Aus Meeresalgen gewonnene sulfatierte Polysaccharide; Die Chemopräventiva des neuen Zeitalters: Eine umfassende Übersicht

Einfache Zusammenfassung: Sulfatierte Polysaccharide sind wirksame chemotherapeutische oder chemopräventive Wirkstoffe mit krebshemmenden Eigenschaften, indem sie die Immunität erhöhen und die Apoptose in mehreren Krebszelllinien vorantreiben. Sulfatierte Polysaccharide verfügen über ein erhebliches antioxidatives und immunmodulatorisches Potenzial, das zu ihrer krankheitspräventiven Wirksamkeit bei geringer Zytotoxizität und guten therapeutischen Ergebnissen bei Krebs durch dynamische Apoptosemodulation beiträgt. Darüber hinaus kann es als Nahrungsergänzungsmittel oder als adjuvante Behandlung bei Krebs eingesetzt werden.

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Abstrakt: Aus Meeresalgen gewonnene bioaktive Verbindungen werden regelmäßig zur Behandlung menschlicher Krankheiten eingesetzt. Sulfatierte Polysaccharide sind seit ihrer Entdeckung wirksame chemotherapeutische oder chemopräventive Medikamente. Sie haben krebshemmende Eigenschaften gezeigt, indem sie die Immunität stärken und die Apoptose vorantreiben. Durch die dynamische Modulation kritischer intrazellulärer Signalwege, wie z. B. die Kontrolle der ROS-Erzeugung und die Erhaltung wesentlicher Zellüberlebens- und Zelltodprozesse, tragen die antioxidativen und immunmodulatorischen Potenziale sulfatierter Polysaccharide zu ihrer krankheitspräventiven Wirksamkeit bei. Sulfatierte Polysaccharide sorgen durch dynamische Modulation der Apoptose bei Krebs für eine geringe Zytotoxizität und gute therapeutische Ergebnisse. Das Verständnis, wie sulfatierte Polysaccharide menschliche Krebszellen beeinflussen und welche molekulare Beteiligung sie an Zelltodwegen haben, wird einen neuen Weg der Chemoprävention aufzeigen. In dieser Übersicht wurde die Bedeutung von Apoptose und autophagiemodulierenden sulfatierten Polysacchariden sowie die zukünftige Richtung einer verbesserten Nanoformulierung für eine größere klinische Wirksamkeit hervorgehoben. Darüber hinaus konzentriert sich dieser Aufsatz auf die jüngsten Erkenntnisse über die möglichen Mechanismen der chemotherapeutischen Verwendung von sulfatierten Polysacchariden, ihr Potenzial als Krebsmedikamente und vorgeschlagene Wirkmechanismen zur Förderung der Apoptose bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen. Aufgrund ihrer einzigartigen physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften sind sulfatierte Polysaccharide ideal für ihre bioaktiven Inhaltsstoffe, die die Funktion und Anwendung bei Krankheiten verbessern können. Es besteht jedoch eine Lücke in der Literatur hinsichtlich der physikalisch-chemischen Eigenschaften und Funktionalitäten sulfatierter Polysaccharide und der Verwendung von Abgabesystemen auf der Basis sulfatierter Polysaccharide bei funktionellem Krebs. Darüber hinaus werden präklinische und klinische Studien die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Krebs aufzeigen.

Schlüsselwörter: Apoptose; Krebs; Chemoprävention; sulfatierte Polysaccharide

1. Einleitung

Die aktuelle weltweite Bevölkerungsexplosion sowie veränderte Ernährungs- und Lebensstilpraktiken gelten als kritische Faktoren für das Auftreten von Krankheiten. Zahlreiche infektionsbedingte Krankheiten stellen neben Alzheimer, Parkinson, Diabetes, Krebs und anderen neurologischen Erkrankungen ein ernstes Risiko für die menschliche Lebensspanne dar [1]. Krebs, eine Ansammlung zahlreicher pathologischer Probleme, die durch unkontrolliertes Zellwachstum hervorgerufen werden, hat nachteilige Auswirkungen auf die individuelle Gesundheitsversorgung [2]. Schätzungen aus dem Jahr 2019 zufolge gibt es mehr als 200 tödliche Krebsarten, die weltweit jährlich mehr als 9,6 Millionen Todesfälle verursachen [3]. Die häufigsten Todesursachen sind Haut-, Magenkrebs, Brust-, Lungen-, Prostata- und Darmkrebs [4]. Todesfälle in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen sind in etwa 70 % der Fälle dokumentiert [5]. Basierend auf epidemiologischen Studien prognostizierte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für 2018 9,6 Millionen krebsbedingte Todesfälle und 18 Millionen neue Fälle [6]. Mehrere homöostatische Systeme werden durch die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen gestört, was aufgrund genetischer Veränderungen zu deren Invasivität und Metastasierung führt [7]. Zu den Methoden der Krebsbehandlung gehören Operationen, Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie. Chemotherapie wird am häufigsten eingesetzt [7–9]. Chemotherapie ist eine häufige und wirksame Krebsbehandlung, die mehrere wichtige Organe schädigt, indem sie Zytotoxizität sowohl in krebsartigen als auch in nicht krebsartigen Zellen verursacht [10]. Die Arzneimitteltoleranz ist das Hauptanliegen bei der Krebsbehandlung, um Nebenwirkungen und schwere Reaktionen zu vermeiden [11,12]. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen und höherer Verträglichkeit zu entwickeln und zu suchen. Eine Chemotherapie führt manchmal zu ungünstigen Bedingungen und zu irreversiblen Organschäden rund um die Zielstelle. Darüber hinaus stellt die zelluläre Nachsichtigkeit gegenüber den Medikamenten zusätzliche therapeutische Schwierigkeiten dar. Daher ist es wünschenswert, neue Therapeutika mit geringen Nebenwirkungen zu finden, um allen widrigen Umständen standzuhalten [13]. Die als Arzneimittel verwendeten natürlich vorkommenden bioaktiven Verbindungen haben vielfältige therapeutische Anwendungen [14–18]. Darüber hinaus sind die meisten Arzneimittel entweder natürliche Verbindungen oder synthetische Äquivalente [19]. Aufgrund ihrer vielfältigen chemischen Zusammensetzung und Bioverfügbarkeit wurden marine Naturstoffe (MNPs) kürzlich auf ihr Potenzial als therapeutische Kandidaten untersucht [20–25]. Die Artenvielfalt der Algen ist in Meeres- und Süßwassergebieten reichlich vorhanden und trägt zu den wichtigsten bioaktiven Metaboliten bei [24,26–36]. Algen kommen sowohl im Süß- als auch im Salzwasser vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Ökologie und Biodiversität mariner Ökosysteme [37,38]. Antikoagulierende, krebshemmende, antidiabetische, antivirale, immunmodulatorische, antiangiogene, entzündungshemmende, antiadhäsive und antineurodegenerative Eigenschaften von sulfatierten Polysacchariden, die als potenzielle Therapeutika eingesetzt werden [39–44]. Fucoidan, Porphyrin, Carrageenan und Ulvan sind sulfatierte Polysaccharide, die häufig aus Braun-, Rot- und Grünalgen gewonnen werden und Sulfatgruppen enthalten, die als therapeutische Wirkstoffe gegen viele bösartige Erkrankungen eingesetzt werden können [45–47]. Es wird erwartet, dass sulfatierte Polysaccharide aufgrund ihrer enormen Strukturvielfalt und robusten antioxidativen Kapazität als chemotherapeutische pharmakologische Wirkstoffe in der klinischen Praxis eingesetzt werden [48]. Darüber hinaus machen es seine hohe Absorption, die günstigen Wartungskosten, die verbesserte Produktion und die Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel zu einem gefragteren Chemotherapeutikum [49]. In früheren Berichten wurden die krebshemmenden Eigenschaften von aus Algen gewonnenen sulfatierten Polysacchariden diskutiert [50–52]. Der genaue Mechanismus ist jedoch nicht vollständig verstanden oder diskutiert. Darüber hinaus werden die kontextspezifischen Wirkstoffziele, Krebssubtypen und die Tumormikroumgebung nicht diskutiert [52–54]. In der vorliegenden Form des Manuskripts wird die mechanistische Beteiligung dieser aus Algen gewonnenen sulfatierten Polysaccharide an der Induktion von Zelltodwegen erörtert. Unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität wurde auch die Multi-Target-spezifische Ein-Medikament-Therapie diskutiert. Die systematische Analyse des Ursprungs und der mechanistische Überblick über die Regulierungswege sulfatierter Polysaccharide, die in der Krebsprävention eingesetzt werden, sind die Hauptthemen dieser Übersicht. Um therapeutische Interventionen im Kontext der Krebsprävention zu verstehen, haben wir uns auch auf die chemische Komplexität und Quellen sulfatierter Polysaccharide konzentriert. In dieser Übersicht werden zukünftige klinische und Nano-Arzneimittelverabreichungsanwendungen vorgeschlagen, die auch die potenzielle Funktion sulfatierter Polysaccharide bei der Krebsprävention berücksichtigen.

