Schweregrad-Biomarker bei einer Puumala-Hantavirus-Infektion

Abstrakt:

Jährlich über 10.000 Fälle of hämorrhagisches FiebermitNierensyndrom(HFRS) werden in Europa diagnostiziert.Puumala-Hantavirus(PUUV) verursacht die meisten europäischen HFRS-Fälle. PUUV verursacht in der Regel eine relativ milde Erkrankung, die selten tödlich verläuft. Der Schweregrad der Infektion ist jedoch sehr unterschiedlich und die Faktoren, die den Schweregrad beeinflussen, sind größtenteils nicht bekannt. Es ist bekannt, dass Wirtsgene einen Einfluss haben. Zu den typischen klinischen Merkmalen einer PUUV-Infektion gehören:akute Nierenschädigung,Thrombozytopenie, Underhöhte Gefäßpermeabilität. Das Hauptziel des Hantavirus ist das Endothel der Gefäße verschiedener Organe. Obwohl PUUV keine direkte Zytopathologie der Endothelzellen verursacht, treten bemerkenswerte Veränderungen sowohl in der Barrierefunktion des Endothels als auch in der Funktion der infizierten Endothelzellen auf. Immun- oder Entzündungsmechanismen des Wirts sind wahrscheinlich wichtig für die Entwicklung einer Kapillarleckage. Im Zusammenhang mit der Beurteilung des Schweregrads des durch PUUV verursachten HFRS wurden mehrere immuninflammatorische Biomarker untersucht. Die meisten von ihnen werden in der klinischen Praxis nicht verwendet, aber dieErweiterung des Wissens über die Biomarkerhat die Pathogenese der PUUV-Infektion aufgeklärt.

Schlüsselwörter:Hantavirus;hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom; Puumala-Virus; Biomarker

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1. Einleitung

Hantaviren sind umhüllte Viren mit einem dreisegmentierten viralen RNA-Genom [1]. Die als klein, mittel und groß bezeichneten Segmente kodieren das Nukleokapsidprotein N, die beiden Glykoproteine ​​Gn und Gc bzw. die RNA-Polymerase [1]. Hantaviren können beim Menschen zwei unterschiedliche Syndrome verursachen, nämlich hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) in Europa und Asien und Hantavirus-Kardiopulmonal-Syndrom (HCPS) in Amerika [1–3]. Das Hantaan-Virus (HTNV), das Puumala-Virus (PUUV) und das Dobrava-Belgrad-Virus (DOBV) verursachen HFRS in Eurasien. Das Seoul-Virus (SEOV), das HFRS verursacht, ist ein globaler Krankheitserreger [1–3]. In Europa werden jährlich über 10000 HFRS-Fälle diagnostiziert [2]. PUUV, übertragen durch die Rötelmaus (Myodes glareolus), verursacht die meisten europäischen HFRS-Fälle [4]. Die Mehrzahl dieser Infektionen wird in Finnland gemeldet, wo mit 1.000–3.000 serologischen Diagnosen pro Jahr weltweit die höchste Inzidenz einer diagnostizierten Hantavirus-Erkrankung vorliegt [4,5].

Eine PUUV-Infektion geht typischerweise mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einher.akute Nierenschädigung(AKI) undThrombozytopenie[6–10]. Während die Sterblichkeitsrate bei HFRS, die durch das Dobrava-Belgrad-Virus verursacht wird, bis zu 14 % beträgt, ist die Letalität einer PUUV-Infektion gering und liegt bei 0,1–0,4 % [2,5,11]. Die Krankheit führt jedoch häufig zu einem Krankenhausaufenthalt und manchmal ist eine Behandlung auf der Intensivstation, einschließlich einer Nierenersatztherapie, erforderlich [9]. Darüber hinaus mehrere langfristigenephrologisch, Herz-Kreislauf, Undendokrinologische Folgenwurden nach einer PUUV-Infektion beschrieben [2]. Die Faktoren, die die Schwere einer PUUV-Infektion beeinflussen, bleiben weitgehend unklar. Es ist jedoch bekannt, dass Wirtsgene das Ergebnis beeinflussen [12–15]. Für die Krankheit gibt es derzeit weder einen Impfstoff noch eine spezifische Therapie.

