtötet63. Darüber hinaus sezernieren Stromazellen in Krebsgeweben Indolamin--2,3--Dioxygenase (IDO), um die Proliferation von T-Zellen zu hemmen64. IDO ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für den Tryptophanstoffwechsel und erschöpft Tryptophan in der Mikroumgebung, um die Proliferation von Effektor-T-Zellen zu hemmen65. Häufige krebsbedingte Zytokine sind in Tabelle 1 66e77 aufgeführt. (6) Unterdrückende Immunzellen gibt es in Tumorgeweben, einschließlich krebsassoziierter Fibroblasten (CAFs), regulatorischen T-Zellen (Treg), myeloiden Suppressorzellen (MDSCs) und tumorassoziierten Makrophagen vom Typ M2- (TAMs). ). Krebs, der als nicht heilende Wunde betrachtet werden kann, kann eine verletzungsähnliche Reaktion hervorrufen, einschließlich der fortgesetzten Aktivierung von Fibroblasten. Während des Fortschreitens des Krebses sezernieren Krebszellen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und rekrutieren Fifi-Fibroblasten, Endothelzellen und Entzündungszellen.

Abbildung 2 Krebs-Immunitätszyklus. (1) Freisetzung von Tumorantigenen aus beschädigten oder sterbenden Krebszellen; (2) Aufnahme und Präsentation von Tumorantigenen durch APCs; (3) Priming und Aktivierung von CD4þ- und CD8þ-T-Zellen, um eine humorale und zelluläre Immunität gegen Krebs auszulösen; (4) Handel mit NK-Zellen, Tumorantigen-spezifischen Antikörpern und CD8þ-T-Zellen; (5) Infiltration und Anreicherung von NK-Zellen, Tumorantigen-spezifischen Antikörpern und CD8þ-T-Zellen in Krebsgewebe; (6) Erkennung und Ausrottung von Krebszellen über die Zytotoxizität von CD8þ-T-Zellen und die durch NK-Zellen vermittelte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). Das Design von Abb. 2 wurde von Abb. 1 von Ref. inspiriert. 20 mit urheberrechtlicher Genehmigung. Copyright ª 2013 Elsevier Inc. Fibroblasten und Entzündungszellen sind die Hauptressourcen des vom Wirt stammenden VEGF, der in Krebsgeweben einen autokrinen Kreislauf bildet78. Die nach der Wundheilung beobachtete verminderte Fibroblasten- und Entzündungszellaktivität tritt bei Krebs jedoch nicht auf. (7) Immunkontrollpunkte

Die T-Zell-Aktivierung erfordert die Bindung antigengebundener MHC I-Moleküle an TCRs und wird durch kostimulatorische oder inhibitorische Signale oder einen Immunkontrollpunkt reguliert (Tabelle 2). Immun-Checkpoint-Paare sind wichtige Strategien, um Selbsttoleranz zu erreichen und zu verhindern, dass das Immunsystem während der Anti-Pathogen-Immunität das umgebende normale Gewebe schädigt. Immun-Checkpoints übertragen „Selbst“- und „Friss mich nicht“-Signale an T-Zellen. Krebszellen entgehen der Immunüberwachung, indem sie Immun-Checkpoint-Signale hochregulieren. ICB-Strategien bieten wirksame Therapien zur Förderung der Immunität gegen Krebs. CTLA-4 wird überwiegend in vorbereiteten CD8þ-T-Zellen exprimiert und teilt den B7-Liganden mit CD28. Die Assoziation von B7 mit CD28, begleitet von der Antigenpräsentation, aktiviert naive T-Zellen. Umgekehrt verhindert die Bindung von B7 an CTLA die Aktivierung von T-Zellen. Die Hochregulierung von CTLA-4 auf vorbereiteten CD8þ-T-Zellen verhindert die Überwirkung der zellulären Immunität79. Obwohl CTLA-4 hauptsächlich auf vorbereiteten CD8þ-T-Zellen exprimiert wird, wurde es auch auf Th- und Treg-Zellen gefunden80. Die Bindung von CTLA-4 an Th-Zellen reduziert die Th-Aktivität, während die Expression von CTLA-4 an Treg-Zellen deren immunsuppressive Wirkung verstärkt81. Die Hauptfunktion von PD-1 besteht darin, die T-Zellaktivität in peripheren Geweben bei der antipathogenen Entzündungsreaktion zu begrenzen. Dennoch hat es während der Krebsprogression eine immunsuppressive Funktion. PD-1 wird in vielen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) exprimiert, einschließlich CD8þ T-, Treg-, B- und NK-Zellen82. Die häufigsten Liganden von PD-1 sind PD-L1 und PD-L2, die in Krebszellen häufig überexprimiert werden83. Die Assoziation zwischen PD-1 und seinen Liganden kann eine Funktionsstörung von CD8þ T- und NK-Zellen hervorrufen. Allerdings steigert PD-1 die Proliferation von Treg-Zellen in Gegenwart von Liganden 84. Bei soliden Krebsarten ist PD-L1 der Hauptligand von PD-1. Das Ausmaß der PD-L1-Expression ist jedoch bei verschiedenen Krebsarten heterogen, was wichtig sein kann, wenn man die Durchführbarkeit therapeutischer Strategien gegen PD-1 und PD-L1 prüft. Die krebshemmenden Wirkungen der CTLA-4- oder PD-1-Blockade ergeben sich aus der synergistischen Wirkung der Aktivierung von CD8þ T- und NK-Zellen und der Hemmung von Treg-Zellen.

Abbildung 3 Immunsuppression in Krebsgeweben.

Tabelle 1 Krebsbedingte Zytokine.

2.3. Krebsimmuntherapie zur Wiederherstellung des Krebsimmunitätszyklus

Die Rolle des Immunsystems bei der Entstehung, Entwicklung und Metastasierung von Krebs erhält zunehmend Aufmerksamkeit. Die Identifizierung des an Krebs beteiligten Krebsimmunitätszyklus hat den Einsatz von Immuntherapien bei Patienten unterstützt. Da Immuntherapien immer gezielter eingesetzt werden, verbessern sich die klinischen Ergebnisse von Patienten, die Immuntherapien gegen Krebs erhalten, allmählich, während sich gleichzeitig auch das Sicherheitsprofil verbessert. Im Allgemeinen weisen Krebsimmuntherapien, die den Krebsimmunitätszyklus direkt wieder in Gang setzen oder die immunsuppressive Wirkung auf den Krebsimmunitätszyklus lindern, ein großes Potenzial zur Ausrottung von Krebs auf. Da sich der Krebsimmunitätszyklus selbst aufrechterhalten kann, können alle Immuntherapien, die beliebige Schritte des Krebsimmunitätszyklus fördern, selbstverstärkende Antikrebseffekte erzielen. Zu den derzeit verwendeten Krebsimmuntherapien zur Wiederherstellung des Krebsimmunitätszyklus gehören unspezifische Immuntherapie, monoklonale Antikörpertherapie, adoptive Zelltherapie (ACT) und Antitumor-Impfstofftherapie.

2.3.1. Unspezifische Immuntherapie (Zytokine und Immunstimulanzien)

Eine unspezifische Immuntherapie, die hauptsächlich Zytokine und Immunstimulanzien umfasst, aktiviert in der Regel systematisch Immunreaktionen gegen Krebszellen. Eine unspezifische Immuntherapie verfügt in der Regel über verschiedene Mechanismen zur Förderung des Krebsimmunitätszyklus, einschließlich der Induktion der Tumorantigenaufnahme von APCs, der Förderung der Aktivierung von CD8þ-T-Zellen und der Lockerung der immunsuppressiven Umgebung des Tumors durch Stimulierung von Zytokinen. Ende des 19. Jahrhunderts verabreichte Coley85 erstmals Bakterienextrakte (Coley-Toxine) als Adjuvantien bei Krebspatienten. Coleys Toxine veränderten den Zytokinspiegel und führten bei einigen Patienten zur Tumorheilung. Anschließend wurde gezeigt, dass zahlreiche Zytokine krebshemmende Wirkungen besitzen, darunter IL-2, IFN-g und GM-CSF86. IL-2 und IFN-g haben ein vielversprechendes Antikrebspotenzial gezeigt. Die klinische Anwendung von IL-2 und IFN-g wird jedoch durch eine schwere Toxizität nach systemischer Verabreichung behindert 87. Es wurde gezeigt, dass die Fusion von Zytokinen mit Targeting-Proteinen die Akkumulation in Tumoren erhöht und die nachfolgenden Ergebnisse verbessert, während gleichzeitig die systematische Toxizität verringert wird88. Dennoch haben Fusionsstrategien unterschiedliche Auswirkungen auf verschiedene Zytokine. Die Kombination von Transgentechnologie und Zytokinen bietet eine neuartige Behandlungsstrategie. Mit Zytokin-Genen modifizierte Krebszellen wurden auf der Grundlage ihrer Schutzwirkung gegen nachfolgende Angriffe mit Wildtyp-Krebszellen bewertet89,90. Mit Ausnahme stimulierender Zytokine werden häufig Immunfärbungsmutanten wie Agonisten von TLRs oder STING-Protein verwendet, um die Funktion von APCs91e93 zu aktivieren.