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2. Komplizierte Rolle der Apoptose bei der Krebsbehandlung: Der programmierte Zelltod

Um die Pathogenese von Krankheiten zu verstehen, die durch eine Apoptose-Dysfunktion hervorgerufen werden, ist ein Verständnis der Mechanismen der Apoptose erforderlich. Davon könnte die Entwicklung von Medikamenten profitieren, die speziell auf apoptotische Gene oder Signalwege abzielen. Da Caspasen sowohl als Initiatoren als auch als Ausführende fungieren, sind sie wesentliche Bestandteile des Apoptosemechanismus. Es gibt drei verschiedene Wege, über die Caspasen aktiviert werden können. Intrinsisch (oder mitochondrial) und extrinsisch sind die beiden Apoptose-Initiierungswege, die am häufigsten diskutiert werden (oder Todesrezeptor) (Abbildung 1). Beide Wege führen letztendlich zum Ausführungsstadium der Apoptose, einem gemeinsamen Weg. Der intrinsische Weg des endoplasmatischen Retikulums ist ein dritter, weniger bekannter Initiationsweg [55].

Abbildung 1. Rolle der Apoptose bei der Krebsbehandlung

Während der Apoptose-Ausführungsphase werden zahlreiche Caspasen aktiviert. Caspase 9 vermittelt den intrinsischen Weg, während Caspase 8 den extrinsischen Weg vermittelt. Sowohl intrinsische als auch extrinsische Wege laufen auf Caspase 3 zusammen, um die Apoptose abzuschließen. Die nukleare Apoptose wird durch den Abbau des Caspase-aktivierten Desoxyribonuklease-Inhibitors durch Caspase 3 verursacht [56]. Darüber hinaus werden Proteinkinasen, Zytoskelettproteine, DNA-Reparaturproteine ​​und Endonuklease-inhibitorische Untereinheiten durch nachgeschaltete Caspasen gespalten. Darüber hinaus beeinflussen sie das Zytoskelett, den Zellzyklus und die Signalwege, die alle dazu beitragen, die spezifischen morphologischen Veränderungen zu formen, die während der Apoptose stattfinden [56]. Apoptose ist ein energieabhängiger programmierter Zelltod, der durch Membranbläschen, schrumpfende zytoplasmatische Chromatinkondensation und Kernzerfall gekennzeichnet ist. Apoptose ist der Prozess, bei dem Zellen sterben, ohne eine Entzündung auszulösen [57,58]. Darüber hinaus kann es durch mitochondrial vermittelte Mechanismen oder Oberflächentodesrezeptoren (DR; extrinsische Apoptose) (intrinsische Apoptose) ausgelöst werden [59–62]. Beide Wege bewirken die Aktivierung ausführender Caspasen, die Moleküle spalten, die mit den strukturellen und regulatorischen Molekülen des Netzwerks apoptotischer Zellen zusammenhängen [46,63,64]. Nach pathogenen Stressfaktoren ist Apoptose ein Zelltodmechanismus, der zur Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase beiträgt [65]. Bösartige Zellen durchlaufen typischerweise eine Reihe genetischer Mutationen, um pathogene Reize zu überleben. Apoptoseresistenz oder verminderte Apoptose fördern die Karzinogenese [66–68]. Krebszellen vermeiden die Apoptose häufig, indem sie das pro- und anti-apoptotische Proteingleichgewicht wieder ins Gleichgewicht bringen. Krebszellen können Apoptose auch vermeiden, wenn ihre Caspase-Aktivität niedrig ist und ihre DR-Signalisierung beeinträchtigt ist [62,69,70]. Proteine ​​der Bcl-2-Familie, ein Inhibitor von Apoptoseproteinen (IAPs), p53, Henker-Caspasen und DRs, werden häufig von Krebszellen betroffen. Diese molekularen Gene und die damit verbundenen Signalwege sind für Krebstherapien von entscheidender Bedeutung, da sie den apoptotischen Zelltod verursachen [71–75]. Die typische Rolle der Apoptose bei der Krebsbehandlung wird dargestellt (Abbildung 1).

3. Algen: Der Hauptverursacher sulfatierter Polysaccharide

Aufgrund ihrer enormen Artenvielfalt und ihrer weltweiten Verwendung als Nahrungsmittel und traditionelle Medizin gelten Algen als gute Quelle für bioaktive Chemikalien [76–78]. Die therapeutischen Wirkungen einer Reihe von aus Algen gewonnenen bioaktiven Chemikalien, ihrer unverarbeiteten Extrakte und teilweise gereinigten Polysaccharide auf eine Reihe menschlicher Krankheiten wurden untersucht [54,79,80]. Ihre antioxidativen Eigenschaften unterstützen die Fähigkeit der aus Algen hergestellten Phytoprodukte, Krankheiten zu widerstehen. Braunalgen haben verschiedene physikalisch und funktionell unterschiedliche Polysaccharide, darunter Alginsäuren und Fucoidane [81,82]. In der Biotechnologie, Medizin und Lebensmittelzubereitung werden häufig sulfatierte Polysaccharide verwendet [83,84]. Aus Algen isolierte Polyphenole, freie Aminosäuren, jodhaltige Substanzen, Vitamine und Lipide sind Beispiele für niedermolekulare Metaboliten, die in der Lebensmittelverarbeitung und Medizin verwendet werden [81,85]. Die sulfatierten Polysaccharide sind physiologisch aktiv, stark verzweigt, unterscheiden sich in der Zusammensetzung von Monosacchariden und haben ein höheres Molekulargewicht. Lange Ketten verknüpfter Zuckermoleküle bilden das Fucoidan, das mit Sulfatgruppen verziert ist [86]. Die Fähigkeit sulfatierter Polysaccharide, viele bösartige Erkrankungen abzuwehren, wird hauptsächlich auf ihre antioxidative Wirkung zurückgeführt [87–89]. Es ist bekannt, dass die aus Meeresalgen gewonnenen sulfatierten Polysaccharide wirksame Medikamente gegen Krebs sind. Algen enthalten eine Vielzahl sulfatierter Polysaccharide. Entsprechend ihrer chemischen Zusammensetzung werden Polysaccharide als Galater-Polysaccharide und sulfatierte Xylane als Schwefelsäure-Polysaccharide (im Allgemeinen in Grünalgen enthalten) eingestuft. Auch Braunalgen enthalten Fucoidan [90]. Rotalgen enthalten häufig Agar, Carrageen, Xylane und Floridaan. Mehrere sulfatierte Algenpolysaccharide könnten als therapeutische Kandidaten zur Beseitigung verschiedener gesundheitlicher Ungleichheiten beim Menschen eingesetzt werden [91]. Sulfatierte Galactane, sogenannte Carrageene, werden häufig in der Lebensmittel- und Arzneimittelindustrie verwendet. Lösliche Ballaststoffe wie Fucane kommen in Braunalgen vor. Andererseits sind Rotalgen reich an löslichen Ballaststoffen wie Xylanen, Floridian-Stärke und sulfatierten Galactanen (Agar und Carrageen) [92]. Grünalgen enthalten außerdem Xylose, Galactose, Uronsäuren, Arabinose und Rhamnose sowie Mannane, Xylane, Stärke und Polysaccharide mit ionischen Sulfatgruppen. Es gibt viele Arten löslicher und unlöslicher Ballaststoffe in Polysacchariden [93,94]. Verglichen mit ihrem Trockengewicht liefern Algen einen größeren Anteil an Ballaststoffen (zwischen 25 % und 75 %) als solche, die in Obst und Gemüse enthalten sind [95]. Der Verzehr von Ballaststoffen aus Algen hat viele positive Auswirkungen auf die Gesundheit, da sie als Antitumor-, Antikrebs-, Antikoagulans- und antivirales Mittel wirken. Bei braunen Makroalgen sind sulfatierte Polysaccharide weit verbreitet in den Zellwänden verteilt [80]. Neben anderen biologischen Wirkungen wirken sulfatierte Polysaccharide als Antioxidans, entzündungshemmendes, gerinnungshemmendes, krebsbekämpfendes, antivirales, antidiabetisches und antithrombotisches Mittel. Sie verändern auch das menschliche Immunsystem [7]. Darüber hinaus fördert Fucoidan, das reich an Braunalgen ist und die zweitgrößte Quelle für sulfatiertes Polysaccharid darstellt, den Darmstoffwechsel für die menschliche Gesundheit [94].