Ein zentrales Phänomen bei Hantavirus-Infektionen ist die erhöhte Kapillarpermeabilität, die zu Gefäßlecks, Ödemen in verschiedenen Geweben und vermindertem Blutdruck führt [1,9]. Die detaillierten pathogenetischen Mechanismen, die diesem Phänomen zugrunde liegen, sind unklar. Hantaviren vermehren sich überwiegend in Endothelzellen der Kapillaren verschiedener Organe, und das Endothel ist das Hauptziel einer Hantavirus-Infektion [1]. PUUV verursacht jedoch keine direkte Zytopathologie oder Apoptose von Endothelzellen, dennoch führt die Infektion zu bemerkenswerten Veränderungen sowohl in der Barrierefunktion des Endothels als auch in der Funktion der infizierten Endothelzellen [1,9]. Daher sind immunologische oder entzündliche Wirtsmechanismen wahrscheinlich wichtig für die Pathogenese von Kapillarschäden [1,9]. Im Allgemeinen induziert PUUV eine intensive Immunantwort, an der sowohl B- als auch T-Zellen beteiligt sind [16]. Zytotoxische T-Zellen können die erhöhte Kapillarpermeabilität auslösen, während Zytokine und Komplementaktivierung zum Fortschreiten der Kapillarleckage beitragen [1].

Mehrere Biomarker wurden bei PUUV-Infektionen untersucht, um die Vielfalt des klinischen Bildes besser zu verstehen und den Ausgang der Infektion beurteilen zu können. In dieser Übersicht fassen wir das aktuelle Wissen über verschiedene Biomarker bei PUUV-Hantavirus-Infektionen zusammen.

2. Biomarker bei PUUV-Infektionen

2.1. Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) ist ein multifunktionales Zytokin, das an Immunreaktionen und Entzündungen beteiligt ist [17,18]. Es wird von verschiedenen Zelltypen wie Monozyten, Makrophagen, Lymphozyten, Endothelzellen und Fibroblasten produziert und spielt eine zentrale Rolle beim Übergang von der angeborenen zur erworbenen Immunität [17,18]. IL-6 induziert die Produktion von Akute-Phase-Response-Proteinen durch die Leber und erweitert die Entzündungsreaktionen, indem es T-Zellen aktiviert und die Proliferation und Differenzierung von B-Zellen fördert [17]. Obwohl IL-6 meist als a angesehen wirdproinflammatorisches ZytokinNeben potenziell schädlichen Wirkungen hat es auch viele regenerierende bzw. regenerierende Wirkungenentzündungshemmende Funktionenaufgrund der stimulierten Synthese entzündungshemmender Zytokine undanschließende Begrenzung der Entzündung[18]. Zusätzlich zur Beteiligung an mikrobiellen Immunantworten wurde eine hohe Produktion von IL-6 bei mehreren akuten und chronischen Erkrankungen festgestellt, wie z. B. verschiedenen Autoimmunerkrankungen, AKI, akutem Myokardinfarkt und kritischen Erkrankungen nachweislich Morbidität und Mortalität bei vielen dieser Erkrankungen vorhersagen [19–22]. Darüber hinaus hat ein hoher IL-6 bei zahlreichen bakteriellen und viralen Infektionen, einschließlich Septikämie, Lungenentzündung, Influenza und HIV-Infektion, schlechtere Ergebnisse vorhergesagt [23–26]. Beim hämorrhagischen Krim-Kongo-Fieber und beim HCPS hat IL-6 die Schwere des klinischen Ergebnisses sowie das Sterberisiko vorhergesagt [27–29]. Da das Kennzeichen von Hantavirus-Infektionen die Kapillarleckage ist, die durch eine endotheliale Dysfunktion verursacht wird, ist es von Interesse, dass gezeigt wurde, dass IL-6 über den Proteinkinase-C-Weg eine endotheliale Barrieredysfunktion verursacht [30]. IL-6 spielt wahrscheinlich zusammen mit anderen proinflammatorischen Zytokinen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gefäßleckagen.