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2.3.2. Monoklonale Antikörper (mAbs)

In der Krebsimmuntherapie machen monoklonale Antikörper (mAbs) einen erheblichen Anteil der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente aus. mAbs assoziieren mit Zielen mit hoher Affinität, was die Genauigkeit und Effizienz dieser Wirkstoffe gewährleistet. Darüber hinaus können mAbs die ADCC von NK-Zellen vermitteln, was die Antikrebswirkung von mAbs weiter unterstützt. Die auf Krebsimmunitätszyklen abzielenden mAbs werden hauptsächlich in zwei Kategorien unterteilt: Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Linderung der Immunsuppression im Krebsimmunitätszyklus und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) zur Auslösung des Todes und der Antigenfreisetzung von Krebszellen. Das Vorhandensein von Immun-Checkpoints auf Krebszellen schränkt die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie erheblich ein. Um die Funktion vorbereiteter CD8þ-T-Zellen wiederherzustellen, wurden umfassend Antikörper untersucht, die die Assoziation von CTLA-4 oder PD-1 mit entsprechenden Liganden hemmen. Klinische Daten fördern die allgemeine Sozialisierung von mAbs gegen CTLA-4 (Ipilimumab), PD- (Nivolumab, Pembrolizumab) und PD-L1 (at Zolizumab)94. Im Vergleich zu CTLA-4- und PD-1-mAbs zeigten PD-L1-mAbs eine geringere Toxizität. In letzter Zeit haben ADCs Aufmerksamkeit erregt, und seit 2019 werden drei Arten von ADCs kommerzialisiert. Traditionelle chemische Arzneimittel weisen keine Selektivität auf und erfordern eine relativ hohe Dosis, um heilende Wirkungen zu erzielen. Hochaffine Antikörper können ihren Zielen genau zugeordnet werden. ADCs bestehen aus einem Antikörper-„Gefechtskopf“, einem spaltbaren Linker und einem zytotoxischen Medikament und vereinen die Vorteile von Antikörpern und chemischen Medikamenten. Derzeit zugelassene ADCs zielen auf Biomarker ab, die auf Krebszellen überexprimiert werden, wie etwa HER-2, CD30, CD33 und CD2295. Die Entwicklung von ADC-Technologien hat die Indikationen für diese Therapien von Leukämie auf solide bösartige Erkrankungen erweitert. Enhertu, ein neueres ADC, wurde bei Patienten mit HER-2-positivem Brust-, Magen- und nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von etwa 60 % eingesetzt96. Die von der FDA zugelassenen ADCs sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

2.3.3. AKT

ACT beinhaltet die Aktivierung und Expansion autologer Immunzellen in vitro, die dann wieder in den Patienten eingeführt werden, um die Antikrebskapazität des Immunsystems zu verbessern. ACT führt direkt die Identifizierung und Abtötung von Krebszellen durch und setzt den Krebsimmunitätszyklus durch die Bereitstellung einer großen Anzahl von Tumorantigenen wieder in Gang. Die Effektorzellen von ACT sind hauptsächlich Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK)97, Zytokin-induzierte Killerzellen (CIK)98, tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), DC, NK, TCR-T und CAR-T99. Bei der unspezifischen ACT-Therapie erkennen die Effektorimmunzellen, einschließlich LAK, CIK, DC und NK, keine spezifischen Tumorantigene und unterliegen keiner MHC I-Restriktion. Obwohl die unspezifische ACT-Therapie eine hervorragende Antikrebsaktivität gegen Krebszellen ohne MHC-I-Moleküle gezeigt hat, kann die potenzielle Toxizität für normales Gewebe nicht ignoriert werden. Die Effektor-Immunzellen in der spezifischen ACT-Therapie, einschließlich TIL und TCR-T, können Tumorantigene erkennen. Die Erkennung und die anschließende tödliche Wirkung in Krebszellen hängen von MHC I-Molekülen ab. Aufgrund der MHC I-Restriktion sind TIL- und TCR-T-basierte spezifische ACT-Therapien gegen Krebszellen, denen MHC I fehlt, unwirksam. CAR-T nutzt jedoch ein Antikörper-Antigen-Erkennungsmodell, um die Assoziation von TCR-CD3 mit MHC I zu ersetzen /Antigen-Komplex, der die MHC I-Restriktion vermeidet. CAR-T kann jedoch nur Krebszellen mit Oberflächenantigenen angreifen, nicht jedoch solche mit internen Antigenen. Von der FDA zugelassene CAR-T-Therapien wie Kymriah und Yescarta zielen hauptsächlich auf Lymphome ab. Die Anwendung von CAR-T bei soliden Tumoren bleibt eine Herausforderung. Die Identifizierung besserer Krebsbiomarker und das rationale Design von CAR sind die Hauptfaktoren für den Erfolg der CAR-T-Therapie. Darüber hinaus wurden ähnliche Technologien in CAR-NK-Zellen eingesetzt, die in vielen präklinischen Studien eingesetzt wurden. Krebspatienten haben oft ein schwaches Immunsystem mit Einschränkungen in der Anzahl und Aktivität der Eigenlymphozyten. Daher gilt die Entwicklung von Lymphozyten aus anderen Quellen als Durchbruch. Kürzlich hat die Technologie der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) die Quellen und Dosen primärer Lymphozyten erweitert. Möglicherweise aufgrund des epigenetischen Gedächtnisses erhöhen iPSCs aus Nabelschnurblut oder peripheren Blutlymphozyten im Vergleich zu somatischen Zellen die Effizienz der CD4þ CD8þ-Lymphozytenproduktion101. Auf iPSCs basierende CAR-T- oder CAR-NK-Therapien haben bei Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen und Eierstockkrebs erhebliche heilende Wirkungen gezeigt102. Darüber hinaus überwindet universelles CAR-T die mit der Zellquelle verbundenen Einschränkungen und bietet eine breit anwendbare ACT ohne HLA-Matching. Daher werden MHC I-, MHC II- und TCR-Moleküle eliminiert, um Transplantatabstoßungen oder Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen durch die Bearbeitung reifer Gene zu vermeiden. Darüber hinaus wurde HLA-E oder HLA-G eingeführt, um Immunangriffe durch die NK-Zellen der Patienten zu verhindern103. Derzeit laufen klinische Studien zur Untersuchung von iPSC-abgeleiteten ACT- oder universellen CAR-Therapien.

2.3.4. Impfstoffe gegen Krebs

Tumorentstehung und -progression gehen häufig mit genetischen Mutationen einher, die einzigartige Antigene erzeugen, die sich von denen auf normalen autologen Zellen unterscheiden. Die Freisetzung von Tumorantigenen soll den Krebsimmunitätszyklus in Gang setzen. Allerdings erschwert die Unfähigkeit von APCs in der Mikroumgebung des Tumors oder die geringe Immunogenität von Tumorantigenen das Einfangen und Präsentieren von Tumorantigenen. Krebsimpfstoffe, die aus Tumorantigenen und Adjuvanzien bestehen, zielen darauf ab, die immunsuppressive Umgebung des Tumors zu überwinden, die Immunogenität von Tumorantigenen zu erhöhen, die autologe zelluläre und humorale Immunität zu aktivieren und dadurch Krebs zu kontrollieren oder zu eliminieren104. Traditionell umfassen Krebsimpfstoffe Ganzzellimpfstoffe (Krebszellimpfstoffe und DC-Impfstoffe), Peptid- und Nukleinsäureimpfstoffe. Mit den jüngsten Entwicklungen in der Gensequenzierung und Bioinformatik können personalisierte Tumor-Neoantigene schnell identifiziert und identifiziert werden105. Im Vergleich zu tumorassoziierten Antigenen stammen Neoantigene aus Mutationen von Krebszellen und sind daher völlig neue Antigene. Bei diesen neoplastischen Neoantigenen handelt es sich in der Regel um Polypeptidfragmente, die eine gewisse Bindungsfähigkeit mit HLA besitzen; Ihre Immunogenität ist jedoch ungewiss und sollte in vivo-Experimenten bestimmt werden. Peptidimpfstoffe und mRNA-Impfstoffe auf Basis von Neoantigenen können eine humorale und zelluläre Immunität gegen Krebs induzieren14,106. Eine eingehende Studie zum Tod von Krebszellen ergab, dass einige Krebszellen nach dem Tod eine Immunantwort auslösen können, die als immunogener Zelltod (ICD) bezeichnet wird. Wenn Krebszellen normal sterben, werden ihre Antigene und immunstimulierenden Komponenten über den Apoptoseweg abgebaut. Während der ICD legen Krebszellen ihre Antigene frei und setzen schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei, darunter ATP, High-Mobility-Group-Protein 1 (HMGB1) und Calreticulin107. Diese DMAPs induzieren die Aufnahme und Präsentation von Tumorantigenen durch APC-Zellen und erzeugen dadurch krebshemmende Wirkungen. In-situ-Krebsimpfstoffe, die auf dem ICD-Verfahren basieren, haben neue Antikrebsmechanismen traditioneller Chemotherapeutika wie Doxorubicin (DOX)109 aufgedeckt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass mehrere externe Krebstherapien, wie etwa photothermische Therapie, photodynamische Therapie und Strahlentherapie, ICDs in Krebszellen induzieren. Die Wirkung der In-situ-Impfstrategie ist jedoch nicht garantiert und hängt direkt von der Immunogenität der Tumorantigene ab. Krebserkrankungen mit einer höheren Mutationslast reagieren stärker auf In-situ-Impfstoffe. Darüber hinaus haben Krebsimpfstoffe, die die zelluläre Immunität effizient aktivieren, gute Ergebnisse bei der Krebsbekämpfung. Die Kreuzpräsentation von APCs mit exogenen Tumorantigenen ist entscheidend für die Aktivierung der zellulären Immunität. Die Krebsimpfstoffe, die auf CD8aþ-DCs in Lymphknoten abzielen oder Tumorantigene aus dem Endosystem in das Zytoplasma freisetzen könnten, provozieren eine Kreuzpräsentation von APCs und eine bessere zelluläre Krebsimmunität.

Tabelle 3 Von der FDA zugelassene ADCs für die Krebstherapie.

3. Nanomaterialien, die Krebs auslösen – Immunitätszyklus

Nanomaterialien haben vielseitige Vorteile, wie z. B. kontrollierbare Größe, hohe Biokompatibilität und hervorragende Belastbarkeit. Da die Mechanismen, die der Krebsimmunologie zugrunde liegen, allmählich aufgeklärt werden, wird erwartet, dass Nanomaterialien das Potenzial haben, viele Aspekte der Krebsimmuntherapie auf der Grundlage des Krebsimmunitätszyklus zu optimieren. Die Targeting-Fähigkeit von Nanomaterialien kann sicherstellen, dass die verschiedenen Schritte des Krebsimmunitätszyklus mit zeitlicher und räumlicher Präzision aktiviert werden, was Nebenwirkungen minimiert und gleichzeitig eine Antitumor-Immunantwort gewährleistet. Die Identifizierung von EPR-Effekten macht Nanomaterialien (20e200 nm) zu einem geeigneten Partner für die krebsgerichtete Arzneimittelabgabe110. Der Einsatz von Nanomaterialien als Träger kann immunregulierende Verbindungen in Krebsgeweben anreichern, um die Immunantwort zu verstärken und die systemische Toxizität zu reduzieren. Darüber hinaus zielen Nanomaterialien mit einer Größe von etwa 25 nm eher auf Lymphknoten ab, was zu einer starken Immunaktivierung führt, die durch Krebsimpfstoffe hervorgerufen wird111,112. Neben ihrer Rolle als Arzneimittelträger in der Krebsimmuntherapie sollen immer mehr Nanomaterialien auch externe Krebsbehandlungen vermitteln, darunter photothermische und photodynamische Therapien, die ICD in Krebszellen induzieren, um einen In-situ-Antikrebsimpfstoff zu bilden und den Krebsimmunitätszyklus wieder in Gang zu setzen. Darüber hinaus haben partielle Nanomaterialien einzigartige adjuvante Wirkungen gezeigt, die den Körper zu einer stärkeren Immunantwort anregen und die Unterdrückung des Krebsimmunitätszyklus lindern können. Im Folgenden wird detailliert vorgestellt, wie Nanomaterialien als Arzneimittelträger, ICD-Induktoren und Immunadjuvantien die auf Krebsimmunität basierende Krebsimmuntherapie verbessern. Die vielseitigen Funktionen von Nanomaterialien eröffnen die Möglichkeit, eine kombinatorische Krebsimmuntherapie zu entwickeln, die gleichzeitig auf mehrere Schritte des Krebsimmunitätszyklus abzielt, um ein wirksameres Antikrebsergebnis zu erzielen (Abb. 4).