Die strukturelle Komplexität von aus Meeresalgen gewonnenen sulfatierten Polysacchariden

Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf Polysaccharide, die in Algen vorkommen und krebshemmende, antioxidative, gerinnungshemmende und entzündungshemmende Eigenschaften haben [7,96]. Polysaccharide sind große Moleküle, die anhand einer Monomereinheit als Homopolysaccharide, Homoglykane, Heteropolysaccharide oder Heteroglykane klassifiziert werden. Polysaccharide werden auch entsprechend ihrer Algenherkunft in braun, rot, grün oder blau eingeteilt. Fucoidan (ein sulfatiertes Polysaccharid) ist der Hauptbestandteil von Braunalgen. Agar, Xylane, Carrageene, Floridian-Stärke (Glucan, das Amylopektin ähnelt), wasserlösliches sulfatiertes Galactan und Porphyrin sind einige Produkte, die aus Rotalgen hergestellt werden. Grüne Meeresalgen enthalten sulfatierte Galactane, Xylane und Polysaccharide. Algen enthalten eine Vielzahl von Polysacchariden, wobei einige Gattungen – darunter Ascophyllum, Porphyra und Palmaria – bis zu 76 % Polysaccharid, bezogen auf das Trockengewicht, enthalten [97].

4. Krankheitspräventive Wirkung sulfatierter Polysaccharide: Die Wundermittel

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die biologische Aktivität von Polysacchariden durch ihr Molekulargewicht, ihren Konformationszustand, ihre chemische Zusammensetzung und ihre glykosidischen Verbindungen beeinflusst wird [98]. Das Verständnis der Beziehung zwischen Molekulargewicht und wesentlichen Eigenschaften wie Polysaccharidviskosität, Konformation, Wasserlöslichkeit und anderen ist bei Krebs wichtig [99,100]. Porphyrine mit einem niedrigeren Molekulargewicht (LMW) haben stärkere antioxidative Eigenschaften [101,102]. Da Porphyran eine geringere mittlere Molekularmasse hat, weist es eine signifikantere ROS-Fängeraktivität auf [103]. Darüber hinaus hat das Nebenprodukt der Porphyrinsäurehydrolyse, Oligoporphyrin, das Potenzial, eine Reihe von Krebsarten sowohl zu verhindern als auch zu behandeln. Eine höhere Bestrahlungsdosis und Porphyrin mit einem niedrigeren Molekulargewicht waren erforderlich, da Gammastrahlung die Antikrebsreaktion von Porphyrin aus P. yezoensis beeinträchtigte [45]. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen, die behaupteten, Porphyrin mit niedrigerem Molekulargewicht habe eine stärkere Antikrebsaktivität, hemmte Porphyrin die Krebszelllinien HeLa und Hep3B wirksamer als die abgebauten Produkte. Die Zusammensetzung des Monosaccharids oder Sulfats veränderte sich nicht wesentlich [100]. Daher sollte sich die zukünftige Forschung darauf konzentrieren, wie das Molekulargewicht von Porphyrin und seine Antikrebsaktivität zusammenhängen. In asiatischen Ländern wie Japan, China, Thailand und Südkorea werden essbare Algen als gesunde Nahrungsquelle geschätzt. Der Kampf gegen Krebs erfordert den Einsatz von Polyphenolen, Terpenen, Phycobiliproteinen, Carotinoiden, Phlorotanninen, Pigmenten und Polysacchariden [104]. Antioxidantien, die in Meeresalgen enthalten sind, tragen aufgrund ihrer krebshemmenden Eigenschaften dazu bei, die Ausbreitung von Krebs zu stoppen. Bei fortschreitendem Krebs sind Antioxidantien von entscheidender Bedeutung, da sie das Tumorwachstum hemmen, ohne Zytotoxizität zu verursachen [105]. Beispielsweise wurde ein Mausmodell des Sarkoms 180 erfolgreich mit einem immunstimulierenden sulfatierten Polysaccharid aus Champia feldmannii ohne Zytotoxizität behandelt [106]. Die Polysaccharide aus Gracilaria lemaneiformis induzierten die Splenozytenproliferation, Makrophagenphagozytose und Tumorhemmung. Mäuse mit H22-Hepatomzelltransplantationen hatten höhere Werte an IL-2- und CD8+-T-Lymphozyten im Blut [107]. Ein sulfatiertes Polysaccharid aus C. feldmannii zeigte in vitro und in vivo bei Swiss-Mäusen eine krebshemmende Wirksamkeit. Die Steigerung der Produktion von OVA-spezifischen Antikörpern verbessert die Immunität [106]. Die krebshemmenden Eigenschaften von Fucoidanen wurden bei einer Vielzahl von Krebsarten bestätigt, darunter Magen-, Brust-, Lungen- und Leberkrebs [7]. Fucoidan hat mehr Aufmerksamkeit erhalten als Porphyrin und andere sulfatierte Polysaccharide. Sulfatierte Polysaccharide aus Grün-, Braun- und Rotalgen haben in diesem Zusammenhang aufgrund ihrer krebshemmenden Eigenschaften großes Interesse geweckt. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der verschiedenen sulfatierten Polysaccharide und ihr breites therapeutisches Potenzial (Tabelle 1) werden diese Forschung leiten. Über einige physikalisch-chemische Eigenschaften sulfatierter Polysaccharide wurde berichtet, darunter Ionenlöslichkeit, Vernetzung, Biokompatibilität, Ungiftigkeit, rheologische Eigenschaften und biologische Abbaubarkeit [108–110]. Diese Eigenschaften sind wichtige Eigenschaften sulfatierter Polysaccharide, die großes Interesse an ihrer Anwendung geweckt haben. Die Haupteigenschaften von Fucoidan sind ionische Vernetzung und Löslichkeit [109]. Die wasserlöslichen sulfatierten Polysaccharide erleichtern die Entwicklung von Fucoidan und anderen positiv geladenen molekülbasierten Abgabesystemen. Beispielsweise könnten sich die negativ geladenen Sulfatgruppen von Fucoidan mit den Ammoniumgruppen von Chitosan verbinden, um Nanopartikel, Hydrogele und essbare Filme für die Verabreichung von Nutrazeutika zu bilden [111,112]. Neben der ionischen Vernetzung und Löslichkeit ist die Ungiftigkeit eine wichtige Eigenschaft. Sofern nicht bereits erwähnt, sind biologische Abbaubarkeit und Biokompatibilität entscheidende Faktoren für die Erleichterung der Verwendung sulfatierter Polysaccharide in therapeutischen und Arzneimittelverabreichungssystemen. Aufgrund ihrer hervorragenden Biokompatibilität und biologischen Abbaubarkeit interessieren sich Forscher seit kurzem für sulfatierte Polysaccharide. Die biologische Abbaubarkeit sulfatierter Polysaccharide kann die Bioverfügbarkeit und die Wirksamkeit der Abgabe bioaktiver Inhaltsstoffe erhöhen. Depolymerisation und Reinigung können im Allgemeinen die biologische Abbaubarkeit von sulfatierten Polysacchariden durch Senkung ihres Molekulargewichts erhöhen, aber diese Methode ist zu teuer, um allgemein eingesetzt zu werden [113].

Tabelle 1. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften sulfatierter Polysaccharide und ihr therapeutisches Potenzial mit anderen Funktionen.