Bei PUUV-infizierten Patienten ist die IL-6-Produktion erhöht und hohe Plasmaspiegel sind mit einer schwereren klinischen Erkrankung verbunden [28,31–35]. Ein hoher Plasma-IL-6 ist mit einer schwereren Thrombozytopenie und Leukozytose sowie längeren Krankenhausaufenthalten verbunden [33,34]. Darüber hinaus sagt ein hoher Plasma-IL-6 eine schwere AKI bei einer PUUV-Infektion voraus [32,33]. Darüber hinaus ist die IL-6-Ausscheidung im Urin während einer akuten PUUV-Infektion erhöht und korreliert mit dem Ausmaß der Albuminurie [35]. Die Urinausscheidung von IL-6 korreliert jedoch nicht mit der IL-6-Konzentration im Plasma, was auf eine wahrscheinliche lokale Produktion von IL-6 in den Nieren hinweist [35]. Insgesamt scheint IL-6 ein nützlicher Biomarker bei der Beurteilung des Schweregrads einer PUUV-Hantavirus-Infektion zu sein.

2.2. C-reaktives Protein

CRP wurde ursprünglich nach seiner Fähigkeit beschrieben und benannt, das C-Polysaccharid von Streptococcus pneumoniae kalziumabhängig zu binden [36]. CRP ist der Prototyp eines Akute-Phase-Response-Proteins, das in der Leber bei verschiedenen entzündlichen und infektiösen Erkrankungen hauptsächlich als Reaktion auf IL-6 produziert wird [37]. Die Hauptfunktionen von CRP sind die Aktivierung des klassischen Komplementwegs, die Induktion der Zytokinproduktion sowie die Verstärkung der Phagozytose. Daher dient CRP als Opsonin für Infektionserreger und beschädigte Zellen [37,38]. CRP spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunantwort gegen verschiedene Mikroorganismen und steigt nach Einsetzen eines Reizes schnell um das 1000--Fache an [38]. Neben Infektionen und Entzündungen können zahlreiche Erkrankungen wie Traumata, bösartige Erkrankungen und Myokardinfarkt die Produktion von CRP stimulieren und möglicherweise auch eine Rolle bei der Entstehung von Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen [37,38]. CRP wird in der klinischen Praxis häufig zur Beurteilung der Schwere der Erkrankung bei verschiedenen Infektionen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt und wird auch zur Unterscheidung zwischen bakteriellen und viralen Infektionen verwendet, obwohl sich die Konzentrationen teilweise überschneiden [39]. Die höheren Konzentrationen bei bakteriellen als bei viralen Infektionen sind auf unterschiedliche Entzündungsprofile zurückzuführen. Viele bakterielle Erkrankungen sind durch erhöhte Spiegel an zirkulierendem IL-1 und IL-6 bei gleichzeitigem Anstieg des Plasma-CRP gekennzeichnet, während Virusinfektionen häufig durch erhöhte Spiegel des proinflammatorischen Zytokins IL{{16) gekennzeichnet sind }} [40]. CRP ist nicht nur ein antimikrobielles Molekül und ein Entzündungsmarker, sondern schützt auch vor Autoimmunität, indem es Autoantigene bindet und die Clearance apoptotischer Zellen fördert [41]. Darüber hinaus reguliert CRP nicht nur den klassischen Komplementweg, sondern reguliert auch übermäßige Entzündungen, indem es die alternativen und terminalen Komplementwege hemmt [42].

Bei einer PUUV-Infektion weisen fast alle Patienten erhöhte CRP-Werte auf [6,7,33]. Die maximalen CRP-Werte variieren jedoch stark. In einer finnischen Studie lag der maximale CRP-Wert bei 11–269 mg/L und der Medianwert bei 69 mg/L [33]. Studien haben kontroverse Ergebnisse hinsichtlich der Fähigkeit von CRP gefunden, den Schweregrad der Erkrankung vorherzusagen. In der finnischen Studie war CRP nicht mit einer schwereren Erkrankung assoziiert, was den Schweregrad der Thrombozytopenie, Leukozytose oder AKI oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts bei PUUV-infizierten Patienten anbelangt [33]. Umgekehrt erschien CRP in dieser Studie als Schutzfaktor gegen schweres AKI [33]. Hoher CRP könnte helfenErhaltung der NierenfunktionvonVerringerung der Ablagerung und Erhöhung der Clearance von Immunkomplexen in der Nierenrinde[33]. Eine deutsche Studie fand jedoch einen Zusammenhang zwischen einem hohen CRP und einem schwereren AKI [43]. Daher muss die prädiktive und mögliche schützende Rolle von CRP bei PUUV-Infektionen noch geklärt werden.

