SIRT5--bezogene Desuccinylierungs-Modifikation trägt zum Quercetin-induzierten Schutz vor Herzinsuffizienz und durch hohe Glukose ausgelösten Kardiomyozyten bei, die durch Regulierung der mitochondrialen Qualitätsüberwachung geschädigt werden Teil 2

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3.6. Quercetin reduziert durch hohe Glukose induzierte HL-1-Entzündungsverletzungen durch Regulierung der mitochondrialen Qualitätsüberwachung.

Mitochondrien können ihre Form und Größe durch Qualitätsüberwachungsmechanismen verändern und neue Mitochondrien durch Biosynthese erzeugen; somit wird der mitochondriale pool ergänzt und der energiestoffwechsel benötigt

ABBILDUNG 4:Quercetin(Que) reduziert Glukose-(HG-)induziertes HL-1EntzündungVerletzung durch Förderung der SIRT5--bedingten Desuccinylierung. (a) Immunoblotting und Succinylierung von IDH2. RT-PCR wurde verwendet, um (b) SIRT5- und (c) IDH2-mRNA-Expression nachzuweisen. (d)IDH2-Succinylierung. (zB) Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskomplexe I/III und IV wurden unter Verwendung von ELISA nachgewiesen. Mittelwert ±SD;*P<>

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Zellen unter verschiedenen Bedingungen erfüllt sind. Die Überwachung der mitochondrialen Qualität ist entscheidend für die zytoprotektive Regulation bei Herzinsuffizienz und myokardialer Fibrose [36]. Um den Regulationsmechanismus von Quercetin bei der mitochondrialen Qualitätsüberwachung zu untersuchen, haben wir die mRNA-Spiegel von Drpl/Fill und Mfn1/Mfn2 nach 24 Stunden Stimulation mit hohem Glukosegehalt bewertet. Die Genexpressionsanalyse zeigte, dass eine hohe Glukosestimulation Drpl und Fill hochregulierte und Mfnl und Mfin2 in Mitochondrien herunterregulierte (Abbildungen 6(a)-6(d)); darüber hinaus kehrte Quercetin diese Wirkungen um (Abbildungen 6(a)-6(d)). Wir untersuchten auch die mitochondriale Biogenese. Die Ergebnisse der qPCR-Analyse zeigten, dass die Expression von Tfam und PGCa nach einer Hochglukose-Stimulation stark reduziert war. Quercetin wiederum erhöhte die Spiegel von Tfam und PGCla und verstärkte die mitochondriale Biogenese (Figuren 6(e) und 6(f)). Es ist erwähnenswert, dass die mitochondriale Spaltung nach der si-SIRT5-Behandlung signifikant erhöht wurde, während die mitochondriale Biosynthese verringert wurde (Abbildungen 6(e) und 6(). Daher kann die Fähigkeit von Quercetin, die Überwachung der mitochondrialen Qualität zu regulieren, möglicherweise eng mit SIRT5 verwandt sein.

Die Ergebnisse zeigten, dass die schützende Wirkung von Quercetin auf HL-1-Zellen in engem Zusammenhang mit seiner Regulation von steht

ABBILDUNG 5: Quercetin(Que) reduziert durch hohe Glukose-(HG-)induzierte HL-1-Entzündungsverletzungen durch Regulierung des mitochondrialen Energiestoffwechsels und der NLRP3-Spiegel. (a) Nachweis der mPTP-Öffnungsrate. (be)Nachweis des mitochondrialen Energiestoffwechsels. (f, g) Immunfluoreszenznachweis von NLRP3-Spiegeln. Mittelwert ±SD;*P<>

mitochondriale Qualitätsüberwachung. Quercetin kann die Desuccinylierung von IDH2 durch SIRT5 fördern und dadurch aufrechterhaltenmitochondrialFunktion der Atmungskette und mitochondriale Homöostase, wodurch die Zellaktivität verbessert wird.