Apoptose-modulierende, aus Meeresalgen gewonnene sulfatierte Polysaccharide

Sulfatierte Polysaccharide haben als krebsbekämpfende, antiangiogene und entzündungshemmende Arzneimittel eine Vielzahl biologischer Wirkungen [43,114]. Sulfatierte Polysaccharide, die aus verschiedenen Meereslebensräumen isoliert wurden, wurden ausführlich untersucht und haben sich als wirksame Antikrebsmediatoren gegen verschiedene Krebszelllinien erwiesen, indem sie zahlreiche Zellüberlebenswege modulieren und Apoptose induzieren [43,46]. Daher wurden sulfatierte Polysaccharide, die aus verschiedenen Grün-, Braun- und Rotalgen verschiedener Meereslebensräume stammen, eingehend auf ihre Fähigkeit untersucht, Zelltodwege dynamisch zu regulieren. Diese Polysaccharide sind wirksame Antikrebsmittel, da sie zahlreiche Zellüberlebenswege modulieren und Apoptose induzieren. Sulfatierte Polysaccharide werden häufig in der Krebstherapie sowie in der Präzisionsmedizin zur Entwicklung von Medikamenten der nächsten Generation eingesetzt. Grüne Algen: Grünalgen, auch Chlorophyta genannt, sind eine einflussreiche Gruppe von Meeresalgen, die eine Quelle für Polysaccharide darstellen [115]. Allerdings haben Grünalgen-Zellwandpolysaccharide weniger Beachtung gefunden als Rotalgen- (Agarane und Carrageenan) und Braunalgen-Polysaccharide (Fucoidan) [96]. Dennoch hat die Untersuchung sulfatierter Polysaccharide aus Grünalgen in den letzten Jahren das Interesse der wissenschaftlichen Gemeinschaft geweckt, vor allem aufgrund ihrer strukturellen Vielfalt sowie ihrer biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften [116]. Darüber hinaus sind sulfatierte Polysaccharide aufgrund ihrer Vielfalt an glykosidischen Bindungen, die zu verzweigten Strukturen und angehängten Sulfatgruppen mit verschiedenen speziellen Verteilungen führen, die bioaktivsten und vielversprechendsten Kandidaten [117]. Ulvan sind sulfatierte Polysaccharide, die wasserlöslich sind und aus den Zellwänden von Grünalgen gewonnen werden. Sie kommen in Pflanzen der Gattungen Ulva, Enteromorpha, Monostroma, Caulerpa und anderen vor. Sie bestehen aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten wie sulfatierter Rhamnose und Uronsäure (Glucuronsäure oder Iduronsäure). Glykosaminoglykane, die in der extrazellulären Matrix tierischen Bindegewebes vorkommen, haben eine Struktur, die mit der der Ivan-Disaccharid-Einheiten vergleichbar ist. Bei einigen sind sogar Xyloserückstände sichtbar (Abbildung 2) [118]. Hochpyruvathaltiges 1,3-D-Galactansulfat aus der Codium-Kohle und ein ähnliches Polysaccharid aus Codium, das Thmocladium, sind zwei weitere Arten von Polysacchariden, die in Grünalgen vorkommen [119,120]. Es wurden auch sulfatierte D-Mannane entdeckt, wie sie beispielsweise aus Codium vermilara isoliert wurden [121]. Die Molekülstruktur des vansulfatierten Polysaccharids ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2. Die Molekülstruktur von Ivan ist in ChemDraw 12 dargestellt.0 Ultra.

Kürzlich wurde festgestellt, dass sulfatierte Polysaccharide, die aus verschiedenen tropischen Grünalgen isoliert wurden, antioxidative und antiproliferative Eigenschaften haben. Nach 72 Stunden Inkubation wurde die HeLa-Zellproliferation durch das aus Caulerpa prolifera isolierte Polysaccharid um 36,3 % bis 58,4 % reduziert [122]. Zwei Polysaccharidfraktionen aus Caulerpa racemosa, einer Grünalge, zeigten bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag Antitumoraktivität mit Hemmungsraten von H22-Tumoren, die in Mäuse transplantiert wurden, von 59,5–83,8 % (48 Stunden) und 53,9 % (14 Tage). ) bzw. [123]. Durch In-vivo- und In-vitro-Experimente wurde festgestellt, dass wasserlösliche sulfatierte Polysaccharidfraktionen von Enteromorpha prolifera die Immunität stimulieren. Diese Polysaccharide steigerten die ConA-induzierte Splenozytenproliferation und Zytokinproduktion durch erhöhte m-RNA-Expression signifikant [124]. Ulvan aus Ulva rigida stimulierte die Sekretion und Aktivität muriner Makrophagen, erhöhte die COX-2- und NOS-2-Expression und verdoppelte die Expression einiger Zytokine mehr als [125]. Ulvane aus Ulva pertusa stimulierten die Stickoxid- und Zytokinproduktion und verursachten gleichzeitig nur eine geringe Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen [126]. Mehrere Studien zur antioxidativen Aktivität von Ivan bei experimenteller D-Galactosamin-induzierter Hepatitis bei Ratten wurden veröffentlicht [127,128]. Aus Grünalgen gewonnene Polysaccharide haben starke immunmodulatorische und antioxidative Eigenschaften, was darauf hindeutet, dass sie zur Vorbeugung von Krebs eingesetzt werden könnten. Die Antikrebsaktivität von Ulvan wurde kürzlich bei U. australis, U. lactuca, U. ohnoi und U. rigita entdeckt [129]. In mehreren Studien wurde Ulvan auf Toxizität und Zelllebensfähigkeit untersucht, um seine Antikrebsaktivität zu testen, insbesondere auf die Aktivität gegen Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Gebärmutterhalskrebs [129–132]. Ulvan enthält sulfatierte Polysaccharide, die die Proliferation von hepatozellulärem Karzinom hemmen und Apoptose auslösen. Durch die Verringerung des oxidativen Stresses schützen sulfatierte Polysaccharide die Leber vor DNEA-induzierten Schäden [133]. Darüber hinaus steigern sie die Apoptose, reduzieren oxidativen Stress und Entzündungen und stärken das antioxidative Abwehrsystem bei DMBA-behandelten Mäusen [130]. Ulvan war für A459- und LS174-Zellen weniger toxisch (IC50 > 200 mg/ml), war jedoch zu Beginn wirksamer gegen Fem-x- und K562-Zellen (IC50 74.73 bzw. 82,24 mg/ml). zur Verhinderung einer moderaten Zytotoxizität [134]. Bei IC50-Werten im Bereich von 21 bis 99 µg/ml scheinen sogar ein verringertes Tumorwachstum in MCF-7- und HCT-116-Zellen [132] und starke Ligandenbindungen dies mit sulfatierten Polysacchariden in Verbindung zu bringen [135]. Ulvan hemmte das Wachstum von hepatozellulärem Karzinom (IC50 29,67 ± 2,87 µg/ml), menschlichem Brustkrebs (IC50 25,09 ± 1,36 µg/ml) und Gebärmutterhalskrebs (IC{{65). }}.33 ± 3,84 µg/ml) [131]. Allerdings kann die Proliferation oder Differenzierung von Caco-2-Zellen durch Polysaccharide mit niedrigem Molekulargewicht (5000 Da), normalerweise Oligosaccharide, gehemmt werden [129]. Sulfatierte Polysaccharide haben eine antiproliferative Wirkung, die jedoch vom Zelltyp abhängt. Aus der Grünalge Codium Bernabei extrahierte sulfatierte Polysaccharid-TPs (ausgefällt in Alkohol) zeigten im Vergleich zu APs (ausgefällt in sauren Medien) eine geringe Zytotoxizität auf HCT-116- und MCF-7-Zelllinien. Andererseits zeigten die HL-60-Zelllinien eine geringe Zytotoxizität, wenn sie den APs ausgesetzt wurden [51]. Aufgrund seiner starken antioxidativen Aktivität ist Enteromorpha spp. Der Extrakt hat antiproliferative Wirkungen auf Krebszelllinien wie Fem-x, A549, LS174 und K562 [136]. Darüber hinaus induziert ein anderer Lösungsmittelextrakt aus Enteromorpha-Kompressenextrakt über Apoptose eine Antikrebsaktivität in den Mundkrebszelllinien Cal33 und FaDu [38]. Braunalgen: Braunalgen sind die vielversprechendsten Quellen für sulfatierte Polysaccharide und zeigten die vielversprechendste Antikrebsaktivität gegen verschiedene Krebszelllinien. Dargestellt ist die typische sulfatierte Polysaccharidstruktur, die aus Braunalgen stammt (Abbildung 3). Es wurde festgestellt, dass Lewis-Lungenkrebszellen (LCC) und Melanom-B16-Zellen empfindlich auf das aus Sargassum sp. isolierte Fucoidan reagieren. [137]. Es reduzierte die Zellproliferation und förderte dosisabhängig die Apoptose, was sich in morphologischen Veränderungen zeigte. Die Fucoidane aus S. hemiphyllum hemmten das Wachstum von Brustkrebs durch Hochregulierung von miR-29c und Herunterregulierung von miR-17-5p. Darüber hinaus war klar, dass nach der Verabreichung von Fucoidan das Fortschreiten der EMT durch verstärktes E-Cadherin und verringerte N-Cadherin-Expression verlangsamt wurde. Darüber hinaus hat die Aktivierung des Signalwegs der Phosphoinositid-3--Kinase/Akt die Apoptose in Brustkrebszellen gefördert [138]. Fucoidan aus L. gurjanovae zeigte eine antineoplastische Wirkung in epidermalen JB6 Cl41-Zellen von Ratten, indem es die EGFR-Phosphorylierung verzögerte. Es kontrollierte die EGF-induzierte c-jun-Signalübertragung und hemmte die Wirkung des Aktivatorproteins -1 (AP{100}}) [139].