2.3. Pentraxin-3

Pentraxin-3 (PTX3) fungiert als löslicher Mustererkennungsrezeptor und ist an der angeborenen Abwehr des Wirts gegen bestimmte Krankheitserreger beteiligt [44]. Es handelt sich um ein Akute-Phase-Protein, das am Ort der Entzündung in verschiedenen Zellen und Geweben erzeugt wird, hauptsächlich durch dendritische Zellen, Neutrophile, mononukleäre Phagozyten, vaskuläre Endothelzellen und glatte Muskelzellen sowie Fibroblasten als Reaktion auf Entzündungssignale [44]. Zusätzlich zur Vermittlung der Entzündungsaktivierung kann PTX3 als negativer Rückkopplungsregulator fungieren und eine übermäßige Rekrutierung von Neutrophilen begrenzen [45]. PTX3 erkennt verschiedene Krankheitserreger, Bakterien, Viren und Pilze, moduliert die Komplementaktivität durch Bindung von C1q und erleichtert die Erkennung von Krankheitserregern durch Makrophagen und dendritische Zellen [46]. Darüber hinaus interagiert PTX3 mit Faktor H, der den alternativen Weg des Komplementsystems aktiviert [47]. Interessanterweise wurde gezeigt, dass PTX3 eine direkte antivirale Aktivität gegen Cytomegalovirus und Influenzavirus besitzt [48,49]. Darüber hinaus spielt PTX3 eine schützende Rolle bei durch das Hepatitisvirus der Maus verursachten akuten Lungenschäden und in Mausmodellen für Myokardinfarkt und Arteriosklerose (50–52). Bei Patienten mit durch HTNV verursachtem HFRS hat PTX3 einen signifikanten prädiktiven Wert für das Mortalitätsrisiko gezeigt [53].

Bei einer PUUV-Infektion sind die Plasma-PTX3-Spiegel während der akuten Phase erhöht [54]. Hohe PTX3-Spiegel sind mit einem klinisch schweren Krankheitsverlauf verbunden, insbesondere mit schwerem AKI, Thrombozytopenie und längerem Krankenhausaufenthalt [54]. Ein hoher PTX3-Spiegel ist vor allem ein Hinweis auf eine erhebliche Thrombozytopenie. Der PTX3-Spiegel korreliert auch mit der Aktivierung des Komplementsystems bei einer PUUV-Infektion [54]. Plasmaterminale Komplemente komplexer SC5b-9-Spiegel korrelieren wiederum mit schwerer Thrombozytopenie bei Infektionen durch PUUV [55]. Man geht daher davon aus, dass PTX-3 eine Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spieltVernetzung der Gerinnungund Komplementsystemaktivierung [9,56,57].

2.4. Indoleamin 2,3-Dioxygenase

Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) ist ein Interferon-induziertes Enzym, das eine geschwindigkeitsbestimmende Rolle im Katabolismus der essentiellen Aminosäure Tryptophan spielt [58]. Es wird von dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Zellen und Endothelzellen sowie mehreren anderen Zelltypen, einschließlich renaler tubulärer Epithelzellen, produziert [58,59]. Der IDO-vermittelte Tryptophanabbau hat einen hemmenden Einfluss auf den Zellstoffwechsel, sodass IDO überwiegend immunsuppressive Wirkungen hat, wobei T-Zellen besonders betroffen sind [60]. Darüber hinaus fördern Tryptophan-Abbauprodukte die Bildung und Aktivität regulatorischer T-Zellen, wodurch IDO Gewebeentzündungen und Autoimmunität begrenzt [58]. Ebenso kann IDO eine übermäßige Immunreaktivität gegenüber chronischen Infektionen und Krebs reduzieren [61]. Bei Infektionskrankheiten spielt IDO eine dualistische Rolle. Es kann die bakterielle Replikation oder das Fortschreiten einer Virusinfektion direkt abschwächen, es kann aber auch die notwendigen Immunantworten des Wirts unterdrücken [9]. Diese immunregulatorischen Funktionen von IDO wurden mit negativen Folgen bei mehreren chronischen oder latenten Virusinfektionen in Verbindung gebracht [62].