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3.1. Plattform zur Arzneimittelabgabe

In der Krebsimmuntherapie werden Nanomaterialien häufig eingesetzt, um immunstimulierende Verbindungen oder Krebsimpfstoffe in Krebsgeweben oder Immungeweben (z. B. Lymphknoten) gezielt anzureichern. Die angereicherten Medikamente verstärken aufgrund der erhöhten Konzentration die Aktivierung des Immunsystems und begrenzen außerdem die durch eine systemische Immunantwort verursachte Schädigung des normalen Gewebes. Nanomaterialien, die auf Krebsgewebe und Lymphknoten abzielen, können je nach verwendetem Mechanismus in passive und aktive Targeting-Wirkstoffe unterteilt werden. Passives Targeting beruht auf der Aufnahme von Nanomaterialien spezifischer Größe durch Krebsgewebe oder Lymphknoten, während aktives Targeting überwiegend auf der Überexpression von Rezeptormolekülen beruht. Beispielsweise werden Av-Integrine oder Folatrezeptoren in einigen Krebsgeweben überexprimiert, und der Av-Integrin-Ligand (iRGD) oder Folsäure kann auf der Oberfläche von Nanomaterialien modifiziert werden, um ein aktives Targeting zu erreichen. Mannoserezeptoren werden auf der Oberfläche von APCs in Lymphknoten überexprimiert. Daher kann Mannose auf Nanomaterialien modifiziert werden, um aktiv auf APCs abzuzielen. Krebsgerichtete Nanomaterialien sind in der Regel mit Immunaktivatoren beladen, die die immunsuppressive Mikroumgebung überwinden können, darunter Zytokine, Immunstimulanzien und ICB-Antikörper. Nanomaterialien, die auf Lymphknoten abzielen, sind in der Regel mit Tumorantigenen beladen, um die Verarbeitung und Kreuzpräsentation von Antigenen durch DCs zu fördern und krebsspezifische CD8þ-T-Zellen in den Lymphknoten zu aktivieren. Die Identifizierung und Entwicklung von ICD-Induktoren hat zur Verwendung von Nanomaterialien geführt, um diese Wirkstoffe in Krebsgewebe zu transportieren. Darüber hinaus wird die sinnvolle Kombination verschiedener Immunmodulatoren in Nanomaterialien die Effizienz der Krebsimmuntherapie weiter verbessern.

3.1.1. Zytokine und Immunstimulanzien

Die systemische Verabreichung freier Zytokine und Immunstimulanzien führt zu einem unkontrollierbaren Immunsturm. Auf Krebs ausgerichtete Nanomaterialien können die Immunaktivierung im Krebsgewebe einschränken. Nach dem Zusammenbau von Polyethylenimin mit niedrigem Molekulargewicht (600 Da), der Verknüpfung mit b-Cyclodextrin und dem IL-2-Gen sowie der Assoziation mit Folat wurde gezeigt, dass polymere Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 100 nm die Aktivierung von induzieren CD4þ-T-Zellen, CD 8þ-T-Zellen und NK-Zellen, was zur Rückbildung von B16eF1-Melanomtransplantaten führt113. Eine Kombination aus dem IL--Gen, dem IL-12-Gen, endosomal spaltbarem Lipid und endosomal spaltbarem RGD-Peptid erzeugte Nanopartikel mit einer Größe von etwa 100 nm, was zu einer erhöhten Leukozyteninfiltration und nekrotischen Krebsbereichen führte114. Darüber hinaus könnte das Laden von IL-2--fusionierten Fc-Proteinen und einem agonistischen CD137-Antikörper auf Liposomen die starke Antikrebswirkung von IL-2 und einem agonistischen CD137-Antikörper beibehalten und gleichzeitig die durch zirkulierende Leukozyten verursachte systemische Toxizität deutlich reduzieren115 (Abb . 5). Abgesehen von Zytokinen sorgen Nanomaterialien in Kombination mit Immunstimulanzien für die lokale Aktivierung tumorinfiltrierender Leukozyten. Es wurde gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von mit zyklischem Di-GMP beladenen kationischen Lipiden effizient die Produktion von Interferon (IFN) und die Aktivierung von NK-Zellen auslöst, was die Lungenmetastasierung in einem B16-F10-Xenotransplantat-Mausmodell hemmte116. Darüber hinaus haben mit Immunmodulatoren beladene Nanomaterialien das Potenzial, krebsbedingte Leukozyten anzugreifen. Beispielsweise zielten mit einem TLR7/8-Agonisten beladene Nanopartikel aufgrund der Größeneffekte durch passives Targeting gezielt auf DCs in Krebsgeweben und entleerten Lymphknoten ab. Es wurde gezeigt, dass PLGA-PEG-Polymer-Nanomaterialien in Verbindung mit einem Anti-PD-1-Antikörper (aPD1) oder einem CD8-Antikörper spezifisch an PD-1-positive CD8þ-T-Zellen binden. Es wurde gezeigt, dass diese PLGA-PEG-Polymer-Nanomaterialien TGF-b-Inhibitoren abgeben und die unterdrückende Wirkung von TGFb auf CD 8þ T-Zellen umkehren118. Ähnliche mit aPD1 dekorierte Nanopartikel wurden verwendet, um PD-1-positiven TILs einen NF-kB-Inhibitor zuzuführen, um die Produktion von IL-10 und TGF-b zu reduzieren und dadurch die immunsuppressiven Zustände zu lindern119.

3.1.2. mAbs

ICB, die erfolgreichste mAb-Therapie in der Krebsimmuntherapie, wirkt sowohl auf TIL als auch auf zirkulierende Leukozyten, die neben Autoimmunentzündungen auch krebsbekämpfende Wirkungen hervorrufen. Nanomaterialien können ICB-Antikörper zu Krebsgewebe transportieren und die Toxizität verringern. Es wurde gezeigt, dass selbstabbaubare Mikronadeln, die aPD1 einkapseln, aPD1 an Melanomgewebe freisetzen und das Fortschreiten des Krebses erheblich hemmen. Neben der kontrollierten Freisetzung verleihen Nanomaterialien ICB-Antikörpern auch multivalente Wirkungen, was die Interaktion zwischen Antikörpern und ihren Zielen stärkt. Die Konstruktion eines multivalenten Anti-PD-L1-Antikörpers (aPD-L1) durch Konjugation von aPD-L1 mit hyperverzweigten Poly(amidoamin)-Dendrimeren erhöhte die Bindungsavidität mit PD-L1 im Vergleich zu freiem aPD-L1121 um das Sechsfache. Darüber hinaus führte eine Fusion von rekombinantem scFv von aPD1 mit immuntolerantem Elastin-ähnlichem Polypeptid (iTEP) zur Selbstorganisation von aPD1-Nanopartikeln, die den PD-1-Immunkontrollpunkt in vitro und in vivo blockierten122. Darüber hinaus zeigten Nanopartikel, die gleichzeitig mit verschiedenen mAbs wie aPD1 und dem Anti-OX40-Antikörper (aOX40) beladen waren, synergistische und verbesserte Antikrebsergebnisse im Vergleich zu den beiden freien Antikörpern123 (Abb. 6).

Abbildung 4 Nanomaterialien zielen einzeln oder gleichzeitig auf verschiedene Phasen des Krebsimmunitätszyklus ab. Derzeit verwendete Nanomaterialien induzieren hauptsächlich die ICD von Krebszellen, fördern die Antigenaufnahme und Reifung von APCs, verstärken die Kreuzpräsentation von APCs und regulieren die immunsuppressive Mikroumgebung von Krebsgeweben.