Abbildung 3. Die Molekülstruktur verschiedener Arten sulfatierter Polysaccharide wie Fucoidan mit potenziellen therapeutischen Wirkungen ist in ChemDraw 12 dargestellt.0 Ultra.

Aus F. vesiculosus gewonnenes Fucoidan hemmte die Zellproliferation und stoppte den Zellzyklus in Eierstockkrebszellen (ES2 und OV90). Es produzierte auch ROS, das die intrinsische Apoptose regulierte. Durch die Unterdrückung der PI3K- und MAPK-Signalwege förderte ER-Stress auch die Apoptose. Es zeigte auch krebshemmende Wirkungen auf menschliches Mukoepidermoidkarzinom durch Modifizierung der p-38 MAPK-, ERK1/2- und JNK-Signalwege (MC3) [140]. Darüber hinaus reduzierte es die Menge an Kalzium im Zytosol und in den Mitochondrien, um den apoptotischen Zelltod zu unterstützen. Ähnliche Extraktionstechniken für aus F. vesiculosus hergestelltes Fucoidan zeigten in vivo eine krebsbekämpfende Wirksamkeit im Zebrafisch-Xenotransplantat und im fli1-Tg-Modell [141]. In HepG2- und HeLa G-63-Zellen zeigte Fucoidan aus Fucus vesiculosus eine starke Antikrebsaktivität. Es wurde festgestellt, dass Fucoidan bei menschlichen Leberkrebszellen (HepG2) wirksamer ist [142]. Fucoidan aus Fucus vesiculosus erhöhte MMP, was eine Caspase-3-abhängige Apoptose in menschlichen Burkitt-Lymphom-Zellen (HS-Sultan) induzierte. Darüber hinaus wurden nach der Verabreichung von Fucoidan Berichte über einen Caspase-unabhängigen apoptotischen Zelltod in HS-Sultan-Zellen beobachtet. Darüber hinaus verhinderte Fucoidan die Phosphorylierung der ERK- und GSK-Signalwege, die beide für die Aktivierung der Apoptose notwendig waren [143]. Sein niedriger IC50-Wert (34 µg/ml) aktiviert Pro-Caspase-3, Pro-Caspase-9 und Caspase-3/7 und reguliert gleichzeitig Bcl-2 in HCT{{28 }} Zellen [144]. Die Fähigkeit antiapoptotischer Proteine ​​wie Bcl-xl, Bcl-2 und Mcl{33}}, Apoptose in MDA-MB231-Zellen auszulösen, wurde durch Fucoidan bei IC50 (820 µg/ml) gehemmt [46]. Die Therapie mit Fucoidan (IC50; 20 µg/ml) führte zu einer ähnlichen Fluktuation in der Expression von Bad, Bcl-2, Bim, Bcl-xl und Bik in Darmkrebszelllinien [144]. Von C. okamuranus abgeleitetes Fucoidan wurde mit Con A kombiniert und förderte die intrinsische Apoptose durch Caspase-3/7-Induktion in HL60-Zellen [145]. Darüber hinaus waren Glutathionabbau und NO-Produktion wichtige Mediatoren der Apoptose in menschlichen Leukämiezellen, ebenso wie die Aktivierung von MEKK1, ERK1/2, MEK1 und JNK [146]. Fucoidan aus C. novaecaledoniae wurde extrahiert und zur Induktion der intrinsischen Apoptose in HeLa-, MCF-7-, MDA-MB-231- und HT1080-Zellen verwendet. Diese intrinsische Apoptose ging mit MMP, DNA-Fragmentierung, Kernkondensation und Phosphatidylserin-Externalisierung einher [147]. C. okamuranus fucoidan induzierte Caspase-abhängige Apoptose in U937-Zellen durch Induktion der Caspase--3- und -7-Wege [148]. Darüber hinaus verstärkte es die durch Mauszellen vermittelte Immunität, Phagozyten und Immunzellproliferation im In-vivo-Modell [149].