4. Diskussion

Myokardfibrose ist eng mit Herzinsuffizienz verbunden und ist durch einen fehlregulierten Metabolismus der extrazellulären Matrix und ein fehlreguliertes Verhältnis der Kollagenkomponenten gekennzeichnet. Es wird durch Schäden durch oxidativen Stress und durch Herzinsuffizienz verursachte Entzündungen verursacht [37].OxidativStress und entzündliche Zytokine können mitochondriale Homöostasestörungen verursachen, die posttranslationale Modifikation verwandter Proteine ​​beeinflussen, die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten schädigen und Kardiomyozytenfibrose induzieren, was zu Herzversagen führt [38]. Daher ein besseres Verständnis hinsichtlich der Rolle der mitochondrialen Funktion und der posttranslationalen Modifikation von Proteinen inMyokardfibroseVerletzungen wird Einblicke in den myokardialen Umbau aus der Perspektive der mitochondrialen Qualitätsüberwachung und des oxidativen Stresses geben und gleichzeitig neue Strategien zur Verbesserung der Prognose und Behandlung von Herzinsuffizienz liefern. Insbesondere werden dringend zielgerichtete Medikamente zur Überwachung der mitochondrialen Qualität benötigt

FrcuRE 6:Quercetin (Que) reduziert Glukose-(HG-)induzierte HL-1-Entzündungsverletzungen durch Regulierung der mitochondrialen Qualitätsüberwachung.(ad)Expression von Drp1/Fis1 und Mfnl/Mfn2, bestimmt mittels qPCR.(z , f) Transkriptionsspiegel der mitochondrialen DNA-Synthesemarker PGCla und Tfam wurden mittels qPCR bestimmt. Mittelwert ±SD;*P<0.05. [39].="" in="" this="" study,="" we="" found="" that="" the="" level="" of="" myocardial="" fibrosis="" in="" the="" mouse="" myocardium="" and="" myocardial="" cells="" increased="" after="" surgery,="" whereas="" the="" cardiac="" ejection="" function="" decreased.="" moreover,="" quercetin="" can="" regulate="" myocardial="" cell="" mitochondrial="" homeostasis="" after="" stress="" injury,="" inhibit="" oxidative="" stress="" damage="" and="" inflammation,="" maintain="" cardiomyocyte="" activity,="" and="" reduce="" myocardial="" fibrosis="" damage="" in="" mice="" with="" heart="" failure.="" quercetin="" can="" also="" protect="">MyokardGewebe, erhöhen die Expression von SIRT5 in Kardiomyozyten und fördern die IDH2-Desuccinylierung.

Die primäre Todesursache bei Diabetikern ist eine Herz-Kreislauf-Erkrankung; Die Bedeutung der Herzinsuffizienz bei Diabetikern ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus besteht die Beziehung zwischen diesen beiden Zuständen nicht nur auf der Ebene von Komorbiditäten, sondern es besteht eine komplizierte Beziehung, die zu ihrer gegenseitigen Förderung oder Unterdrückung führt [40]. Darüber hinaus stehen Indikatoren, die eine Insulinresistenz widerspiegeln, einschließlich glykosyliertem Hämoglobin (HbAlc), Nüchtern-Blutzucker und Insulinspiegel, im Zusammenhang mit dem Risiko einer Herzinsuffizienz. Zusätzlich eine Reihe von physiologischen oder metabolischen Anomalien, einschließlich autonomerNeuropathie, Störungen der Mikrozirkulation, Veränderungen des Stoffwechsels oder der Energie und erhöhte Akkumulation von fortgeschrittenenGlykationEndprodukte, können bei Diabetikern Insulinresistenz oder Kardiomyopathie verursachen [41].

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Darüber hinaus kann Herzinsuffizienz das Risiko einer Insulinresistenz, einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Diabetes erhöhen. Langfristiger abnormaler Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel oder erhöhter Fettsäurestoffwechsel und erhöhter Sauerstoffverbrauch führen zu einer weiteren Dysfunktion der mitochondrialen Atmungskette von Kardiomyozyten, was zu einem starken Rückgang des mitochondrialen Energiestoffwechsels führt, was indirekt zu einer unausgeglichenen Redoxhomöostase und der Überexpression führt von Entzündungsfaktoren [42]. Insbesondere ist die diabetische Kardiomyopathie eine Form von Diabetes, die durch Gefäßerkrankungen kompliziert wird. Die Nutzung des Glukosestoffwechsels durch Myokardzellen bei Patienten mit Diabetes und Herzinsuffizienz, begleitet von Myokardischämie und Hypoxie, ist reduziert [43,44]. Die Ergebnisse dieser Studie belegten auch indirekt, dass eine Umgebung mit hohem Glukosegehalt indirekt zu einer Überwachung der mitochondrialen Qualität führen kann.