3.1.3. Krebsimpfstoffe

Für Krebsimpfstoffe sind Tumorantigene und Adjuvanzien erforderlich. Hilfsstoffe wie Immunstimulanzien könnten die Immunogenität von Krebsimpfstoffen weiter verbessern. Nanomaterialien sind multifunktionale Plattformen, die vielfältige Vorteile für die Entwicklung von Krebsimpfstoffen bieten124,125: (1) die Fähigkeit, gleichzeitig verschiedene Impfstoffkomponenten an dieselben APCs abzugeben, um eine spezifische Immunantwort zu verstärken; (2) Krebsimpfstoffe durch passives oder aktives Targeting an APCs in Lymphknoten oder Krebsgewebe anreichern; (3) Größe und Multivalenzeffekte von Krebsimpfstoffen vermitteln, um eine starke Immunantwort auszulösen; (4) die kontrollierte und nachhaltige Freisetzung von Tumorantigenen, die eine langfristige Aktivierung des Immunsystems gewährleistet; (5) zytosolische Abgabe von Tumorantigenen zur Förderung der Kreuzpräsentation von APCs, um naive CD8þ-T-Zellen effizient zu primen. Tumorassoziierte Antigene (TAAs) und Modellantigene werden häufig für die primäre Identifizierung und Entwicklung von Krebsimpfstoffen verwendet, da die Identifizierung tumorspezifischer Antigene relativ schwierig ist. Basierend auf TAAs und Modellantigenen (wie Ovalbumin und OVA) wurden zahlreiche Nanopartikel zur Entwicklung von Nanoimpfstoffen gegen Krebs verwendet. Beispielsweise haben biologisch abbaubare PLGA126, (LCP)-Nanopartikel127, mesoporöse Organosilikat-Nanopartikel mit Glutathionverarmung128 und Protein-Nanopartikel129 TAAs und Modellantigene erfolgreich geladen und nachweislich eine Tumorantigen-spezifische Immunität vermittelt. Nach der Entdeckung, dass DCs eine wichtige Rolle bei der Aufnahme und Handhabung von Krebsimpfstoffen spielen, wurden immer mehr Krebs-Nanoimpfstoffe entwickelt, die auf DCs abzielen130. Beispielsweise wurden goldene Nanopartikel mit einer Größe von etwa 14 nm verwendet, um rot fluoreszierendes Protein (RFP) als Modellantigen und CPG-ODN als Adjuvantien zu beladen. Die Formulierung führte zu einer Anreicherung von Nanopartikeln in entwässernden Lymphknoten, einem hohen Titer an Anti-RFP-Antikörpern und der Rückbildung von RFP-exprimierenden B16-F10-Tumoren131. Darüber hinaus werden auf DC abzielende Moleküle wie Mannose- oder CD40-Antikörper üblicherweise auf Nanopartikeln modifiziert, um Krebs-Nanoimpfstoffe an DCs abzugeben. Beispielsweise wurden PLGA-Nanopartikel, die Pam3CSK4, Poly (I: C) und OVA enthielten, mit Anti-CD40-Antikörpern assoziiert, was zu einer effizienten Impfstoffabgabe an DCs und einer starken Aktivierung von CD8þ-T-Zellen führte132. Unter normalen Umständen präsentieren DCs Antigene an CD4þ-T-Zellen, um eine humorale Immunität zu induzieren, nachdem sie exogene Antigene verschlungen haben. Allerdings stellt die durch die Kreuzpräsentation von DCs mit Hilfe von MHC I-Molekülen erleichterte zelluläre Immunität eine effizientere Immunantwort gegen Krebs dar. Nanomaterialien, die Tumorantigene in das Zytoplasma transportieren können, erhöhen die Wahrscheinlichkeit und Effizienz einer Kreuzpräsentation erheblich. Es wurde gezeigt, dass positiv geladene Nanomaterialien wie Polyethylenimin (PEI) und Chitosan/Kalziumphosphat-Nanoblätter das endosomale Entweichen von Ladungen über einen Protonenschwammeffekt auslösen45,133. Nanomaterialien, die mit endosomal störenden Wirkstoffen wie porenbildenden Peptiden beladen sind, können das Entweichen von mitgelieferter Fracht erleichtern. Beispielsweise konstruierten Kong und Liu et al.134 Nanoimpfstoffe, indem sie PLGA mit OVA und Hydroxychloroquin (HCQ) beladenen. HCQ induzierte die Membranpermeabilisierung des Endosoms und erleichterte die Freisetzung von OVA. Im Vergleich zu PLGA/OVA-Nanopartikeln verstärkten Nanoimpfstoffe die Expression von MHC-I und dem kostimulatorischen Molekül CD86 von BMDCs, erhöhten die Häufigkeit von IFN-gþ-CD8þ-T-Zellen, IFN-gþ-CD4þ-T-Zellen und das zentrale Gedächtnis T-Zellen und förderte die signifikante Rückbildung von Tumoren. Im Jahr 2019 konstruierten Xu et al.135 einen weiteren Nano-Impfstoff, der die Kreuzpräsentation erleichtert, indem er OVA und CpG-ODN auf ein mit Guanidinobenzoesäure (DGBA) modifiziertes Polyamid-Dopamin-Dendrimer auflädt. Dieser Nanoimpfstoff induzierte eine starke antigenspezifische zelluläre Immunität und verhinderte die erneute Infektion mit dem B16-OVA-Melanom. Darüber hinaus zeigte dieser Nano-Impfstoff in Kombination mit der ICB-Strategie von aPD-1 eine starke krebshemmende Wirksamkeit gegen B16-OVA-Melanome. Nachdem die Identifizierungstechnologie für Neoantigene ausgereift ist, werden Krebs-Neoantigene nun zur Formulierung von Krebs-Nanoimpfstoffen verwendet. Es wurde gezeigt, dass mit Neoantigenen und CPG-ODN beschichtete Nanoscheiben in lymphoiden Organen angereichert werden und bis zu {{60}fach mehr Neoantigen-spezifische CTLs induzieren als lösliche Impfstoffe136. Darüber hinaus könnten durch die Verwendung von T7-Bakteriophagen als Nanoträger für die Expression von Neoantigenen Nanoimpfstoffe erhalten werden, die verschiedene Neoantigene enthalten. Diese Nanoimpfstoffe lösten hohe Titer an Anti-Neoantigen-Antikörpern und B-Zell-Reaktionen aus.

Abbildung 5 Liposomen, die IL-2-fusioniertes Fc und einen agonistischen CD137-Antikörper verankerten, führten zu einer Antikrebsimmunität ohne systemische Toxizität. (A) Kryo-TEM-Bild eines IL-2-Fc-Liposoms (Anti-CD137-Liposomen waren ähnlich). (B) Die CD8þ-T-Zellzahlen wurden nach der Behandlung polyklonaler T-Zellen von C57Bl/6-Mäusen mit löslichem oder liposomalem IL-2-Fc (10 ng/ml Protein) bestimmt. (C) sekretiertes IFN-g wurde analysiert und dann wurden aktivierte T-Zellen mit löslichem Anti-CD137 oder Lipo-aCD137 inkubiert (endgültige aCD137-Konzentration: 10 mg/ml). (D) gefrorene Abschnitte des Tumors nach Injektionen von Alexa-568-markiertem aCD137 und IL-2-Fc und Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) Tumorgrößen in C57Bl/6-Mäusen nach Behandlung mit aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc oder Lipo-IgG. (F) Biolumineszenzbilder von C57BL/6-Mäusen, die Luciferase-exprimierende B16F10-Tumoren tragen, nach Behandlung mit Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc oder Lipo-IgG. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 115. Copyright ª 2019 Nature Publishing Group.

Abbildung 6: Ein duales Immuntherapie-Nanopartikel, das auf PD-1 und OX40 abzielt, verbesserte die Krebsimmunität. (A) Schematische Darstellung der DINP-unterstützten Verstärkung der Kombinationsimmuntherapie. (B) Bilder von Nanopartikeln vor und nach der Antikörperkonjugation (Maßstabsleiste: 100 nm). (C) Tumorgröße und Überlebenskurven von C57BL/6-Mäusen mit B16F10-Tumoren nach Behandlung mit verschiedenen Medikamenten. (D) Immunfluoreszenzbilder von Tumoren nach Behandlung mit verschiedenen Medikamenten. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 123. Copyright ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. Funktionsmaterial als ICD-Induktor

Die Arten und Funktionen von Nanomaterialien sind vielfältig. Sie können als Arzneimittelträger verwendet werden (z. B. Liposome, mesoporöses Silizium und Polymere) und haben auch verschiedene andere Funktionen, z. B. photothermische Effekte, photodynamische Effekte, chemische kinetische Effekte, magnetotherme Effekte und Strahlungsverstärkungseffekte. Es wurde gezeigt, dass ein Teil von Nanomaterialien mit diesen Funktionen ICD in Krebszellen induziert und dadurch Tumorantigene und DMAPs freisetzt151. Die Kombination dieser Nanomaterialien mit traditioneller Immuntherapie wie Immunstimulanzien und Immun-Checkpoint-Therapie hat das Potenzial, mehrere Schritte des Krebsimmunitätszyklus effizient zu fördern und letztendlich eine bessere Antikrebswirkung zu erzielen. Im folgenden Teil dieser Übersicht werden photothermische, photodynamische, radiotherapeutische, hämodynamische und andere funktionelle Nanomaterialien vorgestellt und ihre Anwendungen in der Krebsimmuntherapie auf der Grundlage des Krebsimmunitätszyklus diskutiert.

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3.2.1. Photothermisches Nanomaterial