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Darüber hinaus reduzierte Fucoidan, isoliert aus C. okamuranus, in normalen Magenzellen (Hs 677. St) die durch 5-Fluorouracil (5- FU) verursachte Zellschädigung [150]. In dieser Umgebung wurde eine signifikante antiproliferative Aktivität in MCF-7-Zellen beobachtet, ohne dass es zu einer Zytotoxizität gegenüber menschlichen Brustepithelzellen kam. In beiden Zelllinien kam es zu einem Anstieg der Caspase-7-, Caspase-8- und Caspase-9-Aktivität, der internukleosomalen DNA-Fragmentierung und der Chromatinkondensation [151]. Es wurde auch über eine Fucoidan-Therapie für den Caspase-unabhängigen Zelltod bei MCF berichtet-7 [152]. Hydrolysate erhöhen den luminalen Fucoidangehalt, der ein wirksamer chemopräventiver Mediator von Dickdarmkrebs ist, da sie diese Fucoidane nicht verdauen [153]. Die Therapie mit Fucoidan (0–20 µg/ml) förderte den mitochondrialen Tod in HT-29- und HCT116-Zellen über die Caspase-3-Regulation. Kürzlich wurde auch über extrinsische Apoptose in HT-29-Zellen berichtet [144]. Die krebshemmenden Eigenschaften von C. okamuranus Fucoidan mit niedrigem Molekulargewicht (LMWF; 6,5–40 kDa), Fucoidan mit hohem Molekulargewicht (HMWF; 300–330 kDa) und Fucoidan mit mittlerem Molekulargewicht (IMWF; 110–138 kDa) wurden in a gezeigt Kolonkarzinomtumor-tragendes Rattenmodell [154]. Fucoidan (MW 5100 kDa) aus U. pinnatifida induzierte Apoptose in menschlichen Prostatakrebszellen (PC-3) durch Induktion von ERK1/2 MAPK, Hemmung von p38 MAPK und PI3K/Akt-Signalweg. Darüber hinaus unterstützte die Herunterregulierung des Wnt/-Catenin-Signalwegs den Fortschritt der Apoptose [155]. Fucoidan verstärkte auch die p21Cip1/Waf-Signalwege in PC-3-Zellen. Darüber hinaus reduzierte es E2F-1-Zellzyklus-bezogene Proteine ​​und erhöhte gleichzeitig die Wnt/-Catenin-Signalwege. Die GSK-3-Aktivierung reduzierte die Expression von c-MYC und Cyclin D1, was die antiproliferative Aktivität unterstützte [156]. Es wurde festgestellt, dass diese Fucoidane in HeLa-, A549- und HepG2-Zellen eine krebshemmende Wirkung haben, indem sie die zuvor erwähnten kritischen zellulären Signalwege verändern [157]. Fucoidan aus F. vesiculosus induzierte Apoptose in Krebszelllinien, einschließlich NB4, THP-1 und HL-60. Die Verabreichung von Fucoidan aktivierte die Caspasen -3, -8 und -9, spaltete Bid und veränderte MMP in HL-60-Zellen. Eine vergleichbare Wirkung hatte die Auslösung der Apoptose bei U937-Zellen. Darüber hinaus erhöhte die Fucoidan-Therapie in U937-Zellen MMP (mitochondriales Membranpotential) und die Freisetzung von zytosolischem Cytochrom C sowie das Bax/Bcl-2-Verhältnis. Caspase-Inhibitoren hingegen verzögerten den Beginn der Apoptose, was zeigt, dass die Fucoidan-regulierte Caspase-Aktivität für die Apoptose-Induktion verantwortlich war. Darüber hinaus war die Behandlung mit SB203580, einem spezifischen p38-MAPK-Inhibitor, für die Reduzierung der Apoptose verantwortlich, was die Bedeutung von MAPK für die Aktivierung der Apoptose zeigt [158]. Die Fucoidan-Therapie hemmte den G1-Zellzyklus in EJ-Zellen, indem sie Cyclin D1, Cyclin E und Cdks (Cyclin-abhängige Kinasen) beeinflusste. Darüber hinaus hemmt es die Rb-Phosphorylierung, was zur Zellalterung führt [159]. Fucoidan aus F. vesiculosus hemmte das Wachstum von MCF-7-Zellen, indem es den Zellzyklus in der G1-Phase stoppte und die CDK-4- und Cyclin-D1-Spiegel senkte. Darüber hinaus induzierte es durch die Spaltung von PARP und Bid, die Verringerung von Bcl-2 und die Erhöhung von Bax eine ROS-abhängige Apoptose. MCF-7-Zellen zeigten den Beginn einer intrinsischen Apoptose über die Regulierung von Caspase-7, -8 und -9 und die Freisetzung von zytosolischem Cytochrom C [160,161]. Darüber hinaus reduzierte Fucoidan aus der F. vesiculosus-Therapie die Zellmigration und -invasion sowie die EMT in MCF-7-Zellen, indem es MMP-9 herunterregulierte und E-Cadherin überexprimierte [162]. Von F. vesiculosus abgeleitete Fucoidane hemmten das Wachstum in MDA-MB-231- und 4T1xenotransplantierten weiblichen Balb/c-Mauszellen, was zu einer geringeren Entwicklung metastatischer Lungenknötchen führte. Der wirksame Rückgang der TGFR-induzierten EMT wurde mechanistisch durch Herunterregulieren von TGFRII und TGFRI erreicht. Die oben genannten Fälle wurden alle mit der Hochregulierung von Epithelmarkern und ihrer Phosphorylierung der Smad2/3-Smad4-Expression, der Phosphorylierung der Smad2/3-Smad4-Expression und nachgeschalteten Signalmolekülen in Verbindung gebracht [163]. Darüber hinaus induzierten die Caspase-3-Aktivierung, die zytosolische Cytochrom-C-Freisetzung, die Herunterregulierung von Bcl-2 und die erhöhte Bax-Expression Apoptose. Darüber hinaus trug die Regulierung der VEGF-, Survivin- und ERK-Expression zum Beginn der Apoptose bei [164]. In der MDS/AML- und SKM1-Zelllinie führte die Behandlung mit auf dem Markt erhältlichem Fucoidan (100 µg/ml für 48 Stunden) zum Stillstand des Zellzyklus (G1-Phase) und zur Fas-Anregung, um über Caspase-8- und 9-Modulationen extrinsische Apoptose zu induzieren. Darüber hinaus beeinflusste es den PI3K/Akt-Weg in ROS-abhängiger Weise und förderte dadurch die Apoptose [165]. Es veränderte p-Akt, p-PI3K, p-P38 und p-ERK, um die MAPK- und PI3K/Akt-Signalwege in DU-145-Zellen (Prostatakrebs) zu modulieren. Darüber hinaus erhöhte es die Bax-Expression und verringerte gleichzeitig die Bcl-2-, PARP-Spaltung und Caspase{119}}-Expression in konzentrationsabhängiger Weise [166]. Die Verabreichung von Fucoidan induzierte Apoptose in Osteosarkomzellen (MG-63) (bewiesen durch Zellblabbing, Kernzerfall und Chromatinkondensation) [167]. Die Behandlung mit auf dem Markt erhältlichem synthetischem Fucoidan erhöhte die ROS-regulierte Apoptose in menschlichen Blasenkrebszellen (5637), indem sie das mitochondriale Membranpotential (MMP) aktivierte, das Bax/Bcl-2-Verhältnis erhöhte und die zytosolische Cytochrom-C-Freisetzung erhöhte. Darüber hinaus förderte die Hemmung der PI3K/Akt-Signalübertragung und der Anti-Telomerase-Aktivitäten den apoptotischen Zelltod in 5637 menschlichen Blasenkrebszellen durch Herunterregulieren der Telomerase-Aktivität [168]. Darüber hinaus wurde behauptet, dass die AKT-Signalaktivierung entscheidend für die Hemmung der Proliferation und die Unterdrückung der Migrations- und Invasionsfähigkeit von Blasenkrebszellen ist [169]. Fucoidan hemmte den Zellzyklus in 5637- und T-24-Zellen (menschliches Blasenkarzinom), indem es die Expression von p21/WAF1, Cyclinen und CDK veränderte. Darüber hinaus reduzierte die MMP-9-Hemmung über AP-1 und NF-kB die Proliferation von Blasenkrebszellen [169]. Sulfatierte Polysaccharide aus Braunalgen als wirksame Antikrebsmittel sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Sulfatierte Polysaccharide aus Braunalgen als wirksame Antikrebsmittel. ↑: Hochregulierung, ↓: Herunterregulierung, ⊥: Hemmung

Rote Algen: Porphyran ist ein Polymer, das in Porphyra sp., einer roten Alge, vorkommt. Das Porphyran ist eine Galactose, die durch L-Galactose stark durch 6-O-Sulfatierung und 6-O-Methylierung ersetzt wurde [100]. Dargestellt ist die typische repetitive Struktur von Porphyran (Abbildung 4). Porphyran wird aus Rotalgen mittels Heißwasserextraktion, Ultraschallbehandlung und radikalischem Abbau gewonnen. Humanstudien haben die krebsbekämpfenden, hypolipidämischen und entzündungshemmenden Eigenschaften von Porphyran nachgewiesen [170]. Bei oraler Einnahme schützt Porphyran die Leber von ICR-Mäusen vor den Auswirkungen einer fettreichen Ernährung, was darauf hindeutet, dass es als hypolipidämischer Bestandteil der Nahrung verwendet werden könnte [171].

Abbildung 4. Die Molekülstruktur verschiedener Arten von Porphyran mit potenziellen therapeutischen Wirkungen ist in Chemdraw 12 dargestellt.0 Ultra.

Abbildung 5. Die Molekülstruktur verschiedener Arten von Carrageenan mit potenziellen therapeutischen Wirkungen ist in ChemDraw 12 dargestellt.0 Ultra. Die Polymerstrukturen der verschiedenen Molekülstrukturen von Carrageenan als Υ-Carrageenan (a); -Carrageenan (b); δ-Carrageenan (c); -Carrageenan (d); µ-Carrageenan (e); κ-Carrageenan (f); ν-Carrageenan (g); ι-Carrageenan (h); λ-Carrageenan (i); und θ-Carrageenan (j).

Es ist bekannt, dass Krebs durch freie Radikale und ROS (reaktive Sauerstoffspezies) beschleunigt wird. Synthetische chemopräventive Medikamente erzeugen aufgrund ihrer geringen Selektivität und umfassenden Bioverteilung in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen in der Tumorumgebung [173]. Porphyrin ist aufgrund seines Einflusses auf die Zellproliferation, den Zellzyklus und die Induktion von Apoptose ein wirksames chemopräventives Mittel [174]. Die Rotalge Porphyra yezoensis kann in vitro den apoptotischen Zelltod in Krebszelllinien auslösen, während sie bei normalen Zellen keine Zytotoxizität hervorruft. Im Allgemeinen ist Porphyrin für gesunde Zellen nicht toxisch, für Krebszellen jedoch giftig und führt dosisabhängig zum Zelltod [175]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Porphyrin das gesamte Zellwachstum hemmt und gleichzeitig Apoptose in menschlichen AGS-Magenkrebszellen induziert [175]. In AGS-Zellen erhöht der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-I-Rezeptor/Akt-Weg die PARP-Spaltung und Caspase-3-Aktivierung, was den Zelltod fördert [175]. Zahlreiche Studien haben die Antitumor- und Antikrebseigenschaften von Porphyrin und seinen Oligosacchariden nachgewiesen. Porphyrin kann die Spaltung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase und die Aktivierung von Caspase 3 in Magenkrebszellen fördern. Durch die Verringerung der Expressionsniveaus in AGS-Zellen (Magenkrebs) kann Porphyrin das Wachstum von Krebszellen verlangsamen. Dies würde dann die IGF-IR-Phosphorylierung verhindern und Caspase 3 aktivieren [175]. Rohes und gereinigtes Porphyrin weisen in vitro eine antiproliferative Aktivität in HT-29- und AGS-Zellen auf. Apoptose wird durch die rohe Porphyrin-Polysaccharid-Komponente induziert, was durch einen Anstieg der Caspase-3-Aktivierung gezeigt wird [176]. Porphyrin hemmt die Proliferation von HT-29-Zellen durch Aktivierung von Caspase-3 [176]. Porphyrin hat sich in Maustumormodellen als wirksam gegen Ehrlich-Zellen-Karzinome (EAC) und Meth-A-Fibrosarkom erwiesen [177].