In einer Umgebung mit oxidativem Stress ist die Sauerstoff- und Blutversorgung von Kardiomyozyten erheblich reduziert, was zur Produktion einer großen Menge sauerstofffreier Radikale und einer Vielzahl von Zwischenmetaboliten führt. Es kann auch ein metabolisches Ungleichgewicht im Körper verursachen, die myokardiale Zellmembran schädigen und das Gleichgewicht zwischen extrazellulärem Abbau und Synthese stören [45,46]. Die Proliferation myokardialer Fibroblasten führt zu myokardialer Fibrose, die wiederum dazu führt, dass eine große Menge an interzellulärem Kollagen abgelagert wird und die Zellstruktur gestört wird, wodurch das Gleichgewicht zwischen verschiedenen Kollagenarten effektiv gestört wird. Daher hat sich gezeigt, dass schwere Myokardfibrose letztendlich zu Herzversagen führt. Obwohl sich die meisten früheren Studien auf die Rolle von Quercetin bei oxidativem Stress und Entzündungsschäden konzentriert haben [47], kann es auch die mitochondriale Homöostase, die Expression verwandter Proteine ​​und posttranslationale Modifikationen regulieren [48]. Unsere Ergebnisse bauen auf diesen früheren Erkenntnissen auf, die darauf hindeuten, dass Quercetin über SIRT5 die Desuccinylierung von IDH2 fördert und so die mitochondriale Homöostase reguliert, die Aktivität von Myokardzellen schützt und die mit Myokardfibrose verbundenen Schäden verbessert. Quercetin könnte daher einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Herzinsuffizienz darstellen.

Bei Mäusen werden Störungen oder Dysfunktionen der mitochondrialen Homöostase hauptsächlich durch eine Überproduktion von ROS und eine unzureichende ATP-Synthese verursacht, die die Struktur und Funktion des Herzens beeinträchtigen und zu nachfolgender Herzinsuffizienz führen 49]. Unter Bedingungen von oxidativem Stress und Entzündungen kann eine übermäßige Produktion von ROS oxidative Schäden an zellulären Proteinen, Lipiden und mitochondrialer DNA verursachen sowie Zellschäden und Apoptose induzieren [50]. Dies ist größtenteils auf das Ungleichgewicht in der mitochondrialen Homöostase zurückzuführen, das durch die Störung der Redox-Homöostase im Zusammenhang mit Entzündungen verursacht wird. Derzeit haben viele Studien gezeigt, dass die Entzündungsreaktion, die auftritt, wenn eine Herzinsuffizienz auftritt, eng mit oxidativem Stress zusammenhängt [51]. Das Einsetzen der Herzinsuffizienz wird von schwerer Myokardhypertrophie und Myokardfibrose begleitet. Was den pathologischen Mechanismus der Herzinsuffizienz anbelangt, so verursachen beim Auftreten eines Myokardinfarkts Faktoren wie Myokardischämie, Hypoxie, beeinträchtigte Mitochondrienfunktion und Aktivierung von Neutrophilen und Entzündungsfaktoren einen explosionsartigen Anstieg von ROS. Diese durch ein Ungleichgewicht in der Redox-Homöostase verursachte übermäßige Produktion von ROS wird dann von einer NF-xB-Aktivierung und einer anschließenden Aktivierung von proinflammatorischen Genpromotoren in Monozyten begleitet. Folglich wird die Transkription des Entzündungsfaktors hochreguliert und der NADPH-Oxidase-Komplex wird auf der Zellmembran oxidiert, um ROS zu erzeugen, wodurch die Aktivität antioxidativer Enzyme gehemmt und das Auftreten von Entzündungsreaktionen weiter stimuliert wird [52]. Dieser Teufelskreis ist ein induzierender Faktor für die fortschreitende Verschlimmerung von Myokardhypertrophie und Fibrose. ROS können auch Aktin und exzitatorisch-kontraktile Kopplungsproteine ​​schädigen, was zu einer systolischen/diastolischen Dysfunktion des Herzmuskels führt. Darüber hinaus führt eine unzureichende ATP-Synthese zu einer mangelnden Energieversorgung der Kardiomyozyten, was schwerwiegende nachteilige Auswirkungen auf das Überleben der Kardiomyozyten und die kardiale Auswurffunktion hat [53].