Photothermische Wirkstoffe (PTAs) wandeln Lichtenergie in Wärmeenergie um. PTA-Nanomaterialien werden normalerweise in anorganische Wirkstoffe auf Metallbasis, anorganische Wirkstoffe auf Kohlenstoffbasis, Wirkstoffe auf Phosphorbasis, Polymerwirkstoffe und andere neue PTAs152e154 unterteilt. Anorganische PTAs auf Metallbasis umfassen herkömmliche Edelmetallmaterialien (einschließlich Au, Ag, Pd und Pt) und Halbleitermaterialien (enthaltend CuS, MoS2 und WS2). Metallbasierte anorganische PTAs lassen sich leicht mit anpassbaren Größen und Formen synthetisieren, haben jedoch Nachteile wie eine langsame Stoffwechselrate und unklare Langzeittoxizitätsprofile. Anorganische PTAs auf Kohlenstoffbasis bestehen hauptsächlich aus Graphen, Kohlenstoffnanoröhren und Fulleren. Anorganische PTAs auf Kohlenstoffbasis weisen zwar eine hohe photothermische Umwandlungseffizienz und Stabilität auf, können jedoch eine Lungenentzündung auslösen und sind im großen Maßstab nur schwer herzustellen. PTAs auf Phosphorbasis, neu entwickelte Nanomaterialien, enthalten zweidimensionale Quantenpunkte aus schwarzem Phosphor und schwarzem Phosphor. PTAs auf Phosphorbasis weisen eine hohe photothermische Umwandlungseffizienz und ausgezeichnete biologische Abbaueigenschaften auf. Dennoch müssen noch Probleme mit der Stabilität, der Massenproduktion und der Lagerkapazität gelöst werden. Darüber hinaus sind die akute Toxizität und die Immuneffekte im Zusammenhang mit PTAs auf Phosphorbasis noch unklar. Polymere PTAs, einschließlich Polypyrrol (PPy) und Polydopamin (PDA), lassen sich leicht mit einstellbaren Molekulargewichten synthetisieren. Was andere neuartige PTAs betrifft, wurden mehrere zweidimensionale Materialien mit hoher photothermischer Umwandlungseffizienz erzeugt, wie z. B. C3N4 und MXene mit der allgemeinen Formel Mnþ1Xn. In Mnþ1Xn bedeutet M ein Übergangsmetall (Ti, V, Ta, Nb, Mo und Zr) und X steht für C oder N. Die für PTT in der Krebsimmuntherapie geeigneten PTAs sollten die folgenden Anforderungen erfüllen: (1) relativ hohe photothermische Umwandlung Effizienz zur Vermeidung von Laserschäden an normalem Gewebe; (2) ausgezeichnete Biokompatibilität und biologischer Abbau zur Vermeidung systemischer Toxizität; und (3) Lichtabsorption im NIR-Bereich, die im zweiten NIR-Fenster (NIR-II) (1000e1350 nm) optimal ist. Bisher funktionieren photothermische Therapien nach zwei Modellen: Hochtemperatur-PTT und Niedertemperatur-PTT. Bei der Hochtemperatur-PTT wird Krebsgewebe bei Temperaturen über 50 °C abgetragen155. Hohe Temperaturen und Wärmeübertragung können benachbartes normales Gewebe schädigen156. Normalerweise reagieren Säugetierzellen auf Hitzeschock mit einer Überexpression von Hitzeschockproteinen (HSPs) wie HSP70 und HSP90. Daher konzentrierte sich die Forschung auf die Sensibilisierung von Krebszellen für PTT bei niedrigen Temperaturen durch Hemmung der Expression und Aktivität von HSPs157. Aktuelle Studien haben bestätigt, dass PTT ICD in Krebszellen auslösen kann144. Die durch die Bestrahlung induzierte höhere Temperatur führte zu einem effizienteren Zelltod. Allerdings stiegen die ICD-Biomarker mit steigender Temperatur nicht an. ICD-Marker wie ATP-Freisetzung, HMGB1-Freisetzung und Calreticulin-Expression traten häufiger bei 63,3–66,4 °C auf als bei höheren (83,0–83,5 °C) und niedrigeren (50,7–52,7 °C) Temperaturen. Darüber hinaus bestätigte die anschließende Impfung mit verschiedenen PTT-behandelten Neuroblastomen die In-vitro-Befunde. Die Belastung immunisierter Mäuse mit Neuroblasten-Tomazellen innerhalb eines optimalen Temperaturfensters führte zu einem verbesserten Langzeitüberleben im Vergleich zu Gruppen mit höherer oder niedrigerer Temperatur. Es ist jedoch schwierig, eine starke Antikrebs-Immunantwort allein in Abhängigkeit von der Antigen-Immunogenität aufgrund eines PTT-induzierten ICD hervorzurufen. Daher werden PTA-Nanomaterialien häufig mit anderen traditionellen Immunstrategien kombiniert, um das Ergebnis der Krebsimmuntherapie zu verbessern. Die Verwendung von Kohlenstoffnanoröhren als PTAs in Kombination mit der systemischen Verabreichung eines Anti-CTLA-4-Antikörpers hemmte wirksam Fernkrebs und Krebsmetastasen unter Bestrahlung159. Es wurde festgestellt, dass hohle CuS-Nanopartikel, die mit Chitosan und CpG-ODN beschichtet sind, NK-Zellen und DCs in Krebsgeweben aktivieren und Lymphknoten entleeren, was zur Hemmung von lokalisiertem und entferntem Krebs führt160. Kürzlich wurden Säugetierzellen zur In-situ-Erzeugung von PTAs, Au-Nanopartikeln (AuNPs), genutzt. Die Behandlung von B16F10-Zellen mit HAuCl4 induzierte die intrazelluläre Bildung von AuNPs. Nach der Exozytose wurden AuNPs in B16F10-Membranen eingekapselt, die verschiedene Tumorantigene enthielten. Anschließend wurden die AuNP@B16F10-Zellen mit DC2.4-Zellen inkubiert, um die DC-Membran weiter zu dekorieren und AuNP@DCB16F10 zu bilden. Die Verabreichung von AuNP@DCB16F10 an B16F10--tragende Mäuse hemmte die Krebsentwicklung signifikant und aktivierte DCs und CD8þ T-Zellen nach der Bestrahlung161 (Abb. 8). Obwohl Nanomaterial-vermittelte PTT in der Grundlagenforschung aufgrund ihrer nicht-invasiven Funktion weit verbreitet ist, gibt es noch keine erfolgreichen klinischen Anwendungen. Die Hindernisse der nanomaterialvermittelten PTT bei der klinischen Transformation lassen sich in sechs Kategorien zusammenfassen. (1) Zu den Einschränkungen, die sich aus den Materialeigenschaften der meisten Nanomaterialien ergeben, gehören eine schlechte Stabilität und Verteilung im Blut, eine begrenzte Langzeitzirkulationskapazität, Leberanreicherung und -entzündung sowie ein unklarer pharmakokinetischer Prozess. (2) Zu den Einschränkungen von PTAs auf Nanomaterialbasis gehören eine geringe photothermische Effizienz und eine schlechte Photostabilität, insbesondere bei PTAs auf Goldbasis. (3) Die Hindernisse, die sich aus dem Bestrahlungsprozess mit Licht ergeben, einschließlich Lichttoxizität und oberflächliche Gewebedurchdringung. (4) Welche Temperatur ist für den ICD-Prozess vorteilhaft? Gibt es ein allgemeines Prinzip für alle auf Nanomaterialien basierenden PTAs? (5) Die Beschränkung des Wissens über den ICD-Prozess, der durch Nanomaterialien-unterstützte PTT induziert wird, zum Beispiel, ob alle Nanomaterialien-unterstützten PTT ICD von Krebszellen verursachen und wie dies bewertet und vorhergesagt werden kann die Fähigkeit nanomaterialbasierter PTAs, den ICD-Prozess auszulösen. (6) Die Intensität des durch Nanomaterialien unterstützten PTT induzierten ICD-Prozesses reicht nicht aus, um den Krebsimmunitätszyklus wirksam wieder in Gang zu setzen, und die Kombination von Nanomaterialien unterstützten PTT mit anderen Krebsimmuntherapien ist notwendig, was die Komplexität des Behandlungssystems erhöht.

Abbildung 7: Photothermische Therapie mit immunadjuvanten Nanopartikeln induzierte eine Immunität gegen Krebs. (A) Schematische Darstellung eines immunadjuvanten Nanopartikels, das durch mit ICG und R837 beladenes PLGA konstruiert wurde, und seine Wirkung auf das Immunsystem. (B) Tumorvolumen von 4T1- und CT26-fernen Tumoren nach der angegebenen Behandlung des Primärtumors. (C) CD4þ- und CD8þ-T-Zellzahlen von entfernten Tumoren nach der angegebenen Behandlung des Primärtumors. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 145. Copyright ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Photodynamisches Nanomaterial

Bei der PDT können Photosensibilisatoren (PS) Photonen absorbieren und sie von einem Grundzustand in einen angeregten Zustand umwandeln. Im angeregten Zustand ist das PS normalerweise instabil und überträgt hochenergetische Elektronik leicht auf andere Substrate. Bei Typ-I-Reaktionen reagiert PS im angeregten Zustand mit der Zellmembran oder anderen Biomolekülen unter Bildung von Radikalen, die weiter mit O2 reagieren und sauerstoffhaltige Produkte erzeugen. Bei Typ-II-Reaktionen reagiert PS im angeregten Zustand direkt mit O2 unter Bildung von Singulett-Sauerstoff, einem hochaktiven ROS162 (Abb. 9). Daher hängt die PDT-Ausgabe eng mit der O2-Konzentration zusammen. In einer hypoxischen Tumorumgebung ist es schwierig, eine hohe Wirksamkeit der PDT nachzuweisen. Obwohl die PDT in den 1977er-Jahren aufkam und erfolgreich zur Behandlung oberflächlicher Krebserkrankungen eingesetzt wurde, wurde die PDT-vermittelte Immunaktivierung im späten 23. Jahrhundert bestätigt und Therapien befinden sich noch in der Entwicklung163e165. In neueren Studien wurde gezeigt, dass PDT eine wirksame Methode zur Induktion von ICD in Krebszellen ist166,167. Insbesondere scheint es, dass ROS für ICD erforderlich sind, da die Immunogenität des Prozesses in Gegenwart von Antioxidantien weitgehend gehemmt wird. Die PS der PDT umfassen organische Farbstoffe und Nanomaterialien. Organische Farbstoffe haben mehrere inhärente Nachteile, darunter Hydrophobie, geringe Eindringtiefe und geringe Spezifität für Krebszellen. Durch die Verwendung von Nanomaterialien als Träger für organische PS können mehrere dieser Nachteile überwunden werden. Der entsprechende Inhalt wurde in Abschnitt 3.1.3 eingeführt. Hier stellen wir Nanomaterialien vor, die über die intrinsische Fähigkeit verfügen, photodynamische Prozesse auszulösen, und ihre Anwendung in der Krebsimmuntherapie. Zu den gängigen PDT-Nanomaterialien gehören Edelmetall-Nanomaterialien, kohlenstoffbasierte Nanomaterialien, schwarzes Phosphor und nanoskalige metallorganische Gerüste (MOFs)168. Kurz gesagt, edle metallische Nanomaterialien werden durch Gold- und Silbernanopartikel repräsentiert. Es wurde beispielsweise berichtet, dass Gold-Nanostäbchen unter NIR-Licht bei 915 nm Singulett-Sauerstoff erzeugen, der in einem Mausmodell B16F0-Melanomtumoren zerstört. Darüber hinaus verursachten diese Gold-Nanostäbe nach Bestrahlung mit NIR-Licht bei 780 nm einen Temperaturanstieg um Krebsgewebe herum169. Der Wechsel des Anregungslichts könnte das Therapiemodell zwischen PTT und PDT verändern. Kohlenstoffbasierte PS-Nanomaterialien enthalten Kohlenstoffnanoröhren, Fullerene und Graphen-Quantenpunkte. Natives PS auf Kohlenstoffbasis erzeugt unter NIR-Bestrahlung begrenzt Singulett-Sauerstoff. Durch Dotierung und Oberflächenmodifizierung kann kohlenstoffbasiertem PS jedoch eine hervorragende Quantenumwandlungseffizienz unter NIR-Bestrahlung verliehen werden170–172. Schwarzes Phosphor mit einstellbarer Bandlücke, ausgezeichneter Biokompatibilität und biologischem Abbau wurde erstmals 2015 als PS eingesetzt. Schwarzes Phosphor zeigte bei Bestrahlung mit 660 nm eine Quantenausbeute an Singulettsauerstoff von etwa 0,91 und verursachte erheblichen Zelltod und Tumorsuppression173. Es wurde gezeigt, dass MOFs, die mit organischen PS als Liganden und Metallionen (Hf-, Fe-, Zn- und Zr-Ionen) als Metallzentren zusammengesetzt sind, als PS-Nanomaterial fungieren174,175. Beispielsweise wurde ein neues Porphyrinderivat, 5,15- di (p-benzoato)porphyrin (H2DBP), mit HfCl4 durch eine Solvothermalreaktion umgesetzt, um eine DBP-UiO-MOF-Struktur zu erzeugen. Das DBP-UiO-O MOF zeigte eine verbesserte PDT-Wirksamkeit und eliminierte Krebs bei etwa der Hälfte der Mäuse nach einer einzigen Verabreichung und einmaliger Exposition gegenüber 640-nm-Bestrahlung176. Nachfolgende Forschungen entwickelten MOF auf Chlorinbasis, indem sie H2DBP durch 5,15-Di(p-benzoat)-chlorin (H2DBC) ersetzten, um DBCUiO zu erhalten, das eine Rotverschiebungsanregung und einen {{53}fach größeren Extinktionskoeffizienten im Vergleich dazu aufwies DBP-UiO177. Im Vergleich zu PTAs sind die Arten und Anwendungspotenziale aktueller PS-Nanomaterialien begrenzt. Die meisten PS-Nanomaterialien werden unter sichtbarem Licht oder im NIR-I-Bereich angeregt, was die Eindringtiefe in das Gewebe begrenzt. PDT-Nanomaterialien mit Zwei-Photonen-Anregung bieten eine Lösung für NIR-II-Bestrahlung178. Bei der herkömmlichen Ein-Photonen-Anregung von PSs wird ein einzelnes Photon absorbiert, um PSs auszulösen. Zweiphotonenanregende PSs sind jedoch in der Lage, zwei Photonen niedriger Energie gleichzeitig zu absorbieren, um die Bandlückenenergie von PSs durch die Summe der beiden Photonenenergien zu erreichen. Die Zwei-Photonen-Anregung ermöglicht ein tieferes Eindringen in das Gewebe und eine verringerte Photobleichung von PSs. Beispielsweise wurden CdSe-QDs als Nanomaterialien mit Zwei-Photonen-Anregung verwendet, die unter einem 1100-nm-Laser angeregt werden konnten und Photonen mit einer Wellenlänge von 635 nm emittieren konnten. Das an CdSe-QDs konjugierte Siliziumphthalocyanin 4 (Pc 4) war in der Lage, 635-nm-Photonen zu absorbieren und fungierte über einen FL-Fluoreszenzresonanzenergietransferprozess (FRET) zwischen QD und Pc 4179 als PS. Aktuelle PS-Nanomaterialien können zwar lokalisierte Krebserkrankungen wirksam hemmen Die Prävention entfernter und metastasierter Krebserkrankungen hängt von der Kombination mit anderen Krebsimmuntherapien ab. Beispielsweise wurde das Fe-TBP-MOF aus [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc und dem 5,10,15,20-Tetra(p-benzoat)porphyrin (TBP)-Liganden konstruiert. Fe3þ kann mit H2O2, das in Krebsgeweben reichlich vorhanden ist, interagieren, um O2 zu erzeugen und die Hypoxie in Krebsgeweben zu lindern, was zu einer verbesserten PDT-Effizienz führt. Fe-TBP in Kombination mit aPD- 1 hemmte sowohl lokalisierte Primärkrebserkrankungen als auch entfernte Krebserkrankungen über abskopale Effekte180. Kürzlich wurden Poly(g-glutaminsäure) @glucose oxidase @carbon dot-Nanopartikel konstruiert und mit aPD-1 kombiniert. Dieses Nanomaterial erzeugte O2 aus H2O2 unter Mn2þ-Katalyse und vermittelte eine kohlenstoffpunktbasierte PDT, die zusätzlich eine krebsbekämpfende Immunantwort gegen behandelte und unbehandelte entfernte Tumoren induzierte181. Im Vergleich zu herkömmlichen organischen PS ist die durch funktionelle Nanomaterialien vermittelte PDT relativ selten. Die Entwicklung von NIR-II-induzierten PDT-Nanomaterialien mit ausgezeichneter Biokompatibilität und biologischem Abbau könnte neue Möglichkeiten für die PDT eröffnen. Abgesehen von den allgemeinen Einschränkungen von Nanomaterialien weist die durch Nanomaterialien unterstützte PDTowns ihre einzigartigen Hindernisse auf. Erstens weist es Phototoxizität und eine geringe Eindringtiefe in das Gewebe auf, was häufige Probleme bei der Photobestrahlungstherapie sind. Zweitens ist eine bessere intrazelluläre Aufnahme von PDT-Nanomaterialien erforderlich, da die bei der PDT erzeugten ROS aktiv und nur im Nanometerbereich wirksam sind. Drittens sollte ein Gleichgewicht zwischen durch Nanomaterialien induziertem PTT- und PDT-Prozess erreicht werden, da viele Nanomaterialien gleichzeitig die Fähigkeit besitzen, Photonen in Wärme und energiereiche freie Radikale umzuwandeln. Viertens ist O2 für die PDT notwendig und Hypoxie im Krebsgewebe beeinträchtigt die Effizienz der PDT. Allerdings verkompliziert die Verabreichung von O2 mit nanomaterialbasiertem PS das Arzneimittelsystem und ist nicht nachhaltig.