Bei einer akuten PUUV-Infektion sind die Serum-IDO-Spiegel erhöht [63]. Hohe IDO-Werte sind auch mit einer erhöhten Schwere der Erkrankung verbunden [63]. Vor allem ist ein hoher IDO-Spiegel mit einem schwereren AKI, einer ausgeprägteren Entzündung und längeren Krankenhausaufenthalten bei einer akuten PUUV-Infektion verbunden [63]. IDO ist möglicherweise nicht nur ein Marker für die Schwere einer PUUV-Infektion, sondern könnte auch an der Pathogenese beteiligt sein, indem es eine Immunsuppression induziert und so die Infektion verstärkt [63]. Bei PUUV-infizierten Patienten wurde festgestellt, dass die IDO-Aktivität mit der supprimierenden Fähigkeit regulatorischer T-Zellen zusammenhängt, nicht jedoch mit den proliferativen Reaktionen von Effektor-T-Zellen [62]. Dies legt nahe, dass der Mechanismus, der für die unterdrückende Wirkung von IDO verantwortlich ist, nicht die metabolische Kontrolle der Effektorzellen ist, sondern vielmehr die durch Tryptophan-Abbauprodukte vermittelte Signalübertragung [62]. Interessanterweise fördert eine erhöhte IDO-Aktivität auch die Apoptose tubulärer Epithelzellen, was einen weiteren möglichen pathogenetischen Mechanismus für IDO bei PUUV-Infektionen darstellt [59].

2.5. Zellfreie DNA

Zirkulierende zellfreie Plasma-DNA (cf-DNA), d. h. nachweisbare DNA-Fragmente im Plasma, wird wahrscheinlich von apoptotischen oder nekrotischen Zellen freigesetzt, obwohl auch die Sekretion durch lebende Zellen als Quelle für cf-DNA vorgeschlagen wurde [64]. Erhöhte cf-DNA-Spiegel wurden bei verschiedenen klinischen Erkrankungen festgestellt, darunter Traumata, Infektionen, Tumoren, Autoimmunerkrankungen und Sepsis [64,65]. Bei mehreren dieser Erkrankungen hat der cf-DNA-Spiegel auch einen guten prognostischen Wert für die Vorhersage zukünftiger Ergebnisse geliefert [64,65]. Die Erhöhung der cf-DNA in pathologischen Zuständen ist wahrscheinlich eher auf eine erhöhte Zelltodrate als auf eine immunologische Aktivierung zurückzuführen, was cf-DNA zu einem sehr empfindlichen, aber gleichzeitig unspezifischen Marker für Gewebeschäden macht [9]. Interessanterweise war bei durch HTNV verursachtem HFRS der Plasma-cf-DNA-Spiegel in den frühen Stadien der Infektion erhöht und korrelierte mit der HTNV-Belastung und der Schwere der Erkrankung [66]. Darüber hinaus zeigte die qualitative Analyse bei den meisten Patienten, dass die cf-DNA apoptotischen Ursprungs war [66].

Bei einer PUUV-Infektion sind die Plasma-cf-DNA-Spiegel erhöht [67]. Darüber hinaus zeigt cf-DNA in der akuten Phase der Infektion in der qualitativen Analyse ein überwiegendes apoptotisches Erscheinungsbild [67]. Daher spiegeln hohe cf-DNA-Spiegel wahrscheinlich die Apoptose wider, die während der akuten Phase der PUUV-Infektion auftritt [67]. Der Gesamtplasma-cf-DNA-Spiegel korreliert auch mit der Schwere der Erkrankung im Hinblick auf Thrombozytopenie, Leukozytose und der Dauer des Krankenhausaufenthalts, jedoch nicht mit der Schwere der AKI [67]. Die Urinausscheidung von cf-DNA wiederum ist bei einer akuten PUUV-Infektion nicht erhöht und korreliert nicht mit der Schwere der Infektion, einschließlich der Schwere des AKI [67]. Daher spiegelt die Urinausscheidung von cf-DNA nicht den Grad der Entzündung in der Niere wider [67].