Darüber hinaus wird eine schwere diabetische Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz von Myokardhypertrophie, partieller Myokardischämie und Hypoxie begleitet [36, 53]. Der Energiestoffwechsel der Myokardzellen wird von der Fettsäureoxidation auf die Glykolyse umgestellt, um sich an Hypoxie als Selbstschutzmechanismus anzupassen. Diese Umwandlung wird jedoch von einer Desuccinylierungsmodifikation begleitet. In dieser Studie fanden wir heraus, dass eine hohe Glukosestimulation zu Apoptose oder Tod führen kann, was durch die Wechselwirkung zwischen oxidativem Stress und der Entzündungsreaktion verursacht werden kann. Diese Reaktion geht auch mit einem Ungleichgewicht des mitochondrialen Energiestoffwechsels und der mitochondrialen Qualitätsüberwachung einher. Ähnlich wie bei Hypoxie/Ischämie kann eine Umgebung mit hohem Glukosegehalt eine übermäßige ROS-Produktion induzieren, was zu oxidativem Stress und einem Ungleichgewicht der mitochondrialen Masse führt. Folglich verschlimmern Störungen des Glukosestoffwechsels die primäre kardiovaskuläre Erkrankung oder die Mikrozirkulationsschädigung weiter, die einen Schlüsselmechanismus darstellen kann, der mit Diabetes mellitus verbunden ist, der mit Herzinsuffizienz kompliziert wird.

IDH2 nimmt am Tricarbonsäurezyklus teil, indem es die Umwandlung von Isocitrat zu -Ketoglutarat und von NADPt zu NADPH katalysiert. Studien haben berichtet, dass der Knockout von IDH2 bei Mäusen zu einer Abnahme des Redoxzustands von NADPH und der Thioredoxin-Reduktase-Aktivität in Mitochondrien führen kann. Es kann auch zu einer verminderten Zellaktivität und einem mitochondrialen Sauerstoffverbrauch führen [54]. Darüber hinaus verringert der Knockout von IDH2 die NADPH-Spiegel und die mitochondriale GPX-Aktivität bei Mäusen mit hepatischer Ischämie-Reperfusionsschädigung, was zu einem Verlust der mitochondrialen Cristae, mitochondrialen Fragmentierung, mitochondrialen Fissurenverschiebung, Freisetzung von Cytochrom c und Zelltod führt [55]. Ein Mangel an IDH2 kann auch zu einer erhöhten mitochondrialen ROS, einer gehemmten Histon-Deacetylase-Aktivität und einer erhöhten Aktivierung von NF-B durch Acetylierung führen, was zu einer Zunahme von Entzündungen und Apoptose führt [56]. Tatsächlich zeigen IDH2--defiziente Mäuse eine beschleunigte Herzinsuffizienz, erhöhte Apoptose und Hypertrophie sowie eine mitochondriale Dysfunktion, die mit einem Ungleichgewicht in der Redox-Homöostase zusammenhängt [57]. Unsere Ergebnisse stimmen mit denen früherer Studien überein, was darauf hinweist, dass mitochondriale Homöostase und Qualitätskontrollstörungen von murinen Kardiomyozyten mit der Succinylierung von IDH2 zusammenhängen.

Die Succinylierung von Lysin ist eine kürzlich entdeckte posttranslationale Proteinmodifikation, bei der ein Lysin(K)-Rest im Protein von der Succinylgruppe durch Succinyl-Coenzym A umgewandelt wird [58, 59]. Verwandte In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Quercetin die AnglI-induzierte myokardiale Kontraktilität, Fibrose, Entzündung und myokardiale Hypertrophie signifikant reduzieren kann, während es die Expression der Fibroblasten-Differenzierungsmarker Typ I und Typ II-Kollagen hemmt [28]. Quercetin kehrt auch die Isoproterenol-induzierte Herzhypertrophie um, indem es das zelluläre Redoxgleichgewicht wiederherstellt und die Mitochondrien schützt [38]. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Quercetin die Desuccinylierung von IDH2 durch SIRT5 fördert, das Redoxgleichgewicht reguliert, die mitochondriale Homöostase aufrechterhält, Entzündungen hemmt, Kardiomyozyten schützt, das Ausmaß der Schädigung durch Myokardfibrose reduziert und die Herzfunktion wiederherstellt. Diese Ergebnisse stimmen mit denen früherer Studien überein; Das heißt, eine hohe Glukosestimulation verursacht ein Ungleichgewicht der Redoxspiegel, verursacht Entzündungen und aktiviert die mitochondriale Qualitätsüberwachung und Homöostase sowie den mitochondrialen Apoptoseweg. Darüber hinaus zeigen wir, dass SIRT5 die IDH2-Desuccinylierung fördert, die Empfindlichkeit von Zellen gegenüber oxidativem Stress erhöht und Schäden durch oxidativen Stress an Kardiomyozyten reduziert, die ebenfalls zuvor beobachtet wurden [60].