3.2.3. Nanomaterial für die Strahlentherapie

Die Strahlentherapie ist eine ausgereifte Krebsbehandlung. Es wird angenommen, dass einige Nanomaterialien die Wirkung der Strahlentherapie verstärken. In Kombination mit ihrer Fähigkeit, Krebs zu bekämpfen, kann die auf Nanomaterialien basierende Strahlentherapie die Schädigung des umgebenden normalen Gewebes reduzieren182. Durch Strahlentherapie verstärkte Nanomaterialien bestehen normalerweise aus Elementen mit hohem Z-Wert. Die am weitesten verbreiteten Radiosensibilisatoren sind Nanopartikel auf Goldbasis184. Zu den weiteren untersuchten Radiosensibilisatoren gehören Lanthanid-basierte NPs185,186, Bi2Se3-Nanopartikel187 und Hf-basierte MOF-Nanomaterialien188,189. Diese strahlensensibilisierenden Nanopartikel verbessern nachweislich die Effizienz der Strahlentherapie, indem sie den photoelektrischen und den Compton-Effekt verstärken, wodurch die Emission von Sekundärelektronen und die Produktion von ROS weiter gesteigert werden. Während der Strahlentherapie müssen DNA-Radikale mit O2 reagieren, um DNA-Doppelstrangbrüche auszulösen. Daher schwächt die hypoxische Umgebung des Krebsgewebes die krebshemmende Wirkung der Strahlentherapie. Um die hypoxische Mikroumgebung zu umgehen, werden Radiosensibilisatoren normalerweise von O2-Abgabemolekülen wie MnO2-Nanopartikeln oder Perfluorkohlenstoffen begleitet. Beispielsweise wurde Kern-Schale-Au@MnO2-PEG konstruiert, um Radiosensibilisator-Hoch-Z-Atome und O2-Generatoren zu kombinieren. Der Au-Kern, ein bekannter Radiosensibilisator, kann die Produktion von DNA-Radikalen steigern. MnO2 hat die Fähigkeit, H2O2 zu O2 zu zersetzen, um die durch Hypoxie verursachte Resistenz gegen Strahlentherapie zu überwinden190. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass mit Perfluorkohlenstoff beschichtete hohle Bi2Se3-Nanopartikel die Wirksamkeit der Strahlentherapie über drei Mechanismen steigern: Perfluorkohlenstoff als O2-Träger reduzierte den hypoxischen Zustand in soliden Tumoren; Bi2Se3-Nanopartikel verstärkten als Radiosensibilisatoren mit Bi mit hohem Z-Atom den photoelektrischen Effekt von RT effizient; Bi2Se3 absorbierte NIR-Licht und erzeugte einen photothermischen Effekt zur Vergrößerung des intertumoralen Blutspiegels, wodurch die O2-Konzentration im Tumorgewebe erhöht wurde191. Der abskopale Effekt, der erstmals 1953 vorgeschlagen wurde, weist auf die Entwicklung des Immunsystems unter Strahlentherapie hin192. Nachfolgende Studien ergaben, dass eine Strahlentherapie die Expression von MHC-I-Molekülen und TAAs hochregulieren und dadurch die Antigenpräsentation von DCs sowie die Aktivierung und den Transport von CD8þ-T-Zellen induzieren könnte193. Weitere Studien zeigten, dass eine Strahlentherapie die Immunantwort über ICD194 verstärkte. Die Kombination der Strahlentherapie mit anderen immuntherapeutischen Strategien stärkt die Immunantwort und führt zu einer synergistischen Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung. Beispielsweise induzierten Hf-basierte nMOFs mit radiosensibilisierender Wirkung eine starke CRT-Exposition und Aktivierung von Immuneffektorzellen (einschließlich DC-, CD4þ-T-, CD8þ-T- und NK-Zellen), was das Wachstum von primären und entfernten Tumoren weiter hemmte. Darüber hinaus verbesserte die Kombination von Hf-basierten nMOFs mit aPD-L1 die Immunantwort deutlich und führte dazu, dass primäre und abskopale Tumoren nahezu ausgerottet wurden188. Die Strahlentherapie erreicht eine tiefere Gewebepenetration als die Fotobestrahlung. Die durch Strahlentherapie vermittelte Immunauslösung ist im Vergleich zur Fotobestrahlung relativ gut dokumentiert. Allerdings stellt die hypoxische Mikroumgebung des Tumors ein Hindernis dafür dar, dass die Strahlentherapie genügend ROS produziert. Darüber hinaus verringern Strahlentherapie-Resistenzmechanismen in Krebszellen, wie z. B. hochregulierende DNA-Reparaturenzyme, die krebsbekämpfenden Ergebnisse der Strahlentherapie. Darüber hinaus ist es notwendig, die krebshemmende Wirkung, die durch die verstärkte Immunantwort und die Kosten von Nanomaterialien entsteht, sorgfältig abzuwägen. Darüber hinaus dürfen die allgemeinen Einschränkungen von Nanomaterialien in der Strahlentherapie nicht außer Acht gelassen werden.

Abbildung 8 In situ erzeugte Goldnanopartikel in B16F10 und DCs für die Kombination von PPT und Immuntherapie. (A) Schematische Darstellung des Aufbaus und der immunologischen Funktionen von AUNP@DCB16F10. (B) TEM-Bilder von AUNP@DCB16F10. (C) Temperaturänderung (DT) von AuNP, AuNP@DCL929 und AuNP@DCB16F10. (D) Bilder, die lebende/tote Zellen nach der Behandlung mit AuNP@DCB16F10 oder/und Laser zeigen. (E) Primärtumorvolumen nach der angegebenen Behandlung. (F) entferntes Tumorgewicht nach der angegebenen Behandlung. (G) DC-Reifung nach der angegebenen Behandlung. (H) CD4þ-T-Zellzahl nach der angegebenen Behandlung. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 161. Copyright ª 2019 ACS Publishing Group.

Abbildung 9 ROS-Erzeugung bei photodynamischen Therapien.