2.6. Löslicher Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ

Der Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (uPAR) ist ein multifunktionales Glykoprotein, das während Infektionen und Entzündungen hochreguliert wird und an vielen verschiedenen Immunfunktionen beteiligt ist [68,69]. Es wird in mehreren verschiedenen Zellen exprimiert, darunter Monozyten, Lymphozyten, Neutrophile, Makrophagen, Endothelzellen,NierenröhreEpithelzellen sowie Podozyten [68–70]. Der uPAR interagiert mit mehreren Molekülen, die Signale des Immunsystems vermitteln, und fördert die Migration und Adhäsion von Leukozyten durch Bindung an -Integrine [68]. Die Plasmaspiegel von löslichem uPAR (suPAR) spiegeln den Aktivierungsgrad des Immun- und Entzündungssystems wider [69]. Der Plasma-suPAR ist erhöht und hat auch bei verschiedenen Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, Krebs und verschiedenen Infektionen, einen prognostischen Wert [69,71–73]. Der suPAR kann 3-Integrin in den Nierenpodozyten aktivieren, was zur Beseitigung der Podozytenfunktionsstörung und Proteinurie führt [74]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass suPAR eine Herabregulierung des Nephrins in menschlichen Podozyten induziert, was die Nierenfunktion beeinträchtigen kann [75].

Bei einer PUUV-Infektion sind die Plasma-suPAR-Spiegel deutlich erhöht [76,77]. Darüber hinaus korreliert ein hoher suPAR-Spiegel mit der Schwere der Infektion, insbesondere Thrombozytopenie, Leukozytose, schwererem AKI und längerem Krankenhausaufenthalt [76]. Es wurde auch festgestellt, dass die suPAR-Konzentration im Serum mit der Proteinurie und dem Nephrinspiegel im Urin korreliert [77]. Darüber hinaus ist die Ausscheidung von suPAR im Urin bei einer akuten PUUV-Infektion erhöht [78]. Der suPAR-Spiegel im Urin korreliert mit der Schwere der Erkrankung, der Dauer des Krankenhausaufenthalts, der Schwere des AKI und dem Grad der Proteinurie [78]. Der suPAR im Urin korreliert jedoch nicht mit dem suPAR im Plasma, was darauf hindeutet, dass ein hoher suPAR im Urin wahrscheinlich auf die lokale Produktion in der Niere während der akuten Infektion zurückzuführen ist [78].

Unter Berücksichtigung der bekannten Wirkungen von suPAR auf Nierenpodozyten und der Mechanismen der Proteinurie ist es wahrscheinlich, dass suPAR nicht nur ein Biomarker für die Schwere der Erkrankung ist, sondern auch eine pathogenetische Rolle bei der Entwicklung einer Proteinurie während einer PUUV-Infektion spielt.

2.7. Widerstand

Adipokine, die den Appetit und den Energiestoffwechsel regulieren, sind bioaktive Moleküle, von denen erstmals festgestellt wurde, dass sie vom Fettgewebe abgesondert werden. Später wurde entdeckt, dass Adipokine von vielen anderen Zelltypen, insbesondere von Entzündungszellen, produziert werden und Entzündungsreaktionen regulieren [79]. Resistin ist ein Adipokin, das hauptsächlich von mononukleären Leukozyten und insbesondere Makrophagen produziert wird [80]. Bei akuten Infektionen und AKI wurden Veränderungen des Plasmaresistins festgestellt [81–83]. Darüber hinaus werden erhöhte Resistinkonzentrationen bei mehreren entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Sepsis, beobachtet [84,85]. Die Resistinspiegel im Plasma sind bei Patienten mit septischem Schock und AKI deutlich höher als bei Patienten mit septischem Schock ohne AKI, und Resistin moduliert auch die Entzündungsreaktion bei diesen Patienten [83]. Darüber hinaus sind die Resistinspiegel im Plasma bei akutem Dengue-Fieber und hämorrhagischem Krim-Kongo-Fieber erhöht, und die Resistinspiegel im Plasma sind auch mit einer schweren Erkrankung verbunden [82,86].