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Es wurde festgestellt, dass natürliches Porphyrin keinen Einfluss auf MDA-MB-231 hatte, wohingegen zwei Abbauprodukte einen Einfluss hatten, als Porphyrin und zwei durch Gammabestrahlung erzeugte OPs (Oligoporphyrin) auf ihre Antikrebsaktivität getestet wurden. Indem sie verhindern, dass der Zellzyklus in die G2/M-Phase eintritt, haben OPs die Fähigkeit, das Zellwachstum zu reduzieren [45]. Infolgedessen hat das MW von Porphyran einen erheblichen Einfluss auf seine Wirksamkeit gegen Krebs gezeigt. OPs mit niedrigem Molekulargewicht sind besonders wirksam gegen Krebs; Makromolekulares Porphyrin hat jedoch keine Antitumoraktivität. Darüber hinaus wurde die krebshemmende Wirkung von Porphyrin entdeckt, wobei Porphyrin hauptsächlich als Krebsmedikament wirkt, indem es das Zellwachstum hemmt und zur Apoptose anregt [180]. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass Carrageene in vitro eine antiproliferative Aktivität in Krebszelllinien und bei Mäusen eine hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum haben [181–183]. Sie haben auch eine antimetastatische Wirkung, indem sie die Verbindung von Krebszellen mit der Basalmembran verhindern und die Ausbreitung und Adhäsion von Tumorzellen an verschiedene Substrate begrenzen. Die genauen Wirkmechanismen sind jedoch noch unbekannt. Es wurde festgestellt, dass Carrageene aus Kappaphycus alvarezii das Wachstum von Krebszellen aus Leber, Dickdarm, Brust und Osteosarkomen verhindern [184]. Yamamoto et al. (1986) entdeckten, dass die orale Einnahme verschiedener Algen das Auftreten von Karzinogenese in vivo signifikant reduzierte [185]. Hagiwara et al. (2001) [186] untersuchten die Auswirkungen von Carrageenan auf die Kolonkarzinogenese bei männlichen Ratten. Die Behandlung hatte keinen Einfluss auf die klinischen Symptome oder das Körpergewicht. Histologischen Untersuchungen zufolge weist Carrageen bei der maximalen Nahrungsaufnahme von 5,0 % in den bestehenden experimentellen Umgebungen keine die kolorektale Karzinogenese fördernde Aktivität auf [186]. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass Carrageen spezifische zytotoxische Wirkungen auf Krebszellen hat. In solchen Studien hemmten Dosen von 250–2500 µg/ml sowohl k-Carrageenan als auch λ-Carrageenan menschliche Gebärmutterhalskrebszellen, indem sie den Zellzyklus in bestimmten Stadien stoppten und seinen Abschluss verzögerten [47]. k-Carrageenan verzögerte den Zellzyklus (G2/M-Stadium), während λ-Carrageenan sowohl das G1- als auch das G2/M-Stadium verzögerte. Allerdings hemmt k-Selenocarrageenan (Selenocarrageenan, das Selen enthält) die Zellvermehrung in einer menschlichen Hepatomzelle. Der Zellzyklus wird während der S-Phase des Zellzyklus beendet [187]. In-vivo- und In-vitro-Studien zeigten jedoch, dass natives Carrageen keine erkennbare Antiproliferationswirkung in der menschlichen Osteosarkom-Zelllinie hatte. Aufgrund einer Verringerung des Wnt/-Catenin-Signalwegs hemmte die durch Abbau von Carrageenan induzierte Apoptose das Tumorwachstum und stoppte die G1-Phase des Zellzyklus, was alles zu einer Erhöhung der bestehenden Raten tumortragender Mäuse führte [188]. Die Angiogenese ist ein entscheidender Schritt im Fortschreiten von Krebs. Daher wird die antiangiogene Wirkung bei der Krebsbehandlung intensiv erforscht. Carrageene sind Angiogeneseinhibitoren aufgrund ihrer höheren antiangiogenetischen Aktivität als Suramin [189,190]. Im CAM-Modell (Hühner-Chorioallantoismembran) wurde gezeigt, dass die antiangiogene Wirkung von k-Carrageenan-Oligosacchariden auf ECV304-Zellen die Zellproliferation, -migration und die Röhrenbildung begrenzt [191]. Darüber hinaus hemmten Oligosaccharide durch die negative Regulierung von menschlichem bFGFR, bFGF, CD105 und VEGF die Bildung neuer Blutgefäße in MCF-7-Xenotransplantattumoren. Endothelzellen menschlicher Nabelschnurvenen wurden mit λ-Carrageenan-Oligosacchariden in relativ geringen Konzentrationen (150–300 µg/ml) behandelt, was sich negativ auf die Entwicklung von Endothelzellen von Tumorblutgefäßen auswirkte [192]. Die Menge und Position der Sulfatierung sowie das Molekulargewicht beeinflussen die biologische Aktivität sulfatierter Polysaccharide. Chemische Veränderungen verändern mit anderen Worten die biologischen Aktivitäten von Kohlenhydraten [193]. Beispielsweise kann λ-Carrageen in fünf verschiedene Verbindungen mit unterschiedlichen Molekulargewichten zerlegt werden, die alle krebshemmende Eigenschaften haben, was höchstwahrscheinlich auf die Immunmodulation zurückzuführen ist. Produkte mit niedrigerem Molekulargewicht, beispielsweise solche mit Molekulargewichten von 15 und 9,3 kDa, zeigten überlegene krebsbekämpfende und immunmodulatorische Eigenschaften [193]. Sulfatierung, Acetylierung und Phosphorylierung verbesserten die krebsbekämpfenden und immunmodulatorischen Eigenschaften von k-Carrageenan-Oligosacchariden aus Kappaphycus striatum. Chemische Modifikationen erhöhten auch die oxidative Aktivität von k-Carrageenan-Oligosacchariden [194]. Sulfatierte Polysaccharide aus Rotalgen und ihre Apoptose-Modulation in Krebstherapeutika sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Induktion von Apoptose ist der Mechanismus, den Chemopräventiva anwenden. Verschiedene sulfatierte Polysaccharide aus verschiedenen Meeresalgen lösen Apoptose in verschiedenen Krebszelllinien aus (Abbildung 6). Sulfatierte Polysaccharide spielten unterschiedliche chemopräventive Rollen bei Krebs (Abbildung 7).

Abbildung 6. Apoptose-Modulation durch verschiedene sulfatierte Polysaccharide aus verschiedenen Meeresalgen bei der Krebsprävention.

Abbildung 7. Sulfatierte Polysaccharide zeigten unterschiedliche chemopräventive Rollen bei Krebs.

Tabelle 3. Sulfatierte Polysaccharide aus Rotalgen und ihre Apoptose-Modulation bei Krebserkrankungen

5. Nanopartikelsynthese unter Verwendung sulfatierter Polysaccharide und ihr Einfluss auf die Wirksamkeit der Krebstherapie