3.2.4. Andere funktionelle Nanomaterialien

Neben der Verbesserung der Effizienz von PTT, PDT und Strahlentherapie weisen Nanomaterialien auch andere Funktionalitäten auf, darunter chemodynamische Effekte, die Induktion von Ferroptose und magnetische Hyperthermie (MHT)-Effekte. Der chemodynamische Effekt beruht hauptsächlich auf der Fenton-Reaktion, die in erster Linie die Reaktion von Fe2þ mit H2O2 zur Bildung von Fe3þ und Hydroxylradikalen ($OH) mit hoher Oxidationsfähigkeit beschreibt. Hohe Konzentrationen von $OH sind für Krebszellen tödlich. Außer Eisenionen sind auch andere Kationen wie Cu2þ, Mn2þ, V2þ und Cr4þ in der Lage, Fenton-ähnliche Reaktionen zu katalysieren195. Im Vergleich zu stabilen Fe3O4-Nanopartikeln, die nur oberflächliches Fe2þ nutzen, um die Fenton-Reaktion zu katalysieren, verstärkten amorphe Fe-Nanopartikel (AFeNPs), die in einer sauren Tumormikroumgebung effizienter ionisiert würden und aktives Fe2þ freisetzen würden, die Hemmung der Krebsentstehung196. Obwohl in Krebszellen viel mehr H2O2 vorhanden ist als in normalen Zellen, scheint endogenes H2O2 nicht auszureichen, um in vitro eine tödliche chemodynamische Wirkung auf Krebszellen auszulösen. Bei vielen CDT-Therapien ist die Zufuhr von zusätzlichem H2O2 notwendig, um den Tod von Krebszellen und die Tumorregression zu induzieren197. Daher wird CDT meist mit anderen Krebstherapien kombiniert. Unsere Gruppe hat beispielsweise einen Z-Schema-Heteroübergang mit einem FeS2-Kern und einer Fe2O3-Hülle entwickelt. Die neuartigen thermisch oxidierten 2D-Pyrit-Nanoblätter (TOPY NSs) waren in der Lage, Krebszellen durch Glutathionverbrauch, die Fenton-Reaktion, heterojunction-vermittelte PDT und PTT abzutöten. Darüber hinaus haben TOPY-NSs HepG2-Xenotransplantattumoren unter Bestrahlung bei 650 und 808 nm nahezu ausgerottet. Da CDT wie PDT ROS erzeugt, kann es auch in Krebszellen ICD induzieren. Die Wechselwirkung zwischen CDT und dem Immunsystem erfordert jedoch weitere Untersuchungen. Ferroptose ist eine neue Art des programmierten Zelltods. Unter der Wirkung von zweiwertigem Eisen oder Esteroxygenase katalysiert es die starke Expression ungesättigter Fettsäuren auf der Zellmembran, um eine Lipidperoxidation zu verursachen und dadurch den Zelltod herbeizuführen. Die ROS-Produktion bei der Ferroptose und die nicht-apoptotische Natur der Ferroptose lassen auf ihre Fähigkeit schließen, das Immunsystem zu modulieren. Ferroptozid, ein neu identifiziertes Naturprodukt, induziert nachweislich Ferroptose durch kovalente Konjugation mit Thioredoxin, einem kritischen Bestandteil des Antioxidationssystems. Die Ferroptose induzierte bei 4T1-tragenden BALB/c-Mäusen eine Tumorretardierung von 40 %, zeigte jedoch bei 4T1-tragenden Nacktmäusen eine seltene Hemmung, was auf die Beteiligung von T- und B-Zellen an der durch Ferroptose vermittelten in vivo-Tumorhemmung schließen lässt198 . Die Nanomaterialien, die chemodynamische Effekte hervorrufen, könnten den Ferroptoseprozess in Gang setzen, da die Fenton-Reaktion die Liposomenperoxidation auslösen kann199. Allerdings weisen mehrere Nanomaterialien, die kein zweiwertiges Eisen enthalten, das Potenzial auf, Ferroptose auszulösen. PEGylierte ultrakleine Silica-Nanopartikel (ca. 6 nm) induzieren nachweislich Ferroptose in nährstoffarmen Krebszellen. Der durch Silica-Nanopartikel induzierte Zelltod wurde durch die Behandlung mit Lipid-ROS-Fängern (Liproxstatin-1) oder die Glutathionauffüllung durch Zugabe von Glutathion oder N-Acetylcystein (NAC) gehemmt. Darüber hinaus hemmte die intravenöse Injektion der Siliciumdioxidpartikel (12 nmol pro Dosis) das Wachstum von 786-O- und HT-1080-Xenotransplantattumoren bei Nacktmäusen erheblich. Und intraperitoneale Dosen von Liproxstatin-1 reduzierten die partikelinduzierte Tumorhemmung deutlich200. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass argininreiche Mangansilikat-Nanobläschen (AMSNs) Ferroptose durch hocheffizienten Abbau von Glutathion (GSH) induzieren und dadurch die Inaktivierung von Glutathion-abhängigen Peroxidasen 4 (GPX4) induzieren. Mangan in AMSNs vermittelte die Erschöpfung von GSH, und die Argininmodifikation sorgt für die Fähigkeit, Tumore anzugreifen. Die AMSNs induzierten in vitro und in vivo eine Tumorhemmung durch den Ferroptosemechanismus201. Kürzlich wurde ein hybrides Kern-Schale-Vesikel (HCSV) konstruiert, bei dem Ascorbinsäure (AA) als Kern und PLGA als Schale verwendet wurden, das mit Eisenoxid-Nanowürfeln (IONCs) dekoriert war. HCSVs induzierten die Calreticulin-Exposition über die Fenton-Reaktion und den Ferroptose-ähnlichen Zelltod nach der Magnetfeldbehandlung. Darüber hinaus steigerte die intratumorale Injektion von HCSVs die Proliferation von Splenozyten, die DC-Aktivierung in inguinalen LNs und die T-Zell-Aktivierung in Tumoren und LN202 erheblich. MHT basiert hauptsächlich auf superparamagnetischen Materialien, die eine magnetische Ausrichtung erreichen und elektromagnetische Energie in thermische Energie unter einem magnetischen Wechselfeld umwandeln können. Im Vergleich zu PDT und PTT hat MHT ein tieferes Penetrationsvermögen und ist mit einer geringeren Toxizität für das umgebende Gewebe verbunden203. Fe3O4-Nanopartikel sind die am weitesten verbreiteten superparamagnetischen Nanomaterialien, die Tumore auf über 43 °C erhitzen und die Aktivierung und Proliferation von CD4þ- und CD8þ-T-Zellen auslösen können. Die Hemmung distaler und sekundärer Tumoren durch Fe3O4-Nanopartikel lässt auf eine Beteiligung des Immunsystems schließen. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Fe-Nanopartikeln (FeNPs) als MHT-Wirkstoffe, die lokale Verabreichung von PLGA-R837 und die systemische Verabreichung der aCTLA-4-Checkpoint-Blockade die Krebsmetastasierung wirksam verhindern205. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass funktionelle Nanomaterialien, die photothermische, photodynamische, strahlensensibilisierende, chemodynamische, ferroptotische und magnetische Hyperthermieeffekte induzieren, ein großes Potenzial zur Auslösung des ICD-Prozesses von Krebszellen zeigen, bei dem sterbende Krebszellen Tumorantigene freisetzen und immunstimulierende Signale zur Aktivierung der APCs präsentieren könnten . Die potenziellen ICD-Nanoinduktoren sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Für viele funktionelle Nanomaterialien muss noch untersucht werden, ob sie ICD von Krebszellen induzieren und ob die ICD-Stärke ausreicht, um den Krebsimmunitätszyklus neu zu starten. Darüber hinaus sind einige wenige Berichte über funktionelle Nanomaterialien, die ICD auslösen, schwer zu erklären, und alle funktionellen Nanomaterialien desselben Typs können ICD auslösen. Der Mangel an standardisierter Charakterisierung und Forschung zum durch Nanomaterialien vermittelten ICD-Prozess behindert jedoch die rationale Optimierung von ICD-Nanoinduktoren.

Tabelle 4 Potenzielle ICD-Nano-Induktoren

3.3. Immunmodulatorische Adjuvantien

Adjuvantien sind wesentliche Bestandteile moderner Impfstoffe, die die Immunantwort gegen Krankheitserreger oder bösartige Erkrankungen stärken und/oder formen. Im Bereich der Krebsimpfstoffe ist es von entscheidender Bedeutung, eine starke zelluläre Immunität gegen Tumorantigene auszulösen. Nanomaterialien mit unterschiedlichen Größen, Formen und Oberflächenmodifikationen können über die folgenden Mechanismen als Adjuvanzien fungieren206: Abgabe und konsistente Freisetzung von Antigenen, passive oder aktive Ausrichtung auf APCs, zytosolische Abgabe von Antigenen zur Verbesserung der Kreuzpräsentation von APCs und modulieren die Immunantwort. Die Verwendung von Nanomaterialien als Transportplattformen für den Transport von Tumorantigenen zu Immunorganen und dem Zytoplasma von DCs wird in Abschnitt 3.1.3 beschrieben. Hier werden wir die immunmodulatorischen Wirkungen von Nanomaterialien und ihre Anwendung in der Krebsimmuntherapie diskutieren. Zu den immunmodulatorischen Wirkungen von Nanomaterialien gehören hauptsächlich die Aktivierung von Inflammasomen, die Aktivierung des Komplementsystems und die Rekrutierung von Immunzellen207. Alaun-Adjuvantien, die klinisch weit verbreitet sind, induzieren nachweislich die Aktivierung des NLPR3-Inflammasoms. Bei Einwirkung von Gefahren wie Krankheitserregern, DAMPs oder PAMPs interagieren NLPR3 und andere verwandte Proteine ​​selbst und bilden Komplexe mit hohem Molekulargewicht, die die automatische Spaltung von Caspase induzieren-1. Dadurch wird die Sekretion von IL-b und IL-18208 weiter reguliert. Zusätzlich zu Alaun wurde gezeigt, dass zahlreiche Nanomaterialien die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms induzieren, darunter Ruß-Nanopartikel209, SiO2 210,211 und TiO2-Nanopartikel212. Inflammasome werden als Reaktion auf das von Nanopartikeln ausgehende Gefahrensignal aktiviert, beispielsweise durch lysosomale Destabilisierung und ROS-Produktion. Komplementproteine ​​kommen im Serum und in der Gewebeflüssigkeit von Menschen und Wirbeltieren vor. Komplemente können durch Antigen-Antikörper-Komplexe oder Mikroorganismen aktiviert werden, was zur Lyse oder Phagozytose pathogener Mikroorganismen führt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Opsonin, eine Art Komplement, an Nanopartikeln adsorbieren kann, um die Erkennung und Endozytose von Partikeln durch phagozytische Zellen zu vermitteln. Nach der Aufnahme durch Phagozyten können Nanomaterialien Phagozyten dazu veranlassen, proinflammatorische Zytokine und Chemokine zu synthetisieren und abzusondern, um Immunzellen wie Makrophagen, DCs und T-Zellen zu rekrutieren. Beispielsweise berichteten Yang et al.213 im Jahr 2010 über [Gd@C82(OH)22]n-Nanopartikel, die die Zytokinproduktion (einschließlich IL-12p70), die kostimulatorische Molekülexpression und die MHC-Molekülexpression induzierten in DCs. Darüber hinaus zeigten mit OVA und [Gd@C82(OH)22]n immunisierte Mäuse eine robuste Th1-Immunantwort. Im Jahr 2017 konstruierten Luo et al.214 neuartige polymere PC7A-Nanopartikel, die äußerst pH-empfindlich waren und Durchmesser von 20–50 nm für die Lymphknoten-Targetierung aufwiesen. Die Verwendung von PC7A als Träger ohne andere immunstimulierende Wirkstoffe zur Abgabe von Tumorantigenen an Lymphknoten hemmte wirksam das Wachstum von Melanomen und Dickdarmkrebs. Es wurde gezeigt, dass diese PC7A-Nanopartikel die Immunantwort regulieren, einschließlich der Förderung der DC-Reifung über den STING-Weg. Die immunregulatorische Funktion von Nanomaterialien wird bei der Anwendung von Nanomaterialien zur Arzneimittelabgabe üblicherweise ignoriert. In jüngster Zeit herrscht Konsens darüber, dass viele Nanomaterialien das Immunsystem beeinflussen. Der Einfluss von Nanomaterialien auf die Immunantwort ist vielfältig. Obwohl wir hauptsächlich die immunstimulierende Wirkung von Nanomaterialien eingeführt haben, wurden auch andere Nanomaterialien berichtet, die Entzündungen oder Immunsuppression hervorriefen. Es sollte eine große Menge an Immunbewertungen von Nanomaterialien angesammelt werden. Der Zusammenhang zwischen der Struktur von Nanomaterialien und der immunregulatorischen Funktion muss noch geklärt werden.