Bei einer PUUV-Infektion sind die Resistinkonzentrationen im Plasma in der akuten Phase erhöht [87]. Hohe Resistinspiegel korrelieren mit der Schwere des AKI sowie mit mehreren anderen Markern, die die Schwere der Erkrankung widerspiegeln, z. B. Thrombozytopenie und die Dauer des Krankenhausaufenthalts [87]. Hohe Resistinspiegel im Plasma während der akuten Infektion gehen auch mit Hämaturie und Albuminurie einher [87]. Der Zusammenhang von Resistin mit dem Ausmaß der Albuminurie legt nahe, dass der Resistinspiegel im Plasma nicht nur durch die renale Clearance beeinflusst wird, sondern auch eine Rolle bei der Pathogenese von AKI während einer PUUV-Infektion spielen könnte [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, auch bekannt als Chitinase 3-ähnliches Protein 1 (CHI3L1), ist ein Heparin- und Chitin-bindendes entzündliches Glykoprotein, das von einer Vielzahl von Zellen, insbesondere von aktivierten Makrophagen und Neutrophilen, in verschiedenen charakterisierten Geweben abgesondert wird durch Entzündung [88,89]. Es wird auch von glatten Gefäßmuskelzellen als Reaktion auf Endothelschäden produziert [89]. YKL-40 spielt eine Rolle bei der Aktivierung des angeborenen Immunsystems und der Reifung von Monozyten zu Makrophagen [89]. Es ist an der endothelialen Dysfunktion beteiligt, indem es Chemotaxis, Zellanhaftung, Zellmigration, Zellreorganisation und Gewebeumbau als Reaktion auf endotheliale Schäden fördert [89]. YKL-40 wirkt als Entzündungsfaktor bei verschiedenen Formen akuter und chronischer Entzündungen und ist an der Pathogenese mehrerer Krankheiten beteiligt [88,89]. Darüber hinaus war es bei Nierenerkrankungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und dem Sterberisiko verbunden [90]. YKL-40-Werte wurden festgestellt, um den Ausgang mehrerer Infektionen vorherzusagen. Es wurde festgestellt, dass der YKL-40-Spiegel mit der Schwere einer ambulant erworbenen Lungenentzündung und dem Ausgang einer Pneumokokken-Bakteriämie sowie dem Überleben bei Sepsis zusammenhängt [91–93].

Bei einer PUUV-Infektion sind die Plasma-YKL{0}}-Spiegel während der akuten Phase erhöht [94]. Der Plasma-YKL-40-Spiegel hängt mit der Dauer des Krankenhausaufenthalts zusammen, der die Gesamtschwere der Infektion widerspiegelt. Darüber hinaus sagt YKL-40 auch im Hinblick auf Entzündung und AKI die Schwere der durch PUUV verursachten Erkrankung voraus [94]. Darüber hinaus bleiben die Plasma-YKL-40-Spiegel während der akuten Phase der PUUV-Infektion als Zeichen einer Entzündung erhöht [94]. Der YKL-40-Spiegel korreliert jedoch nicht mit den Anzeichen einer Gefäßleckage oder einer Thrombozytopenie [94]. Somit scheint YKL-40 kein wesentlicher Faktor bei der Entwicklung der bei einer PUUV-Infektion beobachteten Gefäßleckage zu sein.

2.9. Galectin-3-bindendes Protein

Galectin-3-bindendes Protein (Gal-3BP), auch bekannt als Mac-2-bindendes Protein, ist ein allgegenwärtiges und multifunktionelles sezerniertes Glykoprotein, das im menschlichen Serum vorkommt [95], erhöhtes Gal{{4 }}BP-Werte wurden bei verschiedenen Infektionen und bei verschiedenen Krebsarten berichtet [95]. Hohe Serumkonzentrationen von Gal-3BP wurden sowohl bei akuten als auch bei chronischen Virusinfektionen festgestellt, z. B. bei HIV-, Hepatitis-C-, Epstein-Barr- und Dengue-Virus-Infektionen, und es wurde auch gezeigt, dass es einen prädiktiven Wert für die Erkrankung hat Schweregrad oder Fortschreiten der Infektion [96–99]. Darüber hinaus wurden erhöhte Gal-3BP-Werte im Kreislauf von Patienten mit blutkulturpositiven bakteriellen Infektionen festgestellt [96]. Wir haben hohe Gal-3BP-Spiegel im durch PUUV induzierten HFRS im akuten Stadium festgestellt [100]. Darüber hinaus korrelieren die Werte mit der Schwere der Erkrankung, also Variablen, die die Flüssigkeitsretention und die Dauer des Krankenhausaufenthalts widerspiegeln [100]. Interessanterweise korreliert der Gal-3BP-Spiegel auch mit einer erhöhten Komplementaktivierung [100]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Gal-3BP eine antivirale Wirkung haben könnte, indem es über die Aktivierung des Komplementsystems eine angeborene Immunantwort auslöst [100].