Unsere Studie hatte drei Haupteinschränkungen. Erstens haben wir, obwohl wir In-vivo-Studien mit Tiermodellen für Herzinsuffizienz und Myokardfibrose durchgeführt haben, um die regulatorische Wirkung von Quercetin zu verifizieren, keine gezielte Verifizierung mit Gen-Knockout-Tieren durchgeführt. Zweitens wurde nur die mitochondriale Homöostase und nicht die Funktion des endoplasmatischen Retikulums bewertet. Der pathologische Mechanismus der Myokardfibrose hängt hauptsächlich mit der Kalziumhomöostase zusammen. Das endoplasmatische Retikulum ist ein wichtiger intrazellulärer Calciumspeicher. Übermäßige oder niedrige Kalziumspiegel im endoplasmatischen Retikulum können Störungen der Kalziumsignalübertragung verursachen, was zu abnormalen physiologischen Funktionen in Kardiomyozyten und dem Auftreten von Myokardfibrose führt. Drittens wurde die Wechselwirkung zwischen Stress des endoplasmatischen Retikulums und mitochondrialer Homöostase in der Pathogenese von Diabetes mellitus, der mit Herzinsuffizienz kompliziert ist, nicht eindeutig aufgeklärt; Myokardfibrose wurde jedoch nicht untersucht. Trotz dieser Einschränkungen zeigt unsere Forschung, dass Quercetin die Desuccinylierung von IDH2 durch SIRT5 fördern kann. Quercetin hält die Regulierung der mitochondrialen Homöostase und des Redoxgleichgewichts aufrecht, hemmt Entzündungen und reduziert das Apoptoseniveau von Kardiomyozyten sowie das Ausmaß der Muskelfibrose und die Wiederherstellung der Herzauswurffunktion.

5. Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse geben Einblicke in den pathologischen Mechanismus und die klinische Behandlung von Myokardfibrose und Herzinsuffizienz. Herzinsuffizienz ist eine der schwerwiegendsten kardiovaskulären Komplikationen bei Patienten mit Diabetes; Derzeit gibt es jedoch nur wenige Medikamente, die den Blutzucker kontrollieren und Myokardschäden in der klinischen Praxis verbessern können, und die Behandlung und die pathologischen Mechanismen bleiben unklar. In dieser Studie wurde durch experimentelle In-vivo-Studien entdeckt, dass Quercetin die pathologische Reaktion von Herzinsuffizienz bei Mäusen nach TAC wirksam verbessern, die Herzfunktion verbessern, die Expression von Entzündungsfaktoren und das Ausmaß der Myokardfibrose hemmen und das Myokard schützen kann . Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass Quercetin das Redoxgleichgewicht von Maus-Kardiomyozyten unter Bedingungen mit hohem Glukosespiegel regulieren, die Freisetzung von NLRP3-Inflammasomen hemmen, die Überwachung der mitochondrialen Qualität regulieren, die mitochondriale Homöostase aufrechterhalten und die Apoptose oder den Tod von Kardiomyozyten in Umgebungen mit hohem Glukosespiegel hemmen kann. Darüber hinaus beeinflusst der Wirkstoff Quercetin als Naturheilmittel den SIRT5-Regulationsmechanismus, indem er die Desuccinylierung fördert. Quercetin kann die Succinylierung von SIRT5 regulieren, was die Toleranz der Mitochondrien gegenüber oxidativem Stress und Entzündungen verbessern kann. Wir schließen daraus, dass Quercetin, das antioxidative Stresswirkungen hat, die Überwachung der mitochondrialen Qualität über den Signalweg „Entzündung-oxidativer Stress“ regulieren kann. Obwohl große Fortschritte bei der Entschlüsselung des pathologischen Mechanismus des Signalwegs „entzündlicher-oxidativer Stress-mitochondriale Dysfunktion“ erzielt wurden, ist der damit verbundene Crosstalk-Mechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Quercetin ein ergänzendes alternatives Medikament oder eine tägliche Nahrungsergänzung für Patienten mit Diabetes und Herzinsuffizienz werden könnte; Es sind jedoch groß angelegte, multizentrische klinische Studien erforderlich, um seine Wirksamkeit und Sicherheit weiter zu überprüfen.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021, Artikel-ID 5876841, 17 Seiten https://doi.org/10.1155/2021/5876841