Die drei wichtigsten derzeit verfügbaren Krebsbehandlungen sind Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie; Allerdings war die Chemotherapie in den letzten Jahren nicht mehr die Hauptstütze der Krebsbehandlung, da sie gesunde, normale Zellen in hohem Maße schädigen kann. Nanopartikel haben sich als alternative Techniken zur ausschließlichen Bekämpfung von Krebszellen herausgestellt, wodurch die Verfügbarkeit von Arzneimitteln für Krebszellen verbessert und gleichzeitig gesunde Zellen vor Schäden bewahrt werden [195]. Algen sind eine häufige Quelle für natürliche sulfatierte Polysaccharide, es gibt aber auch andere Quellen. Zahlreiche biologische und biomedizinische Anwendungen wurden für Ivan, Carrageenan, Porphyrin, Fucoidan und ihre anderen Derivate in den Bereichen Wundmanagement, Tissue Engineering, Arzneimittelabgabe und Biosensoren untersucht [196]. Algenpolysaccharide interagieren leicht mit biologischem Gewebe, da sie hydrophile Oberflächengruppen wie Carboxyl, Hydroxyl und Sulfat haben [197]. Vorbereitungstechniken, die sulfatierte Polysaccharid-Nanopartikel mit den gewünschten Eigenschaften für effiziente Arzneimittelabgabesysteme herstellen, haben große Aufmerksamkeit erhalten [198,199]. Die ionische Gelierung ist typischerweise ein unkomplizierter und schonender Prozess zur Herstellung sulfatierter Polysaccharid-Nanopartikel. Um jedoch auf Ulvan, Fucoidan, Porphyrin und Carrageenan basierende Nanopartikel mit der gewünschten Form herzustellen, ist eine Prozessoptimierung von entscheidender Bedeutung. Die Optimierung kann durch Anpassen des pH-Werts, der Temperatur, der Konzentration an Calciumionen, der Konzentration an sulfatiertem Polysaccharid, der Zugabegeschwindigkeit und der Rührgeschwindigkeit erfolgen. Sowohl MCF7- als auch HepG2-Zellen werden durch Van in Nanopartikel-Albumin an der Proliferation gehindert, da die Caspase-8- und Caspase{9}}-Spiegel ansteigen, was auf die Induktion von Apoptose hinweist [129]. Bei der Herstellung von Goldnanopartikeln (AuNps), die als Arzneimittelabgabesysteme für Krebsbehandlungen eingesetzt werden, kann Porphyrin auch als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Beispielsweise ist eine menschliche Gliomzelllinie für mit Porphyrin (LN-229) beschichtete AuNps toxischer. Infolgedessen wurden Porphyrin-verkappte AuNps entwickelt und als Doxorubicinhydrochlorid-Arzneimittelträger gegen Krebs eingesetzt [200]. Ein Thymidylat-Synthase-Inhibitor namens 5-Fluorouracil (5-FU) wird seit langem zur Behandlung von Krebs eingesetzt, sein Einsatz war jedoch aufgrund von Nebenwirkungen eingeschränkt [201]. Um ein wasserlösliches Makromolekül für das Prodrug 5-FU zu erzeugen, können Porphyrin-verkappte AuNps als Wirkstoffträger verwendet werden, wodurch die 5-FU-Freisetzung verzögert und Nebenwirkungen minimiert werden [202]. Porphyran-bedeckte AuNPs erwiesen sich in einer In-vitro-Zytotoxizitätsstudie als sicher, was darauf hindeutet, dass sie als Arzneimittelabgabesysteme verwendet werden könnten [203]. Aus diesem Grund hat die Verwendung von Porphyrin als Reduktionsmittelträger für die Arzneimittelabgabe keine nachteiligen Auswirkungen und könnte dazu führen, dass Krebsmedikamente schneller wirken. Insbesondere Fucoidan-Porphyran und Nanopartikel auf Carrageen-Basis wurden eingehend für die Verabreichung von Krebsmedikamenten untersucht (Tabelle 4).

Tabelle 4. Nanopartikelsynthese unter Verwendung sulfatierter Polysaccharide und ihr Einfluss auf die Wirksamkeit der Krebstherapie.

6. Grenzen der Forschung zu sulfatierten Polysacchariden und zukünftige Ausweitung in der Krebsprävention

Obwohl sulfatierte Polysaccharide zahlreiche medizinische Anwendungen haben, sind sie aufgrund ihrer geringen Bioverfügbarkeit im täglichen Leben unpraktisch. Unterschiedliche sulfatierte Polysaccharidstrukturen beeinflussen, wie gut sie in verschiedenen Organen absorbiert werden [7]. Darüber hinaus beeinträchtigt eine kontinuierliche Schwankung der wirksamen Dosen sowohl bei In-vitro- als auch bei In-vivo-Anwendungen ihre klinische Prüfung [7]. Die In-vitro-Wirksamkeit sulfatierter Polysaccharide wird in präklinischen oder klinischen Studien häufig nicht reproduziert [215]. Darüber hinaus erschweren ihr langsamer intrazellulärer Stoffwechsel und ihre eingeschränkte Löslichkeit die klinische Anwendung [216]. Noch wichtiger ist, dass ihre breite therapeutische Anwendung auf ihre zelluläre Spezifität und molekulare Zielselektivität zurückzuführen ist. Abhängig von den Zell-, Gewebe- und Tumorbedingungen können diese bioaktiven Chemikalien auf unterschiedliche Weise den Zelltod verursachen [216]. Darüber hinaus sind klinische Studien erfolgreicher, wenn die monospezifischen und multispezifischen Wirkfunktionen verstanden werden [216]. Synthetische Analoga sulfatierter Polysaccharide könnten bioverfügbarer sein, wenn sie hergestellt und getestet werden [217]. Um die Bioverfügbarkeit und Zielspezifität zu erhöhen, können sulfatierte Polysaccharide und ihre synthetischen Äquivalente von der Verwendung von Mikroemulsionen, Nanoträgern, Polymeren, Liposomen und Mizellen profitieren [218]. Diese Techniken werden unserer Meinung nach in Zukunft häufiger zur Herstellung von Nanopartikeln auf Polysaccharidbasis eingesetzt. Im Hinblick auf die Bereitstellung von Krebsmedikamenten mit erhöhter Bioverfügbarkeit haben Nanopartikel auf Algenpolysaccharidbasis vielversprechende Ergebnisse gezeigt [170]. Diese Techniken werden auch ihren Metabolismus in Wirtssystemen und ihre Löslichkeit verbessern [170]. Darüber hinaus wird die präklinische und klinische Wirksamkeit der Apoptose durch ihre Zielspezifität verbessert. Die Kombination sulfatierter Polysaccharide mit Medikamenten, die eine FDA-Zulassung erhalten haben, könnte die klinische Wirksamkeit deutlich steigern [170]. Darüber hinaus verbessern sulfatierte Polysaccharide, wenn sie Lebensmitteln zugesetzt oder als Adjuvantien verwendet werden, die therapeutische Wirksamkeit moderner Medikamente [170].

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7. Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Das aktuelle Krebstherapiesystem hat sulfatierte Polysaccharide als vertrauenswürdige Quelle für die Entdeckung bioaktiver, medikamentöser Moleküle mit vielfältigen chemotherapeutischen Wirkungen bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen identifiziert. Über die Hälfte der in den letzten Jahren von der FDA zugelassenen Medikamente wurden direkt aus Meeresquellen gewonnen oder unter Verwendung eines chemischen Gegenstücks hergestellt. Die Isolierung und Verwendung dieser sulfatierten Verbindungen aus Meeresquellen weisen eine höhere Bioverfügbarkeit, eine vielfältigere chemische Zusammensetzung und eine nicht reduzierende Zytotoxizität auf. Aufgrund dieser Eigenschaften fungieren die aus Algen gewonnenen sulfatierten Polysaccharide als mögliche Leitpharmakophore bei der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen. Ein erhebliches Hindernis für ihre pharmazeutische Nutzung ist jedoch ihre Bioverfügbarkeit, verbesserte Trennung, Sauberkeit der Isolate und Zielselektivität als ein Medikament, Multizielspezifität und Zell-/Gewebe-/Krebskontext. Darüber hinaus spielen sie aufgrund ihrer vielfältigen therapeutischen Interventionen, ihrer kostengünstigen kommerziellen Produktion und ihrer vielversprechenden präklinischen und klinischen Anwendungen eine wichtige Rolle als medikamentöse Mediatoren. Mittlerweile besteht aufgrund der umfangreichen Ernte der Organismen vor Ort und außerhalb und der kostengünstigen Aufrechterhaltung des Anbaus ein gewisser Optimismus hinsichtlich der Kommerzialisierung dieser sulfatierten Polysaccharide aus Meeresalgen. Darüber hinaus wird die großtechnische Herstellung dieser sulfatierten Polysaccharide für die Chemotherapie durch die Anwendung der chemischen Synthese dieser Polysaccharide außerhalb des zulässigen Bereichs effektiver. Mit dem Aufkommen neuer Möglichkeiten zur Isolierung und Untersuchung sulfatierter Polysaccharide aus Meeresalgen als innovative pharmakologische Wirkstoffe gegen verschiedene Krebsarten dürfte der chemotherapeutische Einsatz solcher potenziellen Wirkstoffe in Kürze florieren. Darüber hinaus sind nanopartikelvermittelte Nanopartikel auf der Basis sulfatierter Polysaccharide in der Lage, eine anhaltende Arzneimittelfreisetzung, hohe Stabilität und Biokompatibilität zu erreichen, was allesamt in zukünftigen klinischen Studien zum Einsatz kommen wird. Targeting-Einheiten werden die therapeutische Wirksamkeit von Nanopartikeln auf Polysaccharidbasis erhöhen und gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen minimieren. Darüber hinaus wird die Entwicklung solcher Medikamentenkandidaten die derzeit verfügbaren Medikamente verbessern und so die personalisierte und präzise Medizin vorantreiben.

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