Abbildung 10: Durch NIR ausgelöste kombinatorische PDT-Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockade. (A) Schematische Darstellung der Antikrebsfunktion von UCNP-Ce6-R837. (B) Tumorvolumen von primären und entfernten CT26-Tumoren nach der angegebenen Behandlung; die Menge an CD8þ-CTL-Zellen (C), Treg-Zellen (D) und das CD8þ-CTL/Treg-Verhältnis (E) in entfernten Tumoren sowie die IFN-g-Zytokinspiegel in Seren (F) von Mäusen nach der angegebenen Behandlung. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 215. Copyright ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Kombinatorische Krebsimmuntherapie durch Nanomaterialien

Kombinationsimmuntherapien, die gleichzeitig auf die verschiedenen oben aufgeführten Komponenten oder auf verschiedene Schritte des Krebsimmunitätszyklus einwirken, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, eine robuste antigenspezifische zelluläre Immunität auszulösen. Nanomaterialien, die als Träger, ICD-Induktoren und immunmodulatorische Wirkstoffe fungieren, haben das Potenzial, verschiedene Antikrebsfunktionen in einer einzigen Plattform zu integrieren und relativ effiziente Antikrebsergebnisse zu erzielen. Ursprünglich wurden Nanomaterialien zur gemeinsamen Abgabe von Tumorantigenen und immunstimulierenden Wirkstoffen für die Entwicklung wirksamer Krebsimpfstoffe in Kombination mit Immuntherapien verwendet. Beispielsweise konstruierten Xu et al.127 im Jahr 2013 mit Mannose modifizierte Lipid-Calcium-Phosphat (LCP)-Nanopartikel, um auf DCs abzuzielen, die mit Tyrosinase-verwandtem Protein 2 (Trp 2)-Peptid als Melanomantigenen und CPG-ODN als Co-Beladung versehen waren ein Adjuvans. In jüngerer Zeit wurden Nanomaterialien, die mit ICD-Induktoren und immunstimulierenden Wirkstoffen ausgestattet sind, in Kombination mit ICB-Therapien eingesetzt. Beispielsweise stellten Chen et al.145 im Jahr 2017 ein Nanosystem her, das aus mit ICG und R837 beladenem PLGA bestand. ICG erzeugte einen starken photothermischen Effekt, der die Freisetzung von Tumorantigenen vermittelte. R837, ein robuster TLR-7-Agonist, wirksam aktivierte DCs. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von PLGA zur gleichzeitigen Abgabe von ICG und R837 den stärksten Effekt auf die DC-Reifung und die TNF-a-Produktion unter 808-nm-Bestrahlung hervorruft. Nach der Kombinationsbehandlung mit aCTLA-4 eliminierte PLGA-ICG-R837 mit Laserbestrahlung entfernte Xenotransplantattumoren 4T1 und CT26 nahezu und hemmte wirksam die Metastasierung und das Wiederauftreten von Tumoren. Die Hemmung des Krebswachstums, der Metastasierung und des Wiederauftretens wurde durch die Aktivierung und Proliferation von CD4þ- und CD8þ-T-Zellen sowie eine Reduzierung der Treg-Zellen verstärkt. Anschließend konstruierten Xu et al.215 ein multifunktionales Nanosystem, das Upconversion-Nanopartikel (UCNPs), Ce6, R837 und aCTLA-4 kombinierte. Die UCNPs wurden mit amphiphilen Polymeren modifiziert, um Ce6 und R837 zu beladen. UCNPs konnten Licht bei 980 nm absorbieren und Licht bei 550 nm emittieren, um Ce6 zu aktivieren und ROS zu produzieren. Es wurde gezeigt, dass UCNP-Ce6-R837 unter 908-nm-Bestrahlung die DC-Reifung und proinflammatorische Zytokinsekretion wirksam induziert. Darüber hinaus hemmte UCNP-Ce6-R837 in Kombination mit der systemischen Verabreichung von aCTLA-4 das Wachstum von primären, entfernten und metastatischen Tumoren stark (Abb. 10).

Abbildung 11 In-situ-Impfstoff, ausgelöst durch kombinierte RT + BNP. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Abbildung 12 Das Schema der OSPS-vermittelten kombinatorischen Krebstherapie. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Abbildung 13 Durch OSPS induzierte krebsbekämpfende Immunantwort. (A) OSPS-vermittelte Tumorhemmung und Lungenmetastasierung. (B) Wachstumskurven von Primärtumoren in 4T1-tumortragenden Mäusen. (C) Wachstumskurven entfernter Tumoren in 4T1-tumortragenden Mäusen. (D) H&E-Färbung von Lungenmetastasen bei 4T1-tumortragenden Mäusen. (E) Anzahl der metastatischen Knötchen in 4T1-tumortragenden Mäusen. (F) Das Kyn/Trp-Verhältnis in Primärtumoren in 4T1-tumortragenden Mäusen. (G) Population von CD3þCD8þ T-Zellen in entfernten Tumoren. (H) IFN-g-produzierende T-Zellen in entfernten Tumoren. (I) Treg-Zellen in entfernten Tumoren. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, n Z 5. CSPN, Nanopartikel ohne NLG919. Nachdruck mit Genehmigung von Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

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4. Schlussfolgerung

Die Wechselwirkung von Krebs mit dem Immunsystem ist kompliziert. Die Tumorentstehung erfordert in der Regel ein langfristiges Immunscreening und eine immuntolerante Mikroumgebung. Daher reicht das Immunsystem eines Menschen allein möglicherweise nicht aus, um Krebszellen zu eliminieren. Die Verwendung externer Wirkstoffe, die den Zyklus der Krebsimmunität in einem oder mehreren Schritten wieder in Gang setzen, ist die Grundlage der Krebsimmuntherapie. Die Wiederherstellung des Krebsimmunitätszyklus umfasst die folgenden Schlüsselschritte: Bereitstellung von Tumorantigenen für APCs, Einleitung der Reifung von APCs, Förderung der Kreuzpräsentation von APCs und Verbesserung der immunsuppressiven Mikroumgebung. Das gleichzeitige Angreifen mehrerer Schlüsselpunkte ist ein wirksames Mittel, um Kompensationsmechanismen zu überwinden und eine starke Immunität gegen Krebs zu fördern. Nanomaterialien werden aufgrund ihrer kontrollierbaren Größe, Form und Oberflächeneigenschaften häufig in den Bereichen Diagnostik und Arzneimittelverabreichung eingesetzt. Die Entwicklung und eingehende Forschung zu Nanomaterialien zeigt, dass Nanomaterialien nicht nur für die Arzneimittelabgabe verwendet werden können, sondern auch über vielseitige Eigenschaften verfügen, wie z. B. ihre photothermische Wirkung, ihre photodynamische Wirkung, ihre Fähigkeit zur Verbesserung der Strahlentherapie, ihre magnetische Hyperthermiewirkung und ihre immunmodulatorische Wirkung. Diese Eigenschaften ermöglichen die Verwendung von Nanomaterialien als umfassende Plattform zur Integration verschiedener Medikamente oder Strategien, die sich auf verschiedene Schritte des Krebsimmunitätszyklus konzentrieren, was zusätzliche oder sogar synergistische Ergebnisse bei der Krebsbekämpfung fördert. Als hervorragende Plattform zur Medikamentenverabreichung haben Nanomaterialien die Fähigkeit, mehrere Immunmodulatoren gleichzeitig in Krebsgewebe oder Lymphknoten zu laden und dort dauerhaft freizusetzen, um die verschiedenen Prozesse des Krebsimmunitätszyklus wirksam zu aktivieren, wie z. B. die Versorgung mit Tumorantigenen, die Aktivierung von APCs und die Hemmung eines Immun-Checkpoints oder einer immunsuppressiven regulatorischen Immunzelle. Als funktionelle Nanomaterialien sind Nanomaterialien in der Lage, den ICD-Prozess von Krebszellen auszulösen und dadurch die Aufnahme immunogener Tumorantigene durch APCs und die Aktivierung von APCs zu induzieren. Was Immunmodulatoren betrifft, könnten Nanomaterialien als Adjuvans fungieren und direkt die Aktivierung des Inflammasoms und die Produktion stimulierender Zytokine zur Aktivierung des Immunsystems und zur Erleichterung der Immunsuppression induzieren. Die drei Gesichter von Nanomaterialien machen sie zu einem hervorragenden Kandidaten für die manuelle Regulierung des Krebsimmunitätszyklus. Darüber hinaus können Nanomaterialien mehrere Rollen gleichzeitig übernehmen, beispielsweise sind funktionelle Nanomaterialien in der Lage, niedermolekulare Immunmodulatoren zu liefern.