2.10. GATA-3

Der Typ-2-Zytokin-Transkriptionsfaktor (GATA-3) ist ein notwendiger Transkriptionsfaktor für die Bildung von Typ-2-T-Zellen und spielt mehrere wichtige Rollen bei der Hämatopoese vieler Zelllinien [101]. Zusätzlich zu Typ-2-T-Zellen wird der GATA-3-Transkriptionsfaktor von distalen Nierenröhren- und Sammelrohrzellen exprimiert [102]. Bei Patienten mit nephrotischem Minimal-Change-Syndrom wurde über erhöhte GATA-3-mRNA-Spiegel in zirkulierenden mononukleären Zellen berichtet [103].

Bei einer akuten PUUV-Infektion ist die GATA-3-mRNA-Expression im Urinsediment im Vergleich zur Rekonvaleszenzphase erhöht [104]. Darüber hinaus ist der GATA-3-Spiegel im Urinsediment mit dem Grad der AKI verbunden und fungiert als unabhängiger Risikofaktor für schweres AKI [104]. Dies kann auf eine Verletzung der distalen Tubulus- oder Sammelrohrzellen in den PUUV-infizierten Nieren zurückzuführen sein [104].

2.11. Neutrophile Gelatinase-assoziiertes Lipocalin

Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) ist ein allgegenwärtiges Glykoprotein, das ursprünglich aus menschlichen Neutrophilen isoliert wurde [105]. Unter bestimmten Bedingungen wird es auch in Nieren-, Leber- und Epithelzellen exprimiert [105]. Entzündungen, Infektionen und Nierenschäden können die Synthese von NGAL hochregulieren [105]. Erhöhte NGAL-Werte im Urin oder Plasma wurden als Biomarker für AKI erkannt, und der NGAL-Spiegel ist ein nützlicher früher Prädiktor für AKI in einer Reihe klinischer Situationen [106]. Es hat sich gezeigt, dass es sowohl diagnostischen als auch prognostischen Wert für AKI hat [106].

In einer deutschen Studie wurde festgestellt, dass NGAL im Urin ein guter Prädiktor für den Schweregrad eines AKI aufgrund einer PUUV-Infektion ist [107]. NGAL, bestimmt bei der Krankenhausaufnahme, sagte den Schweregrad des AKI voraus und war mit der Dauer des Krankenhausaufenthalts verbunden [107]. Daher könnte NGAL bei der anfänglichen Risikostratifizierung von PUUV-Patienten bei der Krankenhausaufnahme hilfreich sein [107].

2.12. Procalcitonin

Procalcitonin (PCT) ist ein zunehmend genutzter Biomarker zur Früherkennung systemischer bakterieller Infektionen. Bei gesunden Personen wird PCT von Prä-Procalcitonin abgespalten, von Schilddrüsen-C-Zellen synthetisiert und später zu Calcitonin abgebaut [108]. Normalerweise sind die PCT-Spiegel im Serum unter physiologischen Bedingungen sehr niedrig, die PCT-Synthese kann jedoch durch Endotoxine oder Zytokine schnell gesteigert werden [108]. Der Anstieg der PCT-Spiegel ist bei bakteriellen Infektionen stärker ausgeprägt als bei viralen Infektionen oder nichtinfektiösen Entzündungszuständen. Daher wird PCT zur Unterscheidung bakterieller Infektionen von viralen Infektionen oder anderen entzündlichen Erkrankungen verwendet [108]. Es ist auch nützlich bei der Steuerung der Behandlung bakterieller Infektionen und bei der Entscheidungsfindung über das Absetzen von Antibiotika [108]. PCT wurde in einer deutschen Studie an PUUV-infizierten Patienten untersucht [109]. Ein Anstieg des PCT kam häufig vor, ein erhöhter PCT war jedoch nicht mit einer schwereren Erkrankung, einschließlich Thrombozytopenie oder AKI, verbunden [109]. Daher scheint PCT kein nützlicher Biomarker für die Beurteilung der Schwere der durch PUUV verursachten Virusinfektion zu